RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Amissulprida Actavis 100 mg Comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA = Cada comprimido contém 100 mg de amissulprida. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Comprimidos brancos a quase brancos, redondos, com linha de quebra, diâmetro de 9.5 mm, com as letras C e AL gravadas num dos lados do comprimido. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Amissulprida está indicada no tratamento das perturbações esquizofrénicas agudas e crónicas, nas quais são predominantes os sintomas positivos (tais como ideias delirantes, alucinações, perturbações do pensamento) e/ou sintomas negativos (tais como atitudes bruscas, afastamento social e emocional), incluindo doentes com predomínio de sintomas negativos. 4.2 Posologia e modo de administração Nos episódios psicóticos agudos são recomendadas doses orais entre 400 mg/dia e 800 mg/dia. Em casos individuais, a dose diária pode ser aumentada até 1200 mg/dia. Doses superiores a 1200 mg/dia não foram suficientemente avaliadas no que respeita à segurança e, portanto, não devem ser usadas. Não é necessária titulação específica aquando do início do tratamento com Amissulprida. As doses devem ser ajustadas de acordo com a resposta individual. Nos doentes com sintomatologia mista, que apresentem sintomas positivos e negativos, as doses devem ser ajustadas de forma a obter o controlo óptimo dos sintomas positivos. O tratamento de manutenção deve ser estabelecido individualmente com a dose mínima eficaz. 1

2 Nos doentes com predomínio de sintomas negativos são recomendadas doses orais entre 50mg/dia e 300mg/dia. As doses devem ser ajustadas individualmente. Amissulprida pode ser administrada uma vez ao dia em dose oral não superior a 300mg, doses superiores devem ser administradas duas vezes ao dia. Idosos: Amissulprida deve ser usada com particular precaução devido ao possível risco de hipotensão ou sedação. Crianças: Amissulprida está contra-indicada em crianças com idade inferior a 15 anos visto a sua segurança ainda não estar estabelecida. Insuficiência renal: Amissulprida é eliminada por via renal. No caso de insuficiência renal, a dose deve ser reduzida para metade nos doentes com depuração da creatinina (CR CL ) entre ml/min e para um terço nos doentes com CR CL entre ml/min. É recomendado particular cuidado nos doentes com insuficiência renal grave (CR CL <10 ml/min), visto não existir qualquer experiência clínica com estes doentes (ver Secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Insuficiência hepática: visto que o Amissulprida é fracamente metabolizada não será necessário reduzir a dosagem. Para administração oral. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à Amissulprida ou a qualquer um dos excipientes Tumores prolactino-dependentes concomitantes, por exemplo, prolactinomas da glândula pituitária e cancro da mama. Feocromacitoma Crianças com idade inferior a 15 anos. Gravidez ou aleitamento. Mulheres em idade fértil, a não ser que seja utilizada contracepção adequada. A associação com os seguintes medicamentos, a qual poderá induzir torsades de pointes: Agentes anti-arrítmicos da classe Ia tais como quinidina, disopiramida, procainamida. Agentes anti-arrítmicos da classe III tais como amiodarona, sotalol. Outros medicamentos tais como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina, sparfloxacina (Esta lista não é exaustiva). Associação com levodopa (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

3 Como com outros neurolépticos, pode ocorrer a Síndrome Maligna dos Neurolépticos caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autónoma, alteração do estado de consciência e elevação da CPK. Em caso de hipertermia, particularmente quando se administram doses diárias elevadas, todos os fármacos antipsicóticos, incluindo a amissulprida, devem ser descontinuados. Amissulprida é eliminada por via renal. No caso de insuficiência renal grave, a dose deve ser reduzida e deverá ser considerado um tratamento de forma intermitente (ver 4.2 Posologia e modo de administração). Amissulprida pode baixar o limiar epileptogénico. Assim, os doentes com antecedentes de epilepsia deverão ser rigorosamente monitorizados durante o tratamento com amissulprida. Neurolépticos concomitantes deverão ser evitados (ver secção 4.5) Nos doentes idosos, tal como para outros neurolépticos, a amissulprida deverá ser utilizado com particular precaução devido ao possível risco de hipotensão ou sedação. Tal como para outros agentes antidopaminérgicos, dever-se-á ter precaução aquando da prescrição de amissulprida a doentes com doença de Parkinson, visto poder ocorrer agravamento da doença. Amissulprida só deverá ser usada se o tratamento com neurolépticos não puder ser evitado. Prolongamento do intervalo QT Amissulprida provoca prolongamento, dose-dependente, do intervalo QT. Este efeito, conhecido por aumentar o risco de arritmia ventricular grave tal como torsades de pointes, é potenciado pela préexistência de bradicardia, hipocaliémia ou intervalo QT longo congénito ou adquirido. A hipocaliémia deve ser corrigida. Antes de administrar este medicamento, e se o quadro clínico o permitir, é necessário verificar se existem factores que possam promover a ocorrência de arritmia: - bradicardia inferior a 55 bpm, - hipocaliémia, - prolongamento congénito do intervalo QT, - existência de medicação passível de provocar bradicardia pronunciada (< 55 bpm), hipocaliémia, condução intracardíaca diminuída ou prolongamento do intervalo QTc (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Deveram ser tomadas medidas de precaução em doentes com doença cardiovascular ou com antecedentes familiares do prolongamento QT Doentes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência Lapp lactase ou malabsorção galactose-glucose, não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Associações contra-indicadas Medicamentos que podem induzir o prolongamento QT e torsades de pointes: - Agentes anti-arrítmicos da classe Ia tais como quinidina, disopiramida, procainamida.

4 - Agentes anti-arrítmicos da classe III tais como amiodarona, sotalol. - Outros medicamentos tais como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina, sparfloxacina. (Esta lista não é exaustiva). Levodopa: antagonismo recíproco dos efeitos entre levodopa e neurolépticos. Associações não recomendadas: Amissulprida pode aumentar os efeitos centrais do álcool. Associações que requerem precaução: Medicamentos que aumentem o risco de torsades de pointes: - medicamentos indutores de bradicardia tais como beta-bloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio que induzem bradicardia tais como diltiazem e verapamil, clonidina, guanfacina; digitálicos. - medicamentos que provocam desequilíbrios electrólitos tais como, hipocaliémia: diuréticos hipocalémicos, laxantes estimulantes, anfotericina B IV, glucocorticóides, tetracosactidos. - o uso concomitante de neurolépticos, como pimozida, haloperidol e também antidepressivos e lítio deve ser evitado. Associações a serem consideradas: Depressores do SNC incluindo narcóticos, anestésicos, analgésicos, sedativos anti-histamínicos H 1, barbiturícos, benzodiazepinas e outros ansiolíticos, clonidina e derivados. Medicamentos anti-hipertensores e outras medicações hipotensivas Agonistas da dopamina (p.ex: levodopa), visto que pode atenuar a sua acção. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Nos animais, a amissulprida não apresentou toxicidade reprodutiva. Observou-se uma diminuição na fertilidade ligada aos efeitos farmacológicos do medicamento (efeito mediado pela prolactina). Não se verificaram efeitos teratogénicos com a amissulprida. Na mulher, não foi estabelecida a segurança do uso de amissulprida durante a gravidez. Como tal, não se recomenda a utilização deste medicamento durante o período de gravidez, nem em mulheres em idade fértil, a não ser que seja utilizada uma contracepção eficaz. Aleitamento Não se sabe se a amissulprida é excretada no leite materno, pelo que a amamentação está contraindicada. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Mesmo nas doses recomendadas, a amissulprida pode afectar o tempo de reacção pelo que a capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas pode estar diminuída.

5 4.8 Efeitos indesejáveis Observaram-se, em ensaios clínicos controlados, os seguintes efeitos adversos. Nalguns casos, pode ser difícil diferenciar os efeitos indesejáveis dos sintomas associados à doença. Frequentes (5-10%) Insónia, ansiedade, agitação. Pouco frequentes (0.1-5%) Sonolência Perturbações gastrointestinais tais como obstipação, náuseas, vómitos, boca seca. Tal como para outros neurolépticos: Doenças do sistema imunitário: Muito raramente foram reportadas reacções alérgicas. Doenças do metabolismo e da nutrição: Pode ocorrer aumento de peso durante o tratamento com amissulprida. Doenças do sistema nervoso: Pode aparecer distonia aguda (espasmos torcicolis, crises oculogiras, trimus), reversível sem a descontinuação do amissulprida mas com tratamento com um agente antiparkinsónico. Podem ocorrer sintomas extrapiramidais: tremor, rigidez, hipoquinesia; hipersalivação, acatisia. Nas dosagens recomendadas estes sintomas são geralmente ligeiros e parcialmente reversíveis sem a descontinuação do amissulprida, mas com administração de medicação antiparkinsónica. A incidência dos sintomas extrapiramidais é dose-dependente e, no tratamento de doentes com predominância de sintomas negativos, esta incidência é baixa, nas doses de mg/dia. Foi reportada disquinésia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, principalmente da língua e/ou da face, normalmente após tratamentos prolongados. A medicação antiparkinsónica não é eficaz ou pode induzir agravamento dos sintomas. Foram reportados, muito raramente, casos de convulsões. Foram reportados casos muito raros do Síndrome Maligno dos Neurolépticos (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização) Cardiopatias: Reportaram-se, ocasionalmente, casos de hipotensão e bradicardia. Prolongamento do QT, arritmias ventriculares VF, VT (raros), morte súbita explicada, paragem cardíaca, torsades de pointes. Afecções hepatobiliares: Foram reportados, muito raramente, aumento das enzimas hepáticas, principalmente das transaminases.

6 Doenças dos órgãos genitais e da mama: Amissulprida aumenta os níveis plasmáticos de prolactina, o qual é reversível após descontinuação do tratamento. Isto pode resultar em galactorreia, amenorreia, ginecomastia, dores mamárias, disfunção orgástica e impotência. 4.9 Sobredosagem A experiência com a amissulprida em sobredosagem é limitada. Reportaram-se casos em que os efeitos farmacológicos habituais estavam exacerbados. Estes incluem sonolência e sedação, coma, hipotensão e sintomas extrapiramidais. No caso de sobredosagem aguda, deverá ser considerada a possibilidade de ingestão múltipla de medicamentos. Como a amissulprida é fracamente dialisável, não há vantagem em fazer hemodiálise para eliminar o medicamento. Não há antídoto específico para a amissulprida. Deverão ser instituídas medidas de suporte apropriadas com vigilância rigorosa das funções vitais, incluindo monitorização cardíaca contínua, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT. No caso de ocorrerem sintomas extrapiramidais graves, deverão ser administrados agentes anticolinérgicos. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antipsicóticos Código ATC: N05A L05 No Homem, a amissulprida liga-se selectivamente, e com elevada afinidade, às subclasses de receptores dopaminérgicos D 2 /D 3, e não apresenta afinidade para as subclasses D 1, D 4 e D 5. Ao contrário dos neurolépticos clássicos e atípicos, a amissulprida não tem afinidade para os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos H 1 e colinérgicos. Além disso, a amissulprida não se fixa aos locais de ligação sigma. Em estudos animais, e em doses elevadas, a amissulprida bloqueia os receptores da dopamina localizados nas estruturas límbicas, em preferência dos localizados no estriatumo. Em doses baixas, a amissulprida bloqueia preferencialmente os receptores D 2 /D 3 pré-sinápticos, produzindo um aumento da libertação da dopamina, responsável pelos efeitos desinibidores. Este perfil farmacológico explica a eficácia clínica da amissulprida no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.

7 5.2 Propriedades farmacocinéticas No Homem, a amissulprida apresenta dois picos de absorção: um que é atingido rapidamente, uma hora pós-dose, e um segundo entre 3 e 4 horas após a administração. As concentrações plasmáticas correspondentes são 39 ± 3 e 54 ± 4 ng/ml após uma dose de 50mg. O volume de distribuição é 5.8 l/kg, a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (16%) e não são esperadas interacções medicamentosas. A biodisponibilidade absoluta é de 48%. a amissulprida é fracamente metabolizada: foram identificados dois metabolitos inactivos que correspondem, aproximadamente, a 4% da dose administrada. Não há acumulação de amissulprida e a sua farmacocinética permanece inalterada após a administração de doses repetidas. Após uma dose oral, a semi-vida de eliminação da amissulprida é de, aproximadamente, 12 horas. Amissulprida é eliminada inalterada na urina. 50% de uma dose intravenosa é excretada por via urinária, sendo 90% desta eliminada nas primeiras 24 horas. A depuração renal é da ordem de 20 l/h ou 330 ml/min. A ingestão de uma refeição rica em hidratos de carbono (contendo 68% de líquidos) diminui significativamente as AUCs, Tmax e Cmax da Amissulprida, mas após uma refeição rica em gorduras não se verificaram alterações. No entanto, em prática clínica, não se conhece o significado destas alterações. Insuficiência hepática: como o fármaco é fracamente metabolizado não será necessário reduzir a dose nos doentes com insuficiência hepática. Insuficiência renal: nos doentes com insuficiência renal a semi-vida de eliminação mantêm-se inalterada, contudo a depuração sistémica está reduzida por um factor de 2.5 a 3. A AUC da amissulprida aumenta duas vezes, na insuficiência renal ligeira, e quase dez vezes na insuficiência renal moderada (ver secção 4.2). Contudo, a experiência é limitada e não existem dados com doses superiores a 50 mg. Amissulprida é fracamente dializada. Nos indivíduos idosos (> 65 anos), os dados farmacocinéticos limitados mostram que ocorre um aumento de 10 30% na Cmax, T ½ e AUC, após uma dose oral única de 50mg. Não existem dados disponíveis após doses repetidas. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Uma revisão global dos estudos completos sobre segurança indica que a Amissulprida está desprovida de riscos gerais, específicos de órgão, teratogénicos, mutagénicos e carcinogénicos. As alterações observadas nos ratos e nos cães com doses inferiores à dose máxima tolerada são devidas ao efeito farmacológico ou são desprovidos de efeitos toxicológicos major inerentes a estas condições.

8 Comparadas com as doses máximas recomendadas no Homem, estas doses são 2 e 7 vezes superiores no rato (200 mg/kg/d) e no cão (120 mg/kg/d), respectivamente, em termos de AUC. No rato, e perante AUCs superiores em 1,5 a 4,5 vezes a esperada no Homem, não foi identificado risco carcinogénico relevante para o ser humano. Foram efectuados estudos de carcinogenicidade em ratos (120 mg/kg/d) e estudos da função reprodutiva em ratos, coelhos e ratinhos (respectivamente 160, 300 e 500 mg/kg/d). Nestes últimos estudos não foi avaliada a exposição dos animais ao Amissulprida. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Amido de milho Lactose mono-hidratada Metilcelulose Sílica anidra colóidal Estearato de magnésio 6.2 Incompatibilidades Nenhuma. 6.3 Prazo de validade 3 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC 250 µm e 25 µm de alumínio dentro de embalagem de cartão litografada. Tamanho de embalagem: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 ou 150. Nem todos os tamanhos de embalagem serão comercializados. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

9 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Actavis A/S Sucursal Rua Virgílio Correia, 11A Lisboa 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Embalagem 20 comprimidos Embalagem 60 comprimidos DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 30 de Junho de DATA DA REVISÃO DO TEXTO