Laboratório de Neurogenética / Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos / Centro de Matemática, Computação e Cognição / Universidade Federal do ABC.

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1 Os efeitos maléficos da poluição podem ser mediados por micrornas. Marília Móvio, Cristina Moreira, Laryssa Nishio, Lais Takata Walter, Alexandre Hiroaki Kihara Laboratório de Neurogenética / Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos / Centro de Matemática, Computação e Cognição / Universidade Federal do ABC. A poluição atmosférica, definida como qualquer material ou energia com intensidade, concentração, tempo ou características que possam alterar a atmosfera e torna-la impura, é um dos principais problemas do mundo contemporâneo. Além de frequentemente causar desequilíbrio em ecossistemas, comprometendo a qualidade de vida, acarreta maiores gastos por parte dos Estados, uma que pode aumentar a quantidade de atendimentos médicos e internações hospitalares (1). Os poluentes atmosféricos podem ser divididos em primários, constituídos por substâncias que pulem diretamente pelas fontes, ou secundário, formados pela fonte primária juntamente com uma reação química de elementos naturais da atmosfera, sendo os compostos orgânicos voláteis (COVs) um exemplo (2). Os COVs são um dos grupos mais poluentes até então descritos e entre os seus representantes estão o benzeno e o formaldeído. Esses compostos estão presentes no dia-a-dia, e são provenientes da evaporação de solventes orgânicos, da indústria de petróleo e da fabricação de produtos químicos que são utilizados nos agrotóxicos, tintas, cigarros, cosméticos, produtos de limpeza, entre outros (3). Tais compostos possuem carbono e hidrogênio em sua composição e apresentam baixo ponto de ebulição, o que confere a característica volátil do grupo. Outra característica presente nos COVs é um processo chamado fotorreação, no qual os compostos se transformam em gás ozônio na troposfera ao entrarem em contato com a atmosfera e ao serem submetidos à alta pressão de vapor (3). Embora o ozônio seja benéfico na estratosfera, nas demais camadas atmosféricas ele pode ser prejudicial tanto para animais quanto para plantas (4) (figura 1). Na realidade, ele é um dos compostos mais nocivos para os seres vivos, sendo responsável por perdas de 500 milhões de dólares na agricultura segundo pesquisa feita pela Agência de Proteção Ambiental - (Environmental Protection Agency, EPA) - em 2005 (5). Entretanto, antes do estudo da EPA ser realizado, os possíveis riscos causados pela superexposição aos COVs já eram

2 preocupantes, tanto que, em 1991, foi criado o Protocolo de Genebra para um controle maior dos níveis desses compostos (6). Figura 1: Representação da emissão de COVs na estratosfera, situação em que, após se transformar em gás ozônio na troposfera através da fotorreação, o mesmo vai em direção à estratosfera (esquerda). Quando a emissão ocorre na troposfera, o gás ozônio se torna prejudicial à saúde dos seres vivos, tanto para animais quanto para as plantas (direita). A principal preocupação em relação aos COVs diz respeito ao alto grau de toxicidade que eles apresentam. A exposição contínua e concentrada destes compostos está relacionada com diversas patologias como câncer, doença asmática, alergias químicas, depressão no sistema nervoso central, cefaleia, fadiga, confusão, irritação nos olhos e pulmões, dor de cabeça, dano no fígado e nos rins. Os problemas se agravam ainda mais quando é levado em conta o modo de vida das pessoas das sociedades modernas, que passam a maior parte do dia em ambientes fechados, favorecendo a exposição às altas concentrações dos COVs. O problema é tão alarmante que medidas públicas legislativas foram tomadas por diversos países, onde o nível da produção dos COVs é controlado em vários âmbitos (3). Aparentemente, os diversos danos causados pelos COVs estão relacionados com a sua capacidade de modificar a expressão gênica e dos micrornas (mirnas) nas células (3). Os mirnas são pequenos RNAs não codificantes de proteína com cerca de 18 a 25 nucleotídeos que alteram a expressão gênica em nível pós-transcricional ao hibridizar com RNAs mensageiros (mrna) e diminuir a sua tradução por mecanismos que irão silenciar ou clivar o mrna alvo. A ação dos mirnas depende da sua concentração intracelular e da complementaridade das sequências de nucleotídeos entre mirna e mrna (7, 8, 9) (figura 2a). A desregulação dos mirnas pode causar o excesso ou redução da síntese de proteínas, ocasionando erros na diferenciação celular,

3 no desenvolvimento cardíaco e do músculo esquelético, neurogênese e resposta imunológica (3). Como grande parte da absorção dos COVs é feita através da respiração, o pulmão é um dos primeiros órgãos a ser afetado pelos efeitos nocivos dos COVs (10, 11). Um estudo feito por Wang Fai e sua equipe, no Departamento de Ciência Tecnológica, na Luoyang Normal University, demonstrou a consequência da exposição aos COVs nos níveis de mirna em tecidos pulmonares de ratos. Para isso, a pesquisa consistiu em submeter os ratos em diferentes concentrações de COVs - 30, 50 e 100 vezes maior do que o limite de qualidade de ar da China por duas horas diárias durante duas semanas; formando os grupos 1, 2 e 3 respectivamente. O grupo controle, que não inalou COV, formou o grupo 4 (3). O estudo sugere que os COVs podem aumentar a função regulatória dos mirnas ou aumentar o feedback que eles recebem. Além disso, dos mirnas que tiveram seus níveis de expressão mais alterados, foram feitas análises de bioinformática que mostraram que dentre as diversas vias de sinalização intracelular que esses mirnas podem regular, algumas estariam associadas aos processos inflamatórios (3). Uma dessas vias de sinalização intracelular, a via das quimiocitocinas, foi avaliada. As citocinas quimiotáticas são mediadores inflamatórios e imunológicos que controlam a migração de leucócitos frente a uma resposta imunológica, além de participar em processos como o desenvolvimento de órgãos e angiogênese, as alterações ou inibições dessa via podem apresentar consequências para a fisiopatologia de processos inflamatórios (12). Para confirmar os dados da desregulação da via quimiocina, foi avaliada a expressão da interleucina 8 (IL-8), que é produzida por células endoteliais e macrófagos está relacionada principalmente com a atração de células e fatores que ativam os processos inflamatórios (12). A IL-8 teve seus níveis de expressão alterados com a exposição aos COVs, sugerindo que os COVs induzem o desenvolvimento de processos inflamatórios (3). Concomitantemente, também foi observado que a viabilidade das células diminuía com o aumento da concentração de COVs, indicando que a toxicidade dos COVs está relacionada com a concentração de sua exposição. Desta forma, o estudo corrobora com os achados de toxicidade dos COVs, que ocasionam o desenvolvimento de respostas inflamatórias, câncer e morte celular (figura2b) (3).

4 Figura 2: (a) Representação da atuação dos micrornas no RNA mensageiro e suas consequências ao inibir a tradução. (b) Esquema simplificado da metodologia utilizada por Wang Fai e sua equipe no delineamento de sua pesquisa. Em conjunto, os resultados das pesquisas apontam que o malefício causado pela inalação de COVs ocorre com a participação de mirnas. As alterações nos níveis de mirnas têm como consequência modificações no padrão de expressão de genes no pulmão. Por sua vez, estas modificações de expressão têm potencial para desencadear doenças como o câncer e doenças inflamatórias (3). Referências 1. MINISTÉRIO DO MEIO AMBIENTE. Qualidade de Ar. s/d. Disponível em: <

5 2. INSTITUTO AMBIENTAL DO PARANÁ. Fontes de Poluição Atmosférica. s/d. Disponível em: < 3. Wang, F. et al. (2012). Modulation of MicroRNA Expression by Volatile Organic Compounds in Mouse Lung. Wiley Periodicals, 29(6): PORTAL ACADÊMICO DA ENSILAGEM. Riscos Ambientais Oriundos de Compostos Orgânicos Voláteis do Efluente Produzido por Silagens Disponível em: < 5. ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCY. An Introduction to Indoor Air Quality (IAQ) Volatile Organic Compounds (VOC) Disponível em: < 6. COMITÊ INTERNACIONAL DA CRUZ VERMELHA. Convenções de Genebra. s/d. Disponível em: < 7. Ambros V, Lee RC (2004) Identification of micrornas and other tiny noncoding RNAs by cdna cloning. Methods Mol Biol 265: De Sousa, E. et al (2013). Developmental and Functional Expression of mirna- Stability Related Genes in the Nervous System. PLoS One, 8(5):e Kinjo, E. R. et al (2013). A Possible New Mechanism for the Control of mirna Expression in Neurons. Experimental Neurobiology, 248: Wang, F. et al (2012). Effects of Exposure to Volatile Organic Compounds (VOCs) on Airway Inflammatory Response in Mice. The Journal of Toxicological Sciece, 37(4): Fillipiak, W. et al (2014). Comparative Analyses of Volatile Organic Compounds (VOCs) from Patients, Tumors and Transformed Cell Lines for the Validation of Lung Cancer-Derived Breath Markers. Journal of Breath Search, 8(2): Oliveira, K. B. et al (2007). Envolvimento das quimiocinas e seus receptors na patogênese de doenças infecciosas e inflamatórias. Biosaúde, 9(1,2):41-64