APROVADO EM INFARMED

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Citalopram Azevedos 10 mg comprimidos revestidos por película Citalopram Azevedos 20 mg comprimidos revestidos por película Citalopram Azevedos 40 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película de Citalopram Azevedos 10 mg contém 12,495 mg de bromidrato de citalopram, equivalente a 10 mg de citalopram, como substância activa. Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - 23,635 mg. Cada comprimido revestido por película de Citalopram Azevedos 20 mg contém 24,99 mg de bromidrato de citalopram, equivalente a 20 mg de citalopram, como substância activa. Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - 47,27 mg. Cada comprimido revestido por película de Citalopram Azevedos 40 mg contém 49,98 mg de bromidrato de citalopram, equivalente a 40 mg de citalopram, como substância activa. Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - 94,54 mg. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Citalopram Azevedos 10 mg: comprimidos brancos ou quase brancos, circulares biconvexos, revestidos por película, planos de ambos os lados. Citalopram Azevedos 20 mg: comprimidos brancos ou quase brancos, ovais biconvexos, revestidos por película, num dos lados com a gravação de 20 e plano no outro lado. Citalopram Azevedos 40 mg: comprimidos brancos ou quase brancos, ovais biconvexos, revestidos por película, gravado num dos lados com 40 e plano no outro lado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

2 Tratamento da depressão e prevenção da recaída/recorrência. Perturbações do pânico com ou sem fobia dos grandes espaços. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos: Tratamento da Depressão O citalopram deve ser administrado como uma dose oral única de 20 mg/dia. Dependendo da resposta individual do doente, a dose pode ser aumentada até um máximo de 40 mg/dia. Tratamento da Perturbação de Pânico É recomendada para a primeira semana de tratamento uma dose oral única de 10 mg, antes de se aumentar a dose para 20 mg/dia. Dependendo da resposta individual do doente, a dose pode ser aumentada até um máximo de 40 mg/dia. Idosos (> 65 anos de idade) Para doentes idosos, a dose deve ser reduzida para metade da dose recomendada, ou seja, entre mg/dia. A dose máxima recomendada para os idosos é de 20 mg/dia. Crianças Não foram realizados ensaios de avaliação da segurança e eficácia do citalopram nesta população. Insuficiência Renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Não há informação disponível no tratamento de doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/minuto). Função hepática reduzida Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, é recomendada para as duas primeiras semanas de tratamento uma dose inicial de 10 mg/dia. Dependendo da resposta individual do doente, a dose pode ser aumentada até um máximo de 20 mg/dia. Recomendam-se precauções especiais na titulação da dose em doentes com função hepática gravemente comprometida (ver secção 5.2). Metabolizadores lentos do CYP2C19 É recomendada uma dose inicial de 10 mg/dia durante as primeiras duas semanas de tratamento. Dependendo da resposta individual do doente, a dose pode ser aumentada até um máximo de 20 mg/dia (ver secção 5.2). Duração do Tratamento O efeito antidepressivo activo é normalmente obtido ao fim de 2 a 4 semanas. O tratamento com antidepressivos é sintomático, e como tal, deve ser continuado durante um intervalo de tempo apropriado, normalmente até 6 meses após a recuperação, de modo a prevenir uma recaída. Em doentes com depressão unipolar recorrente, a terapêutica de manutenção poderá ter de ser mantida por alguns anos, de modo a prevenir novos episódios. A máxima eficácia do citalopram no tratamento da perturbação do pânico é atingida após cerca de 3 meses, sendo a resposta mantida durante o tratamento continuado.

3 Verificando-se a necessidade de parar com o tratamento, este deverá ser feito com uma redução gradual da dose (ver secção 4.8). Citalopram deve ser administrado como uma dose oral única, de manhã ou à noite. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos mas acompanhados de um líquido. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Citalopram não deve ser administrado a doentes medicados com Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs) incluindo a selegilina em doses diárias superiores a 10 mg/dia. Citalopram não deve ser administrado durante catorze dias após a descontinuação de um IMAO irreversível ou durante o período de tempo especificado após a descontinuação de um IMAO reversível (RIMA) conforme mencionado no Resumo das Características do Medicamento (RCM) do RIMA. O tratamento com IMAOs não deve ser introduzido durante sete dias após a descontinuação do citalopram. Foram notificados casos de reacções graves e por vezes fatais em doentes a receberem um ISRS (Inibidor Selectivo da Recaptação de Serotonina) em associação com um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), incluindo o IMAO selectivo, selegilina, e o IMAO reversível (RIMA), moclobemida, e em doentes que interromperam recentemente um ISRS e que iniciaram um IMAO. Alguns casos apresentaram-se com características semelhantes às da síndrome da serotonina. Os sintomas de interacção de uma substância activa com um IMAO incluem: hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema progredindo para delírio e coma. O citalopram está contra-indicado em doentes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou síndrome do QT longo congénito. O citalopram não deve ser usado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências O citalopram não deve ser administrado conjuntamente com IMAOs, incluindo a selegilina (inibidor selectivo da MAO-B) em doses diárias acima de 10 mg (ver secções 4.3 e 4.5). Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos O Citalopram Azevedos não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos, relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada,

4 o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental. Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais de recuperação. Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o citalopram é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major. Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do inicio de tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes, e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram. Prolongamento do intervalo QT O citalopram demonstrou causar prolongamento do intervalo QT dependente da dose. Foram notificados, na fase pós-comercialização, casos de prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular, incluindo torsades de pointes, maioritariamente em doentes do sexo feminino, doentes com hipocaliemia ou doentes com prolongamento pré-existente do intervalo QT ou outras doenças cardíacas (ver secções 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 e 5.1) Recomenda-se particular precaução no caso de doentes com bradicardia significativa, enfarte agudo do miocárdio recente ou insuficiência cardíaca descompensada. Distúrbios electrolíticos como hipocaliemia e hipomagnesiemia aumentam o risco de arritmias malignas e devem ser corrigidos antes do início do tratamento com citalopram.

5 Deve ser ponderada a realização de um ECG antes de se iniciar o tratamento com citalopram em doentes com doença cardíaca estável. Se ocorrer algum sinal de arritmia cardíaca durante o tratamento, este deve ser descontinuado e deve ser realizado um ECG. Precauções Investigações in vivo revelaram que o metabolismo do citalopram apresenta polimorfismos dos tipos da oxidação da esparteína/debrisoquina (CYP2D6) e da hidroxilação da mefenitoína (CYP2C19) sem significado clínico. Não é necessário, portanto, dosagem individual baseada nestes fenótipos. Para o tratamento de doentes idosos e doentes com insuficiência renal e hepática, ver secção 4.2. Alguns doentes com perturbações do pânico podem experimentar sintomas de ansiedade intensificada no início do tratamento com antidepressivos. A reacção paradoxal normalmente subsiste durante duas semanas durante o tratamento continuado. É recomendada uma dose inicial baixa, de modo a reduzir a probabilidade de um efeito ansiogénico paradoxal (ver secção 4.2.). Tal como com outros Inibidores Selectivos de Recaptação da Serotonina (ISRSs), o citalopram não deve ser administrado a doentes a receber inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) com a excepção da selegilina em doses de até 10 mg por dia. O tratamento com citalopram pode ser instituído 14 dias após a descontinuação de IMAOs não selectivos e um mínimo de um dia após descontinuação da moclobemida. O tratamento com IMAOs pode ser introduzido 7 dias após a descontinuação do citalopram (ver secção 4.5). Foi notificada como reacção adversa rara na utilização de ISRSs hiponatremia, provavelmente devido à secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH). Os doentes idosos são considerados um grupo de risco para esta terapêutica. Foram notificados casos de hemorragia, por vezes graves, associados com a utilização de inibidores da recaptação da serotonina (paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, citalopram, sertralina, nefazodona, venlafaxina e clomipramina). Na administração concomitante com anticoagulantes, recomenda-se precaução, assim como com fármacos que tenham efeito na função plaquetária (ex. antiinflamatórios não esteróides (AINEs), ácido acetilsalicílico e ticlopidina) ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia. Igualmente se recomenda precaução na utilização destes fármacos em doentes com alterações hemorrágicas. Síndrome de privação Após administração prolongada, não se recomenda a interrupção abrupta de ISRSs pois poderá produzir sintomas de privação em alguns doentes manifestando-se com tonturas, tremor, ansiedade, náuseas e palpitações. É recomendado que a descontinuação se realize com diminuição sucessiva da dose administrada durante uma a duas semanas, de modo a evitar a ocorrência de sintomas de privação. Estes sintomas não são indicativos de dependência. A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra uma remissão significativa. Os doentes potencialmente suicidas não devem ter acesso a elevadas quantidades de fármaco.

6 Em doentes com doença maníaco-depressiva pode ocorrer uma alteração para a fase maníaca. Se o doente entrar na fase maníaca, o citalopram deve ser descontinuado. Embora experiências animais tenham demonstrado que o citalopram não apresenta potencial epileptogénico, este deve, tal como outros antidepressivos, ser utilizado com precaução em doentes com história de convulsões. Tal como descrito para outros psicotrópicos, o citalopram pode modificar a resposta à insulina e à glucose, havendo a necessidade de um ajuste na terapêutica antidiabética em doentes diabéticos; adicionalmente, a doença depressiva por si só pode afectar o balanço da glucose dos doentes. A ocorrência da "síndrome serotoninérgica" em doentes a tomar ISRSs foi raramente notificada. A combinação de sintomas, possivelmente incluindo agitação, confusão, tremor, mioclonia e hipertermia, pode indicar o desenvolvimento desta condição. A frequência dos efeitos secundários do citalopram pode aumentar durante a utilização concomitante de produtos naturais ou preparações à base de extractos vegetais que possuam na sua composição Hypericum perforatum. Citalopram Azevedos contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O citalopram é biotransformado em desmetilcitalopram com mediação das isoenzimas do sistema citocromo P450 CYP2C19 (aproximadamente 60%), CYP3A4 (aproximadamente 30%) e CYP2D6 (aproximadamente 10%). O citalopram e o desmetilcitalopram são muito fracos inibidores do CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e são somente inibidores fracos do CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6, quando comparados com outros ISRSs estabelecidos como inibidores significativos. Em consequência, o citalopram em doses terapêuticas não vai previsivelmente inibir o metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450. Associações contra-indicadas (ver secção 4.3) Prolongamento do intervalo QT Não foram efectuados estudos de interacção farmacocinéticos ou farmacodinâmicos entre o citalopram e outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, mas não pode ser excluído um efeito aditivo. Deste modo, a administração concomitante de citalopram e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, como anti-arrítmicos das classes IA e III, antipsicóticos (ex.: derivados das fenotiazinas, pimozida, haloperidol), antidepressivos tricíclicos, alguns agentes antimicrobianos (esparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, antimaláricos com especial atenção para a halofantrina), alguns anti-histamínicos (astemizol, mizolastina), entre outros, está contra-indicada. IMAOs (não selectivos, bem como selectivos A (moclobemida) risco de "síndrome serotoninérgica". A administração simultânea de citalopram com IMAOs pode causar "síndrome serotoninérgica".

7 Tal como outros ISRSs, o citalopram não deve ser administrado a doentes que estejam a receber concomitantemente inibidores da monoaminoxidase, com excepção da selegilina em doses de até 10 mg por dia. O tratamento com citalopram pode ser instituído 14 dias após descontinuação de IMAOs não selectivos e um mínimo de um dia após a descontinuação da moclobemida. O tratamento com IMAOs poderá ser introduzido sete dias após a descontinuação do citalopram. Precauções para Utilização Efeito de outras substâncias na farmacocinética do citalopram Um estudo de interacção farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram e metoprolol revelou uma duplicação das concentrações de metoprolol, embora não tenha havido aumentos estatisticamente significativos do efeito do metoprolol na pressão sanguínea e batimento cardíaco em voluntários saudáveis. A cimetidina (um potente inibidor do CYP 2D6, 3A4 e 1A2) provocou um aumento moderado dos níveis médios de citalopram em steady-state. É recomendada precaução quando se administra citalopram em associação com cimetidina. Pode ser necessário um ajuste de dose. Um estudo de interacção farmacocinética/farmacodinâmica com a administração concomitante de citalopram (20 mg/dia) e a selegilina (10 mg/dia) (um inibidor selectivo da MAO-B) demonstrou não haver interacções clínicas relevantes. Um estudo de interacção farmacocinética de lítio e citalopram não revelou qualquer interacção. Não foram encontradas interacções farmacodinâmicas em estudos clínicos nos quais o citalopram foi administrado concomitantemente com lítio. No entanto, não pode ser excluída uma interacção farmacodinâmica, pois o lítio aumenta a neurotransmissão serotoninérgica, sendo o tratamento concomitante com estes fármacos feito com precaução. Porque tanto o sumatriptano (um agonista selectivo dos receptores 5HT1) como o citalopram afectam a transmissão de serotonina, não pode ser excluída uma interacção farmacodinâmica, sendo a co-administração efectuada com precaução. Não existem estudos clínicos que estabeleçam os riscos ou benefícios da utilização combinada de terapêutica electroconvulsiva (TEC) e citalopram. Aumento de risco de hemorragia na administração concomitante de bromidrato de citalopram com anticoagulantes, fármacos com efeito na coagulação plaquetária (ex. anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), ácido acetilsalicílico e ticlopidina) ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia (ver secção 4.4). Ter em consideração Estudos de interacção farmacocinética revelaram que durante o tratamento com citalopram só foi indicada uma pequena inibição da oxigenase esparteína (CYP2D6), enquanto a oxigenase de mefenitoína (CYP2C19) não foi influenciada pelo tratamento com citalopram. Estudos de interacção farmacocinética foram efectuados com a levomepromazina (protótipo de fenotiazinas) e a imipramina (protótipo de antidepressivo tricíclico). Não foram encontradas interacções farmacocinéticas de importância clínica.

8 Um estudo de interacção da varfarina e citalopram revelou que é pouco provável que o citalopram tenha algum efeito na farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina. Num estudo de interacção farmacocinética, o citalopram não originou quaisquer alterações na farmacocinética da digoxina. Um estudo de interacção multidose de carbamazepina e citalopram revelou que é pouco provável que o citalopram tenha algum efeito na farmacocinética da carbamazepina e no seu metabolito carbamazepina-epóxido. O citalopram não origina alterações significativas nos níveis plasmáticos de clozapina durante a co-administração. Não foi encontrada nenhuma interacção farmacodinâmica ou farmacocinética quando o citalopram é administrado simultaneamente com álcool. Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez: Estudos animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O citalopram apenas deve ser utilizado durante a gravidez quando considerado indispensável. Nestes casos a dose deve ser reduzida e, se possível, o tratamento deve ser descontinuado nas últimas semanas antes do parto. Existem casos descritos de sintomas de privação em recém-nascidos cujas mães usaram inibidores selectivos de recaptação da serotonina durante a gravidez. Dados epidemiológicos sugerem que a utilização de inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) durante a gravidez, em especial na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (HPPN). O risco observado foi de aproximadamente 5 casos por 1000 gravidezes. Na população em geral ocorrem um a dois casos de HPPN por 1000 gravidezes. Amamentação: O citalopram é excretado no leite em pequenas quantidades. As vantagens do aleitamento devem prevalecer sobre os potenciais efeitos adversos para a criança. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O citalopram influencia ligeira a moderadamente a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os medicamentos psicoactivos podem reduzir a capacidade de avaliação e de reacção em situações de emergência. Os doentes devem ser informados destes efeitos e advertidos de que as suas capacidades para conduzir veículos ou utilizar máquinas podem estar alteradas. 4.8 Efeitos indesejáveis As reacções adversas observadas com citalopram são geralmente ligeiras e temporárias. São mais eminentes durante as primeiras semanas de tratamento e habitualmente vão-se atenuando à medida que o estado depressivo melhora. Efeitos adversos emergentes do tratamento descritos em ensaios clínicos:

9 Muito frequentes (> 1/10) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Aumento do suor (13%) Doenças do sistema nervoso: Dor de cabeça (21%), tremor (12%) Perturbações do foro psiquiátrico: Sonolência (17%), insónia (16%) Doenças gastrointestinais: Boca seca (20%), náuseas (20%), obstipação (11%) Perturbações gerais e alterações no local de administração: Astenia (11%) Frequentes (> 1/100, < 1/10) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Rash (3,4%), prurido (1,8%) Afecções músculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Mialgia (1,1%) Doenças do sistema nervoso: Tonturas (8%), parestesia (3,8%), afecções extrapiramidais (2,8%), disgeusia (1,2%) Afecções oculares: Visão anormal Perturbações do foro psiquiátrico: Nervosismo (6%), ansiedade (5%), concentração diminuída (5%), agitação (4,8%), sonhos anormais (3,6%), diminuição da libido (3,0%), apatia (2,3%), anorexia (2,2%), confusão (1,1%), bocejar (1,0%) Doenças gastrointestinais: Diarreia (8%), vómitos (3,9%), dor abdominal (2,9%), dispepsia (2,7%), aumento da saliva (1,2%), flatulência (1,0%) Doenças do metabolismo e da nutricão: Diminuição de peso (4,2%), aumento de peso (3,5%) Vasculopatias: Hipotensão ortostática (5%) Doenças cardíacas: Palpitações (5%), taquicardia (3,4%) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Rinite (2,1%) Doenças renais e urinárias: Perturbações de micção (7%) Doenças dos órgãos genitais e da mama: Perturbações de ejaculação (4,9%), perturbações menstruais (3,3%), impotência (3,1%) Perturbações gerais e alterações no local de administração: Síndrome febril (2,3%), fadiga (2,1%) Pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Reacções de fotossensibilidade (0,4%) Doenças do sistema nervoso: Convulsões (0,1%) Frequência desconhecida Doenças cardíacas: Arritmias ventriculares incluindo torsades de pointes Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT e arritmia ventricular, incluindo torsades de pointes, maioritariamente em doentes do sexo feminino, doentes com hipocaliemia ou doentes com prolongamento pré-existente do intervalo QT ou outras doenças cardíacas (ver secções 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 e 5.1) Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Citalopram Azevedos ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4.). A frequência não é conhecida. Outros efeitos notificados desde a autorização do citalopram: Hemorragia (por exemplo hemorragia ginecológica, hemorragia gastrointestinal, equimoses e outras formas de hemorragia da pele ou sangramento nas membranas mucosas) pode ocorrer em raras ocasiões.

10 Em casos raros foi descrito a síndrome da serotonina em doentes a tomarem ISRSs. Foram descritos raramente hiponatremia e a síndrome da secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH), predominantemente em indivíduos idosos (ver capítulo 4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização). Reacções de privação Podem ocorrer reacções de privação quando o tratamento é interrompido, embora os dados pré-clínicos e clínicos não sugiram que o citalopram origine dependência. As reacções de privação incluem: tonturas, parestesia, cefaleias, náuseas e ansiedade. A maioria das reacções de privação são ligeiras e de natureza auto-limitada. Caso se pretenda interromper o tratamento é aconselhável que a dose seja reduzida gradualmente ao longo de um período de 1-2 semanas. Efeitos de classe: Dados epidemiológicos, sobretudo de estudos conduzidos em doentes com idade igual ou acima de 50 anos, evidenciam um risco aumentado de fracturas ósseas em doentes a tomar inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo subjacente a este risco é ainda desconhecido. 4.9 Sobredosagem Desconhece-se a dose fatal. Doentes sobreviveram à ingestão de até 2 g de citalopram. Os efeitos serão potenciados pela administração simultânea de álcool. Interacção potencial com antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Sintomas de sobredosagem Foram descritos: náuseas, vómitos, sudação, taquicardia, tonturas, coma, distonia, convulsões, hiperventilação e hiperpirexia. Condições cardíacas observadas incluem ritmo nodal, prolongamento do intervalo QT e alargamento do complexo QRS. Foram também descritas bradicardia prolongada com hipotensão grave e sincope. Raramente, em caso de intoxicação grave, podem ocorrer os sintomas da síndrome da serotonina. Estes incluem alteração do estado mental, hiperactividade neuromuscular e instabilidade autonómica. Pode ocorrer hiperpirexia e aumento da creatina cinase sérica. É rara a ocorrência de rabdomiólise. Tratamento da sobredosagem É aconselhável efectuar-se um ECG em caso de sobredosagem em doentes com insuficiência cardíaca congestiva e/ou bradiarritmias, em doentes a fazer tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, ou em doentes com metabolismo alterado, como por exemplo em caso de disfunção hepática. Deve ser considerada a administração de carvão activado em adultos e crianças que ingeriram mais de 5 mg/kg de peso no intervalo de 1 hora. As convulsões, se frequentes ou prolongadas, devem ser controladas com diazepam intravenoso. O tratamento deve ser sintomático e de suporte e incluir a manutenção das vias aéreas desobstruídas e monitorização cardíaca e dos sinais vitais até à estabilização. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

11 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores. Código ATC: N06A B04 Estudos bioquímicos e do comportamento revelaram que o citalopram é um inibidor potente da recaptação da serotonina (5-HT). A tolerância à inibição de 5-HT não é induzida pelo tratamento a longo prazo com citalopram. O citalopram é o Inibidor Selectivo da Recaptação da Serotonina (ISRS) mais selectivo que se encontra descrito, sem, ou com efeito mínimo, na recaptação da noradrenalina (NA), dopamina (DA) e ácido gama-amino-butírico (GABA). Em contraste com muitos antidepressivos tricíclicos e alguns dos novos ISRS, o citalopram não tem, ou tem muito pouca, afinidade para as séries de receptores incluindo os receptores 5-HT1, 5-HT2, DA D1 e D2, adrenorreceptores α1, α2 e β, receptores histamina H1, receptores muscarínicos colinérgicos, receptores da benzodiazepina e opiáceos. Uma série de testes funcionais in vitro em órgãos isolados, bem como testes funcionais in vivo confirmaram a falta de afinidade para estes receptores. Esta ausência de efeito nos receptores poderá explicar porque razão o citalopram produz menos efeitos secundários tradicionais tais como boca seca, distúrbios da bexiga e do intestino grosso, visão turva, sedação, cardiotoxicidade e hipotensão ortostática. A supressão do sono REM (Rapid Eye Movement) é considerada como um indicador de actividade antidepressiva. Tal como os antidepressivos tricíclicos, outros ISRS e IMAOs, o citalopram suprime o sono REM e aumenta o sono profundo de ondas lentas. Apesar do citalopram não se ligar a receptores opiáceos, ele potencia o efeito antinociceptivo dos analgésicos opiáceos normalmente utilizados. Os metabolitos principais do citalopram são todos ISRSs, embora os seus ratios de potência e selectividade sejam inferiores aos do citalopram. No entanto, os ratios de selectividade dos metabolitos são superiores a muitos dos novos ISRS. Os metabolitos não contribuem para o efeito antidepressivo geral. O citalopram em seres humanos não afecta as funções cognitivas (função intelectual) nem o desempenho psicomotor, e não apresenta quaisquer propriedades sedativas, quer isolado, quer em combinação com álcool. O citalopram não reduziu a produção de saliva num estudo de dose única em voluntários humanos, e em nenhum dos estudos realizados em voluntários sãos apresentou uma influência significativa nos parâmetros cardiovasculares. O citalopram não apresentou efeitos nos níveis séricos de hormona do crescimento. O citalopram, tal como outros ISRSs, pode aumentar os níveis plasmáticos de prolactina, como efeito secundário da estimulação de prolactina pela serotonina, não revelando qualquer importância clínica. Os resultados de um estudo controlado por placebo, com dupla ocultação, levado a cabo em indivíduos saudáveis, evidenciaram uma alteração do intervalo QTc de base (correcção de Fredericia) de 7,5 mseg (90% IC 5,9-9,1 mseg) com uma dose diária de 20 mg e de 16,7 mseg (90% IC 15,0-18,4 mseg) com a dose diária de 60 mg (ver secções 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9) 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção:

12 A absorção é quase completa e independente da ingestão de alimentos (Tmax médio de 3 horas). A biodisponibilidade oral é de cerca de 80%. Distribuição: O volume aparente de é de cerca de l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas distribuição (Vd) é inferior a 80% para o citalopram e os seus metabolitos principais. Biotransformação: O citalopram é metabolizado a desmetilcitalopram, didesmetilcitalopram, N-óxidocitalopram activos e a um metabolito inactivo derivado do ácido propiónico desaminado. Todos os metabolitos activos são também ISRSs, embora mais fracos que o composto inicial. O citalopram inalterado é o composto mais frequente no plasma. As concentrações de desmetilcitalopram e didesmetilcitalopram são normalmente 30-50% a 5-10% da concentração de citalopram, respectivamente. A biotransformação de citalopram a desmetilcitalopram é mediada pelo CYP2C19 (aproximadamente 60%), CYP3A4 (aproximadamente 30%) e CYP2D6 (aproximadamente 10%). Eliminação: O tempo de semi-vida de eliminação (T1/2β) é cerca de um dia e meio, sendo a clearance sistémica plasmática de citalopram (Cls) cerca de 0,3-0,4 l/min e a clearance plasmática oral (Cloral) cerca de 0,4 l/min. O citalopram é principalmente excretado pelo fígado (85%), sendo o restante (15%) excretado pelos rins; 12-23% da dose diária é excretada na urina como citalopram inalterado. A clearance hepática (residual) é de cerca de 0,3 l/min e a clearance renal de cerca de 0,05-0,08 l/min. A cinética é linear. Os níveis plasmáticos em steady-state são atingidos após 1-2 semanas. As concentrações médias de 300 nmol/l ( nmol/l) são atingidas com uma dose diária de 40 mg. Não existe uma relação clara entre os níveis plasmáticos de citalopram e a resposta terapêutica ou efeitos secundários. Farmacocinética em grupos especiais de doentes Doentes idosos (> 65 anos): Foi demonstrado em doentes idosos que estes apresentam tempos de semi-vida superiores (1,5-3,75 dias) e valores diminuídos de clearance (0,08-0,3 l/min) devido a valores inferiores de metabolismo. Os valores em steady-state nos doentes idosos foram cerca de duas vezes superiores aos dos doentes mais novos tratados com a mesma dose. Doentes com alteração da função hepática: O citalopram é eliminado mais lentamente em doentes com a função hepática diminuída. Nesta situação, para uma determinada dose administrada, o tempo de semi-vida do citalopram é cerca de duas vezes superior, e a sua concentração em steady-state será cerca de duas vezes superior à dos doentes com função hepática normal. Doentes com alteração da função renal: O citalopram é eliminado mais lentamente em doentes com uma insuficiência ligeira a moderada da função renal, sem qualquer impacto importante na farmacocinética de citalopram. Neste momento não existe informação disponível no tratamento de doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20 ml/min). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda O citalopram apresenta baixa toxicidade aguda. Toxicidade crónica

13 Em estudos de toxicidade crónica não foram encontrados dados preocupantes para o uso terapêutico de citalopram. Estudos de reprodução Com base nos dados de estudos de toxicidade de reprodução (segmento I, II e III), aparentemente não existem motivos para precauções especiais na utilização de citalopram em mulheres em idade fértil. O citalopram é excretado no leite em concentrações baixas. Estudos de embriotoxicidade em ratos, com doses de 56 mg/kg/dia que causam toxicidade materna, revelaram anomalias ósseas na região da coluna vertebral e costelas. O nível plasmático materno era de 2-3 vezes a concentração terapêutica no homem. Em ratos, o citalopram não apresentou nenhum efeito na fertilidade, gravidez e desenvolvimento pós-natal, embora tenha diminuído o peso das crias à nascença. O citalopram e os seus metabolitos atingem concentrações fetais vezes superiores aos níveis plasmáticos maternos. A experiência clínica em mulheres grávidas e durante a lactação é limitada. Potencial mutagénico e carcinogénico O citalopram não apresenta potencial mutagénico e carcinogénico. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo: Lactose mono-hidratada, amido de milho, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato magnésio. Revestimento: Hipromelose, dióxido de titânio (E171), talco e macrogol Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters de PVDC/PVC/Alumínio, embalados em caixas de 14, 28, 56 ou 100 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

14 Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A. Edifícios Azevedos - Estrada Nacional 117-Km2 Alfragide Amadora Portugal 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 10 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 20 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 20 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 20 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 20 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister Nº de registo: comprimidos revestidos por película, 40 mg, blister 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 13 de Novembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO