SELEÇÃO GENÔMICA PARA CARACTERÍSTICAS DE CARCAÇA EM BOVINOS DA RAÇA NELORE

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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS CÂMPUS DE JABOTICABAL SELEÇÃO GENÔMICA PARA CARACTERÍSTICAS DE CARCAÇA EM BOVINOS DA RAÇA NELORE Gerardo Alves Fernandes Júnior Zootecnista 2015

2 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS CÂMPUS DE JABOTICABAL SELEÇÃO GENÔMICA PARA CARACTERÍSTICAS DE CARCAÇA EM BOVINOS DA RAÇA NELORE Gerardo Alves Fernandes Júnior Orientadora: Dra. Lucia Galvão de Albuquerque Tese apresentada à Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias Unesp, Câmpus de Jaboticabal, como parte das exigências para a obtenção do título de Doutor em Genética e Melhoramento Animal. 2015

3 F363s Fernandes Júnior, Gerardo Alves Seleção genômica para características de carcaça em bovinos da raça Nelore / Gerardo Alves Fernandes Júnior. Jaboticabal, 2015 xii, 71 p. ; 28 cm Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, 2015 Orientadora: Lucia Galvão de Albuquerque Banca examinadora: Humberto Tonhati, Roberto Carvalheiro, Ricardo Vieira Ventura, Marcos Vinícius Gualberto Barbosa da Silva Bibliografia 1. Bovinos de corte. 2. GEBV. 3. Seleção assistida por marcadores. I. Título. II. Jaboticabal-Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias. CDU :636.2 Ficha catalográfica elaborada pela Seção Técnica de Aquisição e Tratamento da Informação Serviço Técnico de Biblioteca e Documentação - UNESP, Câmpus de Jaboticabal.

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5 DADOS CURRICULARES DO AUTOR GERARDO ALVES FERNANDES JÚNIOR nasceu em 09 de dezembro de 1985, na cidade de Ipu CE, filho de Gerardo Alves Fernandes e Angelita Severiano de Abreu Fernandes. Iniciou em agosto de 2004 o curso de graduação em Zootecnia na Universidade Estadual Vale do Acaraú UVA, obtendo o título de Zootecnista em janeiro de Em março de 2009 ingressou no programa de Pós-Graduação em Zootecnia na Universidade Federal do Ceará UFC, como bolsista da Fundação Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico FUNCAP, obtendo o grau de Mestre em Zootecnia Produção e Melhoramento Animal em 17 de dezembro de 2010, sob orientação do Dr. Raimundo Nonato Braga Lôbo. Em março de 2011, ingressou no programa de Pós-Graduação em Genética e Melhoramento Animal na Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, UNESP, campus de Jaboticabal SP, como bolsista da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CAPES, sob orientação da Profa. Dra. Lucia Galvão de Albuquerque. Realizou estágio de doutorado sanduíche no exterior no período de julho de 2013 a julho de 2014 na University of Wisconsin, WI, EUA, como bolsista CAPES do Programa de Doutorado Sanduíche no Exterior, sob orientação do Dr. Guilherme Jordão de Magalhães Rosa.

6 No que diz respeito ao desempenho, ao compromisso, ao esforço, à dedicação, não existe meio termo. Ou você faz uma coisa bem feita ou não faz Ayrton Senna

7 A mente que se abre a uma nova ideia jamais voltará ao seu tamanho original Albert Einstein

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9 AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus pela minha vida, pela família fantástica que me concedeu e, principalmente, por estar sempre comigo iluminando meu caminho. À minha familia por me oferecer condicões para que eu pudesse estudar e me tornar mestre e doutor. Assim como a minha esposa, Maria Neíres, por compartilhar cada momento de alegria e de angústia nesses últimos anos. À Professora Lucia pela amizade, pelos ensinamentos transmitidos e pelas oportunidades de crescimento pessoal e profissional a mim oferecidas. E também, aos Professores Roberto e Fernando pela valiosa ajuda no desenvolvimento desse trabalho. Ao Dr. Guilherme Rosa pela amizade e pelas inúmeras discussões e sugestões acerca de seleção genômica, que, certamente, foram determinantes para o meu aprendizado e desenvolvimento deste trabalho. Agradeço, também, a colaboração do Dr. Bruno Valente e do Dr. Francisco Peñagaricano. Aos membros da banca, Prof. Dr. Humberto Tonhati, Prof. Dr. Roberto Carvalheiro, Prof. Dr. Ricardo Vieira Ventura e Prof. Dr. Marcos Vinícius Gualberto Barbosa da Silva pelas valiosas sugestões para a melhoria do trabalho. A todos os meus amigos e companheiros que encontrei na cidade de Madison e na UW pela calorosa acolhida no período longe de casa. Em especial, deixo meu abraço de agradecimento à Angelina, Mariana, Valentina, Letícia, Adriana, Bruno, Francisco, Renato, Rodrigo, Vera, Tom, Keiinch, Rostam e Chen. E, também, a todos os meus amigos e colegas da salinha e da FCAV/UNESP, Diogo, Daniel, Luis, Luciana, Raphael, Willian, Thaise, Daniele, Fábio, Natália, Fabrícia, Medeiros, Ana Paula, Espigolan, Tonussi, Raul, Francisco, Arione, Denise, Rodrigo... e muitos outros. Obrigado a todos por fazerem parte da minha história. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superir CAPES, por me agraciar com a concessão da bolsa de estudos e tornar esse sonho possível. (Processo: PDSE 3861/13-9). À FAPESP pelo apoio financeiro. Processo 2009/

10 SUMÁRIO CAPÍTULO 1 Considerações gerais INTRODUÇÃO Revisão de literatura Seleção genômica Associação genômica ampla Objetivos Objetivo geral Objetivos específicos REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CAPÍTULO 2 Acurácia de predição dos valores genômicos para características de carcaça em bovinos da raça Nelore INTRODUÇÃO MATERIAL E MÉTODOS Arquivo de dados fenotípicos e genotípicos Obtenção das variáveis resposta utilizadas nas predições genômicas Predições genômicas Critérios de comparação dos modelos Avaliação do grau de parentesco entre os animais da população de treinamento e validação RESULTADOS E DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CAPÍTULO 3 Estudo de associação genômica ampla para características de carcaça em bovinos da raça Nelore utilizando um modelo poligênico-genômico INTRODUÇÃO MATERIAL E MÉTODOS Banco de dados fenotípicos e genotípicos Análises estatísticas RESULTADOS E DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CAPÍTULO 4 Considerações finais... 70

11 SELEÇÃO GENÔMICA PARA CARACTERÍSTICAS DE CARCAÇA EM BOVINOS DA RAÇA NELORE RESUMO Características economicamente importantes, como as características de carcaça, medidas post mortem, não vem sendo incluídas nos programas de melhoramento da raça Nelore devido, dentre outros fatores, aos altos custos e dificuldade de mensuração. Com a genômica, torna-se possível a seleção dos animais sem a necessidade de mensuração de seus próprios fenótipos e/ou de seus parentes, e tem-se, também, a possibilidade da realização da busca por genes ou regiões cromossômicas envolvidas com a expressão das características, por meio do estudo de associação genômica ampla (GWAS). Objetivou-se com o presente trabalho comparar diferentes modelos quanto à habilidade de predição de valores genéticos genômicos (GEBVs), e realizar um estudo de associação genômica ampla para as características: peso de carcaça quente, área de olho de lombo e espessura de gordura subcutânea, visando trazer subsídios para a incorporação da informação genômica nas avaliações genéticas de bovinos de corte no Brasil. Foram utilizados dados fenotípicos e genotípicos de animais machos da raça Nelore. Os animais foram genotipados com um painel de alta densidade com SNPs. Os GEBVs foram preditos utilizando três modelos: Regressão de cumeeira (Bayesian Ridge Regression BRR), BayesC (BC) e Lasso Bayesiano (Bayesian Lasso - BL) e dois tipos de variáveis resposta: o valor genético tradicional e o fenótipo corrigido para os efeitos fixos. A implementação da GWAS foi realizada através da aplicação de um modelo poligênico-genômico, que considerou, simultaneamente, todas as informações disponíveis (fenótipos, pedigree e SNPs) por meio de um processo que combina a matriz de parentesco aditivo com a matriz de parentesco genômico. No geral, foi verificado que as predições genômicas sofreram influência da herdabilidade das características e do tipo de pseudo-fenótipo utilizado, sendo a medida fenotípica ajustada para os efeitos fixos a variável resposta mais adequada para se realizar as estimativas dos efeitos dos SNPs e GEBVs. Foi verificado, também, que os métodos BRR, BC e BL podem ser utilizados nas predições dos efeitos dos marcadores, obtendo-se, praticamente, a mesma acurácia de predição. No estudo de associação genômica ampla, foram identificadas algumas regiões cromossômicas polimórficas que podem estar associadas com a expressão das características analisadas. As

12 regiões identificadas ajudam no entendimento do controle genético destas características e poderão contribuir para a inclusão das mesmas no processo de seleção dos animais. Os resultados do presente estudo mostraram que a seleção assistida por marcadores pode ser viável para a melhoria das características de carcaça em bovinos da raça Nelore. Palavras-chave: bovinos de corte, GEBV, seleção assistida por marcadores

13 GENOMIC SELECTION FOR CARCASS TRAITS IN NELORE CATTLE ABSTRACT Economic relevant traits as carcass, measured after slaughter, are not included in the animal breeding program of Nelore breed due to the difficult and high cost to measure. With the advent of genomic selection, it is possible to select animals without the need of recording phenotypic performance of its own or from close relatives, and there is also the possibility of investigating genes or chromosome regions affecting the expression of traits using genome-wide association study (GWAS). The aim of this study was to compare different models on the predictive ability of genomic breeding values (GEBVs), and to perform a GWAS for the following traits: hot carcass weight, rib eye area, and backfat thickness, in order to contribute to the incorporation of genomic information into the genetic evaluation of beef cattle in Brazil. Genotypic and phenotypic information of 1,756 Nelore bulls were used in the analysis. Genotypes were generated based on a panel with SNPs. The GEBVs were predicted using three models: Bayesian Ridge Regression (BRR), BayesC (BC) e Bayesian Lasso (BL), and two types of response variables: estimated breeding value and adjusted phenotypes for the fixed effects. GWAS was performed using the singlestep approach which combines all available phenotypic, pedigree and genomic information adjusting a polygenic-genomic model. In general, it was verified that heritability and response variable affected the genomic predictions, where the adjusted phenotype was the most appropriate response variable to perform SNPs estimates. It was also observed that the predictive abilities were similar among the methods (BRR, BC and BL). GWAS study detected potential genome regions that may be affecting the phenotypes. These regions can contribute to understand the genetic control of these traits and can be useful to include them into the genetic process for selecting the animals. The results showed that marker assited selection is feasible to improve carcass traits in Nelore cattle. Keywords: beef cattle, GEBV, marker assisted selection

14 CAPÍTULO 1 Considerações gerais 1. INTRODUÇÃO A raça de maior destaque na bovinocultura de corte brasileira é a Nelore. A alta rusticidade e adaptabilidade ao sistema de criação no Brasil, que é, predominantemente, a pasto, aliado aos crescentes índices de produtividade, são fatores importantes na disseminação desta raça nas diversas regiões do país. De acordo com a Associação Brasileira dos Criadores de Zebu (ABCZ), o Brasil tem cerca de 200 milhões de cabeças de bovinos. Destes, por volta de 80 % tem contribuições de animais zebuínos, sendo que, a raça com maior número de animais é a Nelore, representando em torno de 80 % do rebanho de corte brasileiro, entre animais puros e cruzados. Segundo Carvalheiro (2014), existem, hoje, por volta de 10 programas de melhoramento genético para a raça Nelore atuando paralelamente no Brasil e, juntos, estes programas controlam cerca de 500 mil vacas por ano. Devido a grande importância da raça Nelore para o Brasil e, também, para o mercado mundial de carne bovina (LOBATO et al., 2014), é importante nos programas de melhoramento genético buscar a seleção de animais com maior mérito genético para características de carcaça. Segundo Cundiff (2004), apesar das raças zebuínas (Nelore e Brahman) e suas cruzas com outras raças (Brangus) demonstrarem uma maior adaptação ao meio e resistência a parasitas, produzem carcaças com menor proporção de gordura, menor maciez da carne e menor percentagem de gordura intramuscular que os Bos taurus. Além disso, na dinâmica de comercialização dos animais, os produtores são remunerados pelos frigoríficos pelo quilo de carcaça produzido. Os frigoríficos, por sua vez, preferem carcaças com alta relação músculo/osso e com adequado acabamento, características que podem ser estimadas através da área de olho de lombo e da espessura de gordura de cobertura, respectivamente (Hankins e Howe, 1946).

15 Há evidencias que estas características devem responder à seleção, uma vez que estimativas de herbadilidade de moderadas a altas têm sido reportadas para características de carcaça obtidas post mortem (CREWS e FRANKE, 1998; ELZO et al., 1998; BURROW et al., 2001; FERRIANI et al., 2006; REZENDE et al., 2009). Isso indica que é possível promover o melhoramento das características de carcaça e carne em raças zebuínas por meio de seleção. No entanto, em geral, bancos de dados com grande número de informações para estas características avaliadas post mortem são escassos. Dentre as dificuldades para a inclusão e avaliação das características de carcaça nos programas de melhoramento de gado de corte, pode ser citado o fato de serem características de expressão tardia e de difícil mensuração. Para medir peso da carcaça, por exemplo, existe a necessidade da implementação de um teste de progênie, uma vez que os candidatos à seleção não podem ser diretamente avaliados, o que aumenta os custos e o intervalo de gerações. Recentemente, com os avanços nas técnicas de biologia molecular, tem-se proposto a chamada seleção genômica (SG). A SG é realizada com base nos valores genômicos (GEBV Genomic Estimated Breeding Values) preditos a partir de um conjunto muito denso de marcadores genéticos, do tipo polimorfismo de base única (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms), cobrindo todo o genoma. Com essa tecnologia, torna-se possível a predição do mérito genético dos animais sem a necessidade de se mensurar seus próprios fenótipos ou dos parentes mais próximos (MEUWISSEN et al., 2001). A SG vem sendo utilizada com bons resultados em países como Estados Unidos, Canadá, Nova Zelândia e Holanda para a avaliação genética de touros jovens para produção de leite (HAYES et al., 2009). Em gado de corte, no geral, as predições genômicas tem sido de baixa acurácia e isso tem limitado seus benefícios. O maior desafio tem sido o de montar uma população de referência suficientemente grande para garantir altas acurácias das predições (BOLORMAA et al., 2013a). A implementação prática da SG se processa em duas etapas. Começa com a montagem da população de referência (animais com fenótipos e genótipos conhecidos), onde os efeitos dos SNPs são estimados, e culmina na seleção dos animais jovens (animais com genótipos conhecidos) com base apenas nos GEBVs.

16 Portanto, a escolha correta dos animais candidatos à seleção e, consequentemente, o sucesso da seleção genômica, depende das informações presentes na população de referência. Na prática, nem todos os animais são genotipados, desse modo, a definição de quais animais farão parte da população de referência passa a ter importância crucial no processo (BOLIGON et al., 2012). Uma vez definida a população de referência, a pergunta passa a ser qual a melhor estratégia e/ou metodologia mais adequada para a estimação dos efeitos dos SNPs. Atualmente, a maioria dos estudos nesta área tem sido focada na comparação de metodologias e modelos quanto à habilidade de predição dos GEBVs (HAYES et al., 2009; CALUS, 2010; MEUWISSEN e GODDARD, 2010; SU et al., 2010; GODDARD et al., 2011; BASTIAANSEN et al., 2012; DE LOS CAMPOS et al. 2013; MOROTA et al., 2014). Segundo Weber (2013), é preciso rever os progressos já realizados quanto ao desenvolvimento e implementação da seleção genômica no setor de carne bovina, determinar os fatores que contribuem para a acurácia das predições, e testar a capacidade ou habilidade preditiva dos modelos atualmente disponíveis visando, principalmente, a adequação e análise em grandes populações de referência. Com as informações presentes na população de referência, também torna-se possível a realização de estudos de associação genômica ampla (GWAS Genomewide Association Study), na tentativa de se conhecer, mais profundamente, o grau de associação existente entre marcadores e genes e/ou regiões cromossômicas com a expressão fenotípica de características economicamente relevantes. Com a GWAS, busca-se identificar as variantes genéticas de maior efeito sobre a característica de interesse, a fim de utilizá-las nas avaliações genéticas dos animais. Zhang et al. (2012), em trabalho de revisão, mostraram que muitos genes e marcadores afetando características importantes em várias espécies de animais domésticos já foram identificados. Portanto, seja com aplicações de GWAS e/ou de seleção genômica, a tendência é que, cada vez mais, a seleção assistida por marcadores passe a vigorar nos programas de melhoramento genético animal.

17 1.1 Revisão de literatura Seleção genômica A revolução no melhoramento genético de animais e plantas, que vem sendo proporcionada pela adoção da seleção genômica (MEUWISSEN et al., 2001), de forma mais ou menos intensa e com diferentes graus de sucesso, pelos diversos setores produtivos dos animais domésticos (VAN EENENNAAM et al., 2014), não é devida a uma metodologia estatística extraordinária que foi desenvolvida, mas sim, devida a uma poderosa idéia: regredir os fenótipos sobre todos os marcadores disponíveis usando um modelo linear (DE LOS CAMPOS et al., 2013). Na regressão feita com base em um banco de dados contendo um grande número de animais fenotipados e genotipados (população de referência), estima-se o efeito de substituição alélica para cada marcador. A combinação do genótipo de todos os marcadores com seus respectivos efeitos forma a equação de predição, que por sua vez, pode ser aplicada na seleção dos animais que não tem fenótipos, mas que apresentam informações genotípicas (HAYES et al., 2013). Muitas são as metodologias disponíveis e que podem ser empregadas nas estimativas dos efeitos dos marcadores. Portanto, a escolha do modelo mais apropriado para cada característica em cada população pode ter um impacto direto na acurácia das predições genômicas, e isso depende da distribuição dos efeitos dos QTLs, os quais são desconhecidos (DE LOS CAMPOS et al., 2013). Assim sendo, na abordagem paramétrica os métodos diferem nas suposições acerca das distribuições consideradas a priori para os efeitos dos SNPs. No caso da regressão de cumeeira (HOERL e KENNARD, 1970), por exemplo, assume-se que os SNPs são normalmente distribuídos com média zero e uma variância comum, similar ao modelo infinitesimal. Por outro lado, nos métodos Bayesianos as incertezas acerca dos efeitos dos SNPs podem ser modeladas por distintas distribuições a priori. No chamado alfabeto Bayesiano, pode-se destacar o grupo de métodos que usam distribuições de densidade com priores conhecidas como thick tail, em que se

18 inclui Bayes A (distribuição t) e Lasso Bayesiano (dupla exponencial) e métodos que utilizam como priores uma mistura de densidades com ponto de massa em zero e alta variância, como Bayes B e Bayes C. Podem ser citadas também, as chamadas spikeslab priors. Estas últimas, tratam-se de modelos que utilizam priores que são uma mistura de duas densidades: uma com variância pequena (spike) e outra com variância alta (slab), mas, geralmente, ambas são normais com média zero (DE LOS CAMPOS et al, 2013). Outros tipos de regressões podem ser utilizadas nas predições genômicas, como: regressão dos quadrados mínimos parcias (PLS - partial least-squares regression), regressão dos componentes principais (PCR principal component regression) e LASSO. Porém, segundo De Los Campos et al. (2013), existem evidências empíricas que sugerem que esses métodos fornecem menores acurácias de predição quando comparados aos métodos Bayesianos, de maneira que, considerando os modelos aditivos, as regressões Bayesianas, juntamente, com o método G-BLUP, são as metodologias mais utilizadas atualmente visando seleção genômica. O método G-BLUP consiste na montagem da matriz de parentesco genômica (matriz G) a partir das informações dos marcadores SNPs, sendo a mesma utilizada em substituição à matriz de parentesco baseado no arquivo de pedigree (matriz A) para a resolução dos sistemas de equações dos modelos mistos. A matriz G é considerada mais precisa que a matriz A, uma vez que informa a proporção observada de segmentos cromossômicos compartilhados pelos indivíduos, o que torna possível diferenciar o parentesco entre irmãos completos, identifica relações de parentesco antes desconhecidas, além de corrigir possíveis erros de genealogia (VAN RADEN, 2008). Ressalta-se que o ganho em acurácia ao se utilizar a matriz G em relação a matriz A pode ser mais evidente quando da utilização de reprodutores múltiplos na população estudada, prática comum na bovinocultura de corte no Brasil. Hayes (2009) observou que a metodologia e distribuição mais adequadas para a estimação dos efeitos dos SNPs dependem da característica que está sendo considerada, uma vez que o número de QTLs assim como a proporção da variância genética que é explicada pelos SNPs varia em função da característica. Segundo Calus (2010), aplicações em gado de leite com dados reais, assumindo contribuições

19 desiguais dos SNPs para a variância genética, permitiram predizer valores genômicos (GEBVs) com confiabilidade ligeiramente superior aos obtidos a partir de modelos que consideram contribuições iguais dos SNPs. Da mesma forma, em bovinos de corte, Neves et al. (2014) reportaram, para várias características, que os modelos de regressão Bayesiana (Bayes C e Lasso) estimaram GEBVs com maior acurácia quando comparados com o método GBLUP. Esses resultados sugerem que, em algumas situações, métodos que permitem considerar variâncias diferentes para os efeitos dos marcadores podem ter alguma vantagem quando comparados àqueles métodos que consideram variâncias iguais (BASTIAANSEN et al., 2010). Outra questão importante nas predições genômicas é qual a variável resposta que deve ser utilizada. O ideal seria o valor genético real (TBV True Breeding Value), mas como o TBV é desconhecido, estudos têm sido realizados utilizando diferentes variáveis como pseudo-fenótipos. Dentre as opções, destacam-se: o valor genético tradicional (EBV Estimated Breeding Value), a diferença esperada na progênie desregredida (ddep) e/ou EBV desregredido (debv), o desvio de produção das filhas (DYD - daughter-yield Deviations) e o fenótipo corrigido para os efeitos fixos (GARRICK et al., 2009; GUO et al., 2010; MOROTA et al., 2014). Vale ressaltar que diferentes pseudo-fenótipos têm diferentes sinais ou ruídos, de natureza genética, que devem ser considerados quando da interpretação dos resultados da habilidade de predição dos modelos (DAETWYLER et al., 2013). A utilização de algum dos pseudo-fenótipos citados anteriormente é requerida quando os animais genotipados não possuem fenótipos ou quando possuem pseudofenótipos mais informativos. Essa é uma situação recorrente em gado de leite. Todavia, segundo De Los Campos et al. (2013), o pre-processamento da informação pode induzir a problemas como correlação e heterogeneidade de variância residual, sendo necessário alguma ponderação, no momento das predições genômicas, para tornar os resíduos homocedásticos e não correlacionados. Já nas situações em que os animais com genótipos e fenótipos são os mesmos, os referidos autores sugerem o uso dos próprios fenótipos nas predições genômicas em uma única análise em que todos os efeitos (fixos e aleatórios, incluindo os SNPs) são estimados simultaneamente. Logicamente, a aplicação vai depender da estrutura do banco de dados disponível.

20 Nas situações em que algum tipo de ponderação é requerida, geralmente, a escolha da mesma depende do pseudo-fenótipo utilizado nas predições (GARRICK et al., 2009). Nas regressões realizadas sobre o EBV, por exemplo, a acurácia do EBV pode ser utilizada como ponderador (BODDHIREDDY et al., 2014), assim como a acurácia ao quadrado (MOROTA et al., 2014). Da mesma forma, a acurácia do EBV desregredido pode ser o ponderador quando da realização das análises com esse pseudo-fenótipo (GARRICK et al., 2009; NEVES et al., 2014). Nas situações em que o fenótipo é pre-ajustado para os efeitos não genéticos, De Los Campos et al. (2013) discutiram dois pontos importantes. No primeiro deles, os autores reportaram a necessidade de se considerar o efeito poligênico no modelo utilizado para a correção do fenótipo, a fim de se evitar ou diminuir o viés das estimativas. No momento das predições genômicas, os autores sugerem a ponderação dos dados pela raiz quadrada dos elementos da diagonal da matriz de variâncias e covariâncias dos resíduos ajustados. Outra importante consideração nos estudos de seleção genômica é que, na prática, nem todos os animais com registros fenotípicos podem ser genotipados. Para essas situações, Misztal et al. (2009) propuseram um modelo em passo único, no qual se combina toda informação disponível (pedigree, fenótipos e genótipos), simultaneamente, no processo de estimação dos parâmetros genéticos e valores genéticos genômicos. A idéia é a obtenção de soluções para as equações de modelos mistos utilizando uma matriz que combina informações da matriz de parentesco aditivo, modificada por contribuições da matriz de parentesco genômico (AGUILAR et al., 2010). Esse método permite incorporar na análise genômica, dados provenientes daqueles animais que não possuem genótipos. Independentemente de qual estratégia e/ou modelo utilizado, de maneira geral, a habilidade de predição dos valores genômicos tem sido verificada por meio da técnica de validação cruzada (LEGARRA et al., 2008; USAI et al., 2009; ERBE et al., 2010). Essa é uma técnica robusta e não paramétrica para seleção do modelo. Nesse método, os dados são divididos em um conjunto de referência e um conjunto de validação. Os parâmetros do modelo são estimados no conjunto de referência e utilizados para predizer as observações no conjunto de validação. A correlação entre

21 o valor predito e o valor real indica a adequação ou habilidade preditiva do modelo (LEGARRA et al., 2008). Van Eenennaam et al. (2014), em um trabalho de revisão, apresentaram informações sobre a aplicação da seleção genômica (SG) em diversas espécies de animais domésticos. Os autores chegaram à conclusão de que a SG tem revolucionado a indústria de gado de leite e tem sido implementada com vários graus de sucesso na suinocultura, aves e gado de corte. Neste último, segundo os autores, a SG tem sido uma alternativa para a seleção daquelas características de importância econômica, mas que não são rotineiramente incluídas nas avaliações genéticas devido à dificuldade de mensuração. As características de carcaça se enquadram perfeitamente na definição anterior. Vários autores têm relatado resultados de estudos sobre a acurácia de predição dos valores genéticos genômicos para essas características em várias populações bovinas (SAATCHI et al., 2011; WEBER et al., 2012; BOLORMAA et al., 2013a; OGAWA et al., 2014). Bolormaa et al. (2013a), por exemplo, trabalhando com múltiplas populações, incluindo animais Bos Taurus, Bos Indicus e raças sintéticas, reportaram acurácias dos GEBVs para características de carcaça e qualidade da carne variando de 0,17 a 0,33 utilizando o método G-BLUP. Outros resultados de aplicações em dados reais foram encontrados na literatura. Em bovinos da raça Charolês, por exemplo, Li et al. (2014) reportaram acurácias das predições genômicas de 0,24 para área de olho de lombo e 0,46 para espessura de gordura subcutânea. Segundo os autores, esses valores, apesar de ainda baixos, denotam que a realização das predições do mérito genético dos animais a partir da informação genômica para características de carcaça pode ser uma ferramenta preliminar para a seleção, de maneira eficiente, de tourinhos em idades jovens. Neves et al. (2014) publicaram um estudo com seleção genômica em bovinos da raça Nelore para diversas características, dentre elas, características de carcaça medidas através de escore de avaliação visual. Os autores reportaram acurácia, medida a partir da correlação entre o valor genético tradicional desregredido (debv) e o valor genômico (GEBV) dividido pela acurácia média do debv variando de 0,18 a 0,23 para conformação da carcaça e de 0,43 a 0,49 para precocidade de acabamento e musculosidade de acordo com a metodologia empregada para estimativa dos efeitos

22 dos marcadores. Utilizando o método G-BLUP, Fernandes Júnior et al. (2013) realizaram predições genômicas com 30 % de acurácia para características de carcaça em bovinos da raça Nelore. Para Carvalheiro (2014), estudos aplicados, em populações da raça Nelore, tem demonstrado que a seleção genômica permitirá o incremento do ganho genético para um grande número de características de importância econômica. Ainda segundo o autor, a popularização dessa nova ferramenta de seleção permitirá o delineamento de novos programas de melhoramento, com intensificação do uso de animais geneticamente superiores avaliados ainda jovens que, juntamente, com a massificacão das tecnologias reprodutivas, proporcionará maior competitividade e poderá incrementar a margem de lucro na indústria de gado de corte como um todo. De maneira geral, estudos têm confirmado a superioridade da seleção genômica em comparação às predições simplesmente baseadas na média dos pais (DE LOS CAMPOS et al., 2013). A questão é que, em gado de corte, ainda não se tem conseguido a montagem de uma população de referência suficientemente grande para garantir altas acurácias das predições (BOLORMAA et al., 2013a). Além disso, a natureza segmentada da cadeia produtiva e a falta de uma definição clara do objetivo de seleção em bovinos de corte tem dificultado a adoção e os benefícios da seleção genômica nesse setor (VAN EENENNAAM et al., 2014). Portanto, é correto dizer que a seleção genômica representa uma alternativa que permitirá avanços importantes para a pecuária de corte, mas a aplicação prática dessa tecnologia ainda representa um desafio, principalmente, para os fenótipos em que não se tem uma população de referência grande o suficiente para garantir altas acurácias. Estudos têm demonstrado que a implementação e eficiência da seleção genômica envolve a tomada de importantes decisões acerca da escolha do modelo de análise, tamanho ideal da população de referência, densidade dos marcadores, estratégia de genotipagem, dentre muitas outras questões (DE LOS CAMPOS et al., 2013; VAN EENENNAAM et al., 2014), mas sobretudo, têm mostrado que não há um modelo de predição universal, de maneira que, a escolha da melhor estratégia de aplicação da SG ainda depende de cada situação.

23 1.1.2 Associação genômica ampla Com a genômica, abriu-se a chamada caixa preta do melhoramento genético e, assim, tornou-se possível a investigação e o conhecimento sobre a arquitetura genética das características de interesse zootécnico. Neste contexto, estudos de associação genômica ampla (GWAS Genome-wide Association Study) têm sido mundialmente utilizados na busca por variantes genéticas associadas com a expressão fenotípica de diversas características em diversas populações (WELLER e RON, 2010; VISSCHER et al., 2012; LIU et al., 2013; PONSUKSILI et al., 2014). Segundo Casas et al. (2013), a GWAS é uma arma poderosa que permite conhecer a genética por traz da expressão de fenótipos de importância econômica. Essa ferramenta explora a existência de desequilíbrio de ligação (LD Linkage Disequilibrium) entre SNPs e variantes causais (BOLORMAA et al., 2013b), sendo que, quanto maior a densidade dos painéis de marcadores, maiores tendem a ser os níveis de LD (RINCON et al., 2011). De maneira geral, com a GWAS, procura-se identificar SNPs associados com a característica de interesse e explorar as regiões do genoma em que esses SNPs estão inseridos, buscando genes e/ou loci de características quantitativas (QTL Quantitative Trait Loci) relacionados à expressão fenotípica da característica (UTSUNOMIYA et al., 2013). Em gado de corte, vários trabalhos têm identificado variantes genéticas associadas com características de crescimento (LU et al., 2013; UTSUNOMIYA et al., 2013; BUZANSKAS et al., 2014), eficiência alimentar (LU et al., 2013; SANTANA et al., 2014), reprodutivas (HAWKEN et al., 2012) e de carcaça e qualidade da carne (BOLORMAA et al., 2011; TIZIOTO et al., 2013). Li et al. (2011), por exemplo, utilizando chip 50K da illumina, em uma população Hanwoo, identificaram doze QTLs, dos quais quatro, dois e cinco apresentaram associação positiva com peso da carcaça, espessura de gordura e área do músculo Longissimus dorsi, respectivamente. Outros autores reportaram a existência de associação entre o gene PLAG1 e características de carcaça em diversas raças bovinas como a Hanwoo (SHARMA et al., 2014 e LEE et al., 2013), Japanese Black Cattle (NISHIMURA et al., 2012; HOSHIBA et al., 2013) e Gelbvieh e Simmental (SAATCHI et al., 2014). O

24 PLAG1 é um gene que codifica uma proteína dedo de zinco que atua como fator de transcrição para vários genes incluindo o IGFII, gene relacionado com a regulação do crescimento e diferenciação celular. Além das características de carcaça, o gene PLAG1 também já foi associado com características de crescimento, ingestão alimentar e reprodutivas em diversas raças (LITTLEJOHN et al., 2011; UTSUNOMIYA et al., 2012, FORTES et al., 2013, SAATCHI et al., 2014). No Brasil, Borges et al. (2014) relataram que os genes DGAT1 e ANK1 apresentam associação com características de carcaça em bovinos da raça Nelore. Ferraz et al. (2009), trabalhando com 638 touros desta mesma raça, identificaram associação entre SNPs e rendimento de carcaça quente, área de olho de lombo e espessura de gordura subcutânea. Os SNPs eram relacionados aos genes da leptina e de proteínas de desacoplamento localizadas na membrana mitocondrial. Assim como acontece com o gene PLAG1, polimorfismos nos genes da leptina ou de receptores também têm sido associados com várias características de relevância econômica relacionadas ao crescimento e reprodução, além das características de carcaça (SILVA et al., 2012). Estes resultados indicam que com os estudos de GWAS é possível identificar efeitos pleiotrópicos, isto é, quando um mesmo gene pode afetar várias características simultaneamente (FORTES et al., 2013). Apesar dos inúmeros marcadores e genes já identificados, por meio da GWAS, como sendo associados com características complexas em várias espécies animais (ZHANG et al., 2012), geralmente, a proporção da variância genética explicada por eles tem sido pequena (BOLORMAA et al., 2011). Esse fato pode ser justificado pela própria natureza complexa das características, uma vez que as mesmas são afetadas por muitos loci de pequeno efeito (DE LOS CAMPOS et al., 2013). Portanto, em muitas situações pode ser interessante a realização de estudos de associação genômica ampla a partir da definição de janelas formadas por SNPs adjacentes ao invés de se considerar os SNPs individualmente (WANG et al., 2012). Uma questão prática de grande importância nos estudos de GWAS, é a constatação de que vários trabalhos, considerando as mesmas características, mas em diferentes populações ou raças bovinas, encontraram diferentes regiões do genoma associadas (FORTES et al., 2012; SAATCHI et al., 2014; ABO-ISMAL et al., 2014). Uma possível razão seria o fato de que o efeito genético pode se manifestar

25 por genes diferentes e em proporções distintas nas diversas raças e nos diversos ambientes. Assim, é comum a identificação de regiões cromossômicas associadas com a característica de interesse, que não tenham sido anteriormente reportadas na literatura (TIZIOTO et al., 2013). Por outro lado, para que o uso comercial de marcadores tidos como associados à expressão de determinada característica seja recomendável, é necessário que seus efeitos sejam validados em diferentes rebanhos e ambientes (CURI et al., 2010). Cabe ressaltar que divergências entre resultados de estudos de GWAS também podem ser resultantes de associações espúrias entre marcadores e fenótipos, causadas, principalmente, por análises realizadas com reduzido número de amostras (DEKKERS, 2004). Existe a necessidade de que o tamanho da amostra seja suficientemente grande e representativa da população de interesse, para que as ferramentas estatísticas sejam capazes de identificar corretamente as variantes causais, evitando-se tanto a superestimação dos efeitos de QTLs significativos quanto a existência de falsos positivos, além de possíveis inconsistências em relação à fase de ligação marcador-qtl (DEKKERS, 2004). Em resumo, o poder de detecção das variantes genéticas associadas com a expressão da característica de interesse, por meio da GWAS, está intimamente ligado ao tamanho da amostra utilizada na análise (SPENCER et al., 2009).

26 1.2 Objetivos Objetivo geral Comparar diferentes modelos quanto à habilidade de predição de valores genéticos genômicos, e realizar um estudo de associação ampla do genoma para características de carcaça em bovinos da raça Nelore, visando trazer subsídios para incorporação da informação genômica nas avaliações genéticas de bovinos de corte no Brasil Objetivos específicos Avaliar a capacidade de predição dos valores genéticos genômicos obtidos com a utilização dos modelos: regressão de cumeeira (BRR - Bayesian Ridge Regression), BayesC e Lasso Bayesiano (LASSO) e das variáveis resposta: fenótipo corrigido para os efeitos fixos e valor genético tradicional. Identificar regiões cromossômicas de maior efeito sobre a expressão fenotípica das características: peso de carcaça quente, área de olho de lombo e espessura de gordura de cobertura em bovinos da raça Nelore.

27 2. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABO-SMAIL, M.K.; VOORT, G.V.; SQUIRES, J.J.; SWANSON, K.C.; MANDELL, I.B.; LIAO, X.; STOTHARD, P.; MOORE, S.; PLASTOW, G.; MILLER, S.P. Single nucleotide polymorphisms for feed efficiency and performance in crossbred beef cattle. BMC Genetics, v.15, n.14, AGUILAR, I.; MISZTAL, I.; JOHNSON, D.L.; LEGARRA, A.; TSURUTA, S.; LAWLOR, T.J. Hot topic: A unified approach to utilize phenotypic, full pedigree, and genomic information for genetic evaluation of Holstein final score. Journal of Dairy Science, v.93, n.2, p , BASTIAANSEN, J. W. M.; BINK, M. C. A. M.; COSTER, A.; MALIEPAARD, C.; CALUS, M. P. L. Comparison of analyses of the QTLMAS XIII common dataset. I: genomic selection. BMC Proceedings, v.4, S1, BASTIAANSEN, J.W.M.; COSTER, A.; CALUS, M.P.L.; ARENDONK, J.A.M.; BOVENHUIS, H. Long-term response to genomic selection: effects of estimation method and reference population structure for different genetic architectures. Genetics Selection Evolution, v.44, n.3, BOLIGON, A.A.; LONG, N.; ALBUQUERQUE, L.G.; WEIGEL, K.A.; GIANOLA, D.; ROSA, G.J.M. Comparison of selective genotyping strategies for prediction of breeding values in a population undergoing selection. Journal of Animal Science, v.90, p , BOLORMAA, S.; PORTO NETO, L. R.; ZHANG, Y. D.; BUNCH, R. J.; HARRISON, B. E.; GODDARD, M. E.; BARENDSE, W. A genome wide association study of meat and carcass traits in Australian cattle. Journal of Animal Science, v.89, p , BOLORMAA, S.; PRYCE, J.E.; KEMPER, K.; SAVIN, K.; HAYES, B.J.; BARENDSE, W.; ZHANG, Y.; REICH, C.M.; MASON, B.A.; BUNCH, R.J.; HARRISON, B.E.; REVERTER, A.; HERD, R.M.; TIER, B.; GRASER, H.U.; GODDARD, M.E. Accuracy of prediction of genomic breeding values for residual feed intake and carcass and meat

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