RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Bicalutamida Stada 50 mg Comprimidos revestidos por película

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Bicalutamida Stada 50 mg Comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 comprimido contém 50 mg de bicalutamida Excipiente: 1 comprimido contém 60 mg de lactose mono-hidratada. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimido revestido por película, branco, redondo e biconvexo 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Cancro da próstata avançado, Tratamento do cancro da próstata avançado, em combinação com uma terapêutica análoga da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) ou castração cirúrgica (dose diária de 50 mg de bicalutamida). Cancro da próstata localmente avançado A bicalutamida (dose diária 150mg) está indicada quer sozinha ou como terapêutica adjuvante da prostatectomia radical ou radioterapia, em doentes com cancro da próstata localmente avançado e com risco elevado de progressão da doença (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração Homens adultos, incluindo idosos Cancro da próstata avançado Um comprimido de 50 mg, uma vez por dia. Via de administração: oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com líquido. O tratamento com bicalutamida deve ser iniciado, pelo menos, 3 dias antes de iniciar o tratamento com um análogo da LHRH, ou ao mesmo tempo que a castração cirúrgica. Cancro da próstata localmente avançado

2 Três comprimidos de 50 mg (150 mg) uma vez ao dia. Via de administração: oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com líquido. A bicalutamida 150 mg deve ser tomada continuamente durante, pelo menos, 2 anos, ou até à progressão da doença. Crianças e adolescentes A bicalutamida não é indicada para crianças nem para adolescentes. Insuficiência renal Não é necessário ajuste posológico para doentes com insuficiência renal. Não existe experiência com a utilização da bicalutamida em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.4). Insuficiência hepática Não é necessário ajuste posológico para doentes com insuficiência hepática ligeira. O medicamento pode acumular-se nos doentes com insuficiência hepática moderada a grave (ver secção 4.4.). 4.3 Contra-indicações - Mulheres - Crianças - Hipersensibilidade à bicalutamida ou a qualquer um dos excipientes. - Antecedente de toxicidade hepática associada com a toma de bicalutamida. Co-administração de terfenadina, astemizole ou cisaprida está contraindicada (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização O início do tratamento deve ser feito sob a supervisão directa de um especialista e os doentes devem ser regularmente vigiados. A bicalutamida é metabolizada no fígado. Os resultados da investigação sugerem que a eliminação da bicalutamida pode ser mais lenta nos doentes com insuficiência hepática grave e que isso pode levar a uma acumulação acrescida de bicalutamida. Por conseguinte, a bicalutamida deve ser usada com precaução em doentes com insuficiência hepática moderada a grave. Raramente foram observados danos hepáticos graves com a bicalutamida (ver secção 4.8). A terapêutica com bicalutamida deve ser interrompida, se as alterações forem graves. Justifica-se a realização de exames periódicos para monitorizar a função hepática, de modo a detectar possíveis alterações hepáticas. É previsível que a maioria das alterações ocorra nos primeiros 6 meses da terapêutica com bicalutamida.

3 Uma vez que não existe experiência com o uso da bicalutamida em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), a bicalutamida deve ser usada com precaução nestes doentes. Recomenda-se uma monitorização periódica da função cardíaca em doentes com patologia cardíaca. O medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não foram demonstradas interacções farmacológicas ou farmacocinéticas entre a bicalutamida e os análogos da LHRH. Os estudos in vitro revelaram que o enantiómero R da bicalutamida é um inibidor do CYP3A4 com menos efeito inibidor na actividade de CYPs 2C9, 2C19 e 2D6. Apesar de os estudos in vitro terem indicado a possibilidade da bicalutamida inibir o citocromo 3A4, alguns estudos clínicos revelam que a escala de inibição, para a maioria dos fármacos metabolizados pelo citocromo P450, não tem provavelmente, relevância clínica. No entanto, para os fármacos com um índice terapêutico limitado, metabolizados no fígado, a inibição do CYP3A4 causada pela bicalutamida, pode ter relevância. Como tal, a administração concomitante de terfenadina, astemizole e cisaprida está contra-indicada. Recomenda-se precaução na co-administração da bicalutamida com compostos como a ciclosporina e os bloqueadores do canal do cálcio. Pode ser necessário proceder a uma redução da dosagem destes fármacos, especialmente se houver evidência de um efeito farmacológico potenciado ou adverso. No caso da ciclosporina, recomenda-se que as concentrações plasmáticas e o estado clínico sejam cuidadosamente monitorizados, após o início ou cessação da terapêutica com bicalutamida. Deve haver precaução, quando se administrar bicalutamida a doentes sob medicação que iniba os processos de oxidação no fígado, como por exemplo, a cimetidina e o cetoconazole. Isto pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas da bicalutamida, o qual, teoricamente, pode levar a um aumento dos efeitos secundários. Os estudos in vitro demonstraram que a bicalutamida pode deslocar o anticoagulante cumarínico, varfarina, do seu local de ligação às proteínas. Por conseguinte, recomendase que o tempo de protrombina seja monitorizado cuidadosamente, se for administrada bicalutamida em doentes que já estejam a ser tratados com anticoagulantes cumarínicos.

4 4.6 Gravidez e aleitamento A bicalutamida está contra-indicada na mulher e não deve ser administrada a mulheres grávidas ou a amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, deve-se realçar que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou sonolência (ver secção 4.8). Quaisquer doentes afectados devem tomar precauções. 4.8 Efeitos indesejáveis Muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 a <1/10); pouco frequentes ( 1/1,000 a <1/100); raros ( 1/10,000 a <1/1,000); muito raros (<1/10,000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequente: Doença pulmonar intersticial Doenças gastrointestinais Frequentes: Diarreia, náuseas Raro: Vómitos Doenças renais e urinárias Pouco frequente: Hematúria Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequente: Prurido, pele seca Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente: Afrontamentos 3, astenia Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: Reacções de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurótico e urticária Afecções hepatobiliares Frequentes: Alterações hepáticas (níveis elevados das transaminases, bilirrubinemia, hepatomagalia, colestase e icterícia) 1 Raro: Insuficiência hepática grave, falência hepática 2 Doenças dos órgãos genitais e da mama Muito frequentes: Sensibilidade mamária 3, ginecomastia 3

5 Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequente: Depressão 1 As alterações hepáticas são raramente graves e foram frequentemente transitórias, resolvendo-se ou melhorando com a continuação da terapêutica ou após a cessação da terapêutica (ver secção 4.4). 2 Ocorreu falência hepática muito raramente, em doentes tratados com a bicalutamida, mas não foi estabelecida uma relação causal com certeza. Deve-se considerar a realização de exames periódicos à função hepática (ver também secção 4.4). 3 Pode ser reduzida por uma castração concomitante. Adicionalmente, foram registados os seguintes efeitos adversos, nos estudos clínicos realizados durante o tratamento com bicalutamida com/sem um análogo da LHRH: Cardiopatias Muito raros: Insuficiência cardíaca, angina de peito, alterações da condução cardíaca, incluindo prolongamentos dos intervalos PR e QT, arritmias e alterações não específicas no ECG Doenças do sangue e do sistema linfático Frequente: Anemia Muito raro: Trombocitopenia Doenças do sistema nervoso Frequentes: Tonturas, sonolência Pouco frequente: insónia Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequente: Dispneia Doenças gastrointestinais Frequente: Obstipação Pouco frequentes: Boca seca, perturbação gastrointestinal, dispepsia, flatulência Doenças renais e urinárias Pouco frequente: Noctúria Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Rash, rash maculopapular, sudação, hirsutismo. alopecia Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: Diabetes mellitus, aumento de peso Pouco frequentes: Anorexia, hiperglicemia, perda de peso Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Edema,(face, extremidades, tronco) dor generalizada, dor pélvica, arrepios Pouco frequentes: Dor abdominal, dor no peito, cefaleia, dor nas costas, dor no pescoço

6 Doenças dos órgãos genitais e da mama Muito frequentes: Diminuição da líbido, disfunção eréctil, impotência 4.9 Sobredosagem Não foram descritos casos de sobredosagem. Como a bicalutamida pertence aos compostos da anilida, há um risco teórico de desenvolvimento de metemoglobinemia. Foi observada metemoglobinemia em animais, após uma sobredosagem. Consequentemente, um doente com uma intoxicação aguda pode estar cianótico. Não existe um antídoto específico; o tratamento deve ser sintomático. É improvável que a diálise seja benéfica, visto que a bicalutamida é uma substância com uma forte ligação às proteínas e não é recuperada sob a forma inalterada na urina. Está indicado um tratamento de apoio generalizado que inclua a monitorização frequente dos sinais vitais. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: Antiandrogénios Código ATC:. L02BB03 A bicalutamida é um antiandrogénio não-esteróide, específico para os receptores androgénicos, sem qualquer outra actividade endócrina. Induz a regressão do cancro da próstata ao bloquear a actividade androgénica ao nível do receptor. Em termos clínicos, a interrupção da bicalutamida pode resultar num síndrome de privação para alguns doentes. A bicalutamida é uma mistura racémica em que a actividade antiandrogénica está quase exclusivamente, associada ao enantiómero R. A bicalutamida 150 mg foi estudada como tratamento para doentes com cancro da próstata localizado (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localmente avançado (T3-T4, qualquer N, M0; T1-T2, N+, M0) não metastático numa análise combinada de 3 estudos com dupla ocultação, controlados com placebo, englobando 8113 doentes, em que a bicalutamida foi administrada como terapêutica hormonal imediata ou como adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical ou radioterapia (radiação externa primária). Após um período mediano de acompanhamento de 7,4 anos, 27,4% e 30,7% de todos os doentes tratados com bicalutamida e placebo, respectivamente, registaram progressão objectiva da doença.

7 Observou-se uma redução do risco de progressão objectiva da doença na maioria dos grupos de doentes, embora tenha sido mais evidente nos doentes com maior risco de progressão da doença. Assim, o médico poderá decidir que a estratégia clínica óptima para um doente com menor risco de progressão da doença, particularmente na terapêutica adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical, consiste em adiar a terapêutica hormonal até que surjam sinais indicativos de progressão da doença. Não se observou uma diferença na sobrevida global após um período mediano de acompanhamento de 7,4 anos, com uma mortalidade de 22,9% (HR=0,99; IC a 95%, 0,91 a 1,09). No entanto, na análise exploratória de subgrupos foram aparentes algumas tendências. Os dados relativos à sobrevida livre de doença e à sobrevida global para os doentes com doença localmente avançada estão resumidos nas tabelas seguintes: Tabela 1: Sobrevida livre de progressão na doença localmente avançada por sub-grupo de tratamento População em análise Ocorrências (%) nos doentes do grupo da bicalutamida Ocorrências (%) nos doentes do grupo do placebo Razão causalidade (IC 95%) Espera vigilante 193/335 (57.6) 222/322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) Radioterapia 66/161 (41.0) 86/144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78) Prostatectomia radical 179/870 (20.6) 213/849 (25.1) 0.75 (0.61 to 0.91) de Tabela 2 Sobrevida global na doença localmente avançada por sub-grupo de tratamento População em análise Ocorrências (%) nos doentes do grupo da bicalutamida Ocorrências (%) nos doentes do grupo do placebo Razão de causalidade (IC 95%) Espera vigilante 164/335 (49.0) 183/322 (56.8) 0.81 (0.66 to 1.01) Radioterapia 49/161 (30.4) 61/144 (42.4) 0.65 (0.44 to 0.95) Prostatectomia radical 137/870 (15.7) 122/849 (14.4) 1.09 (0.85 to 1.39) Nos doentes com doença localizada que receberam bicalutamida em monoterapia, não houve uma diferença significativa da sobrevida livre de doença. Nestes doentes registouse uma tendência para uma diminuição da sobrevida em comparação com os doentes do

8 grupo do placebo (HR=1,16; IC a 95%, 0,99 a 1,37). Desta forma, o perfil de benefíciorisco de bicalutamida não é considerado favorável neste grupo de doentes. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração por via oral, a bicalutamida é bem absorvida. Não existe evidência de qualquer efeito clinicamente relevante dos alimentos na biodisponibilidade da bicalutamida. O enantiómero S é rapidamente eliminado comparativamente com o enantiómero R, apresentando este último uma semi-vida de eliminação plasmática de cerca de 1 semana. Após uma administração a longo prazo de bicalutamida, a concentração máxima do enantiómero R no plasma é cerca de 10 vezes superior, comparativamente aos níveis medidos, após uma dose única de 50 mg de bicalutamida. Um regime terapêutico de 50 mg de bicalutamida por dia resultará numa concentração do enantiómero R em estado estacionário de 9 µg/ml, e, como consequência da sua longa semi-vida, o estado estacionário é atingido após 1 mês de terapêutica, aproximadamente. A farmacocinética do enantiómero R não é afectada pela idade, insuficiência renal ou insuficiência hepática ligeira a moderada. Existe evidência de que o enantiómero R é eliminado mais lentamente do plasma em doentes com uma insuficiência hepática grave. A bicalutamida revela uma forte ligação às proteínas (forma racémica a 96%, enantiómero R > 99%) e é extensamente metabolizada (por oxidação e por glucuronidação). Os seus metabolitos são eliminados através dos rins e da bílis em proporções aproximadamente iguais. Num estudo clínico, a concentração média do enantiómero (R) no fluido seminal de homens recebendo bicalutamida (150 mg/dia) foi de 4.9 µg/ml. A quantidade de bicalutamida potencialmente libertada para a parceira durante a relação sexual é baixa (approximadamente 0.3 µg/kg). Esta quantidade está abaixo do limiar que pode causar alterações na descendência dos animais de laboratório. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A bicalutamida é um antagonista do receptor androgénico em animais experimentais e em humanos. A principal acção farmacológica secundária é a indução das oxidases de função mista, dependentes do CYP450, no fígado. Não foi observada indução enzimática nos seres humanos. Nos animais, as alterações dos órgãos alvo estão claramente relacionadas com a acção farmacológica primária e secundária da bicalutamida. Estas incluem a involução de tecidos dependentes do androgénio; adenomas foliculares da tiróide, hiperplasias de células de Leydig e hepáticas, e neoplasias ou cancro; perturbações na diferenciação sexual das crias macho; problemas reversíveis de fertilidade nos machos. Os estudos de genotoxicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico da

9 bicalutamida. Considera-se que todos os efeitos adversos observados nos estudos realizados com animais não têm relevância para o tratamento de doentes com cancro da próstata avançado. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo Lactose mono-hidratada Glicolato de amido e sódio (Tipo A) Povidona K 30 Estearato de magnésio Revestimento Dióxido de titânio (E171) Hipromelose Macrogol Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Este medicamento não necessita de precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 28, 30 ou 100 comprimidos em blisters (Alumínio/PVC ou Alumínio/PVC/PVDC) Podem não ser comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não necessita de requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Stada, Lda.

10 Quinta da Fonte Edifício D. Amélia Piso 1, Ala B Paço de Arcos 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO