Avaliação da mucosite oral em pacientes que receberam adequação bucal prévia ao transplante de medula óssea

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1 RPG Rev Pós Grad 2006;13(1):77-82 Avaliação da mucosite oral em pacientes que receberam adequação bucal prévia ao transplante de medula óssea PAULO SÉRGIO DA SILVA SANTOS*, MARINA HELENA CURY GALLOTTINI DE MAGALHÃES** * Mestre e Doutorando em Patologia Bucal pela Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. ** Professora Livre-Docente da Disciplina de Patologia Bucal pela Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. Resumo O presente estudo avaliou a incidência e a severidade da mucosite oral em indivíduos submetidos à adequação bucal antes de sofrerem transplante de medula óssea. Para tanto, foram implementados exames clínico e radiográfico em 35 pacientes portadores de leucemia mielóide crônica que estavam se preparando para o transplante. Após essa avaliação inicial, foram realizados os tratamentos odontológicos necessários para a remoção de quaisquer focos de infecção bucal. Todos os pacientes receberam o mesmo tipo de condicionamento quimioterápico e de profilaxia para a doença do enxertocontra-hospedeiro. Todos os pacientes receberam adequação bucal e foram avaliados durante o período de internação hospitalar para o transplante pelo mesmo cirurgião-dentista. No que concerne a severidade da mucosite oral, os resultados encontrados foram os seguintes: grau 0-5 pacientes (14,29%); grau 1-8 pacientes (22,85%); grau 2-17 pacientes (48,57%); grau 3-3 pacientes (8,57%); grau 4-2 pacientes (5,71%). Tais achados sugerem que a adequação bucal realizada anteriormente ao transplante de medula óssea reduziu a severidade da mucosite oral, o que demonstra a importância da presença do cirurgião-dentista na equipe multidisciplinar de serviços voltados ao transplante de medula óssea. Descritores Mucosa bucal. Manifestações bucais. Transplante de medula óssea/efeitos adversos. Endereço para correspondência: Av. Dr. Altino Arantes, ap. 101 Vila Clementino CEP: São Paulo SP Tel.: (11) paulosss@apcd.org.br Introdução Atualmente, o transplante de medula óssea (TMO) é o tratamento de escolha para muitas das doenças que afetam a produção de stem cells células-mãe hematopoiéticas e de elementos do sistema imunológico. Entretanto, para que o transplante não seja rejeitado pelo sistema imunológico do hospedeiro, faz-se necessária a adoção de tratamentos como a quimioterapia e/ou a radioterapia, que deprimem gravemente a imunidade do paciente e, por conseqüência, promovem manifestações paralelas nem sempre desejáveis. Dentre tais manifestações, aquelas que acometem o sistema estomatognático são bastante freqüentes e, se forem graves, podem interferir nos resultados da terapêutica médica, ocasionando complicações sistêmicas que aumentam o tempo de internação hospitalar, os custos do tratamento e afetam diretamente o conforto do paciente. Dentre os efeitos adversos relatados durante o período do TMO, aquele que apresenta maior prevalência é a mucosite (reação tóxica inflamatória que afeta o trato gastrintestinal da boca ao ânus), conseqüente à exposição a agentes quimioterápicos ou radiação ionizante. A ação dessa toxicidade na cavidade bucal diminui ou inibe a divisão das células epiteliais da camada basal. Em condições de normalidade, tais células apresentam um alto turn-over - que garante a reposição do epitélio que se descama em função do atrito presente na boca mas, quando não há reposição dessa população celular, ocorre a exposição do tecido conjuntivo subjacente, processo que desencadeia dor intensa, ulcerações e dificuldades para a alimentação e a fala. Quadros como esse aumentam o risco de bacteremia, o que pode elevar a morbidade e a mortalidade, e requerem o uso de antibióticos e o aumento do período de internação hospitalar 3,12. 77

2 Algumas condições bucais podem ser consideradas de risco para complicações infecciosas nos pacientes transplantados. Assim, cálculos salivares, raízes residuais, abscessos periapicais crônicos, dentes cariados, placa bacteriana, doença periodontal, polpa dental infectada, lesões em periápice e próteses removíveis constituem-se em reservatórios de organismos patogênicos e oportunistas que podem promover infecções durante episódios de imunossupressão ou neutropenia 1. Os riscos das complicações bucais sugerem que a presença do cirurgião-dentista, tanto no preparo do paciente para o TMO quanto no diagnóstico precoce e correto desse tipo de manifestação, pode contribuir positivamente para o sucesso do tratamento multidisciplinar do paciente onco-hematológico. Em estudo recente 11, a mucosite foi classificada como um complexo processo biológico de alterações celulares e moleculares que contempla cinco fases. Os sinais e sintomas mais precoces da mucosite oral (MO) incluem eritema e edema, sensação de queimação e aumento da sensibilidade a alimentos quentes e condimentados. As áreas eritematosas podem desenvolver placas brancas elevadas descamativas que, posteriormente, transformam-se em úlceras dolorosas. Tais úlceras tendem a promover infecções secundárias, além de impossibilitar a nutrição e a ingestão de fluidos, o que resulta em má nutrição e desidratação e, conseqüentemente, interfere na regeneração da mucosa. A mucosa não queratinizada do palato mole, das bochechas e dos lábios, a superfície ventral da língua e o assoalho bucal são mais vulneráveis à estomatotoxicidade direta, enquanto a gengiva, o dorso da língua e o palato duro são mais raramente afetados, provavelmente em virtude de sua menor renovação celular. Habitualmente, as lesões bucais desaparecem sem deixar cicatrizes, exceto quando a mucosite é complicada por infecção grave ou xerostomia 4. A associação entre a mucosite e a bacteremia demonstra a importância da boca como sentinela para mudanças clínicas em outros órgãos 12. A literatura especializada aborda a necessidade de implementar protocolos de cuidados bucais quando do preparo para o transplante, como o minucioso exame oral e dentário, acompanhado pela avaliação de radiografia panorâmica dos ossos maxilares 9. O adequado tratamento pré-tmo pode reduzir a incidência e a severidade da mucosite oral 16. Objetivo Considerando a exposição até aqui realizada, o objetivo do presente estudo foi avaliar a incidência e a severidade da mucosite oral em pacientes portadores de leucemia mielóide crônica (LMC) submetidos à adequação bucal antes do TMO. Material e Métodos O projeto de pesquisa que resultou neste trabalho foi submetido e aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo e da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (ISCMSP). A amostra foi constituída por 35 pacientes portadores de leucemia mielóide crônica (LMC) indicados para TMO pelo Serviço de Hematologia Unidade de Transplante de Medula Óssea - da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo no período de 1994 a Tais pacientes receberam o mesmo tipo de terapêutica para o tratamento da doença de base - ciclofosfamida e bussulfano (Bu-Cy) - para o condicionamento para o TMO. A profilaxia para a doença do enxerto-contra-hospedeiro foi realizada com Metotrexato. Para prevenir a disseminação hematogênica de focos de infecção em qualquer ponto do organismo, os pacientes receberam antibioticoterapia/profilaxia de largo espectro, de acordo com o protocolo do serviço de TMO, durante todo o período de internação para o transplante. Desde o momento em que a equipe médica decidiu-se pela realização do TMO até a alta ou o óbito do paciente, o acompanhamento odontológico foi realizado por um único avaliador, o cirurgião-dentista autor deste trabalho. Durante a anamnese foram coletadas informações tais como: nome, idade, sexo, data do diagnóstico da doença de base (LMC), hábitos (fumo, álcool, drogas, traumas), medicamentos em uso, outras doenças sistêmicas, realização de tratamento odontológico desde o diagnóstico da doença de base. Os pacientes foram avaliados clinicamente, em maca ambulatorial, sob luz artificial, com o auxílio de espelho. No exame extra-oral foram analisadas: assimetria, coloração da pele, condição do vermelhão dos lábios e cadeia ganglionar cervicofacial. O exame intra-oral compreendeu a inspeção de mucosas, 78

3 língua, palato, gengivas, dentes, uso de aparelhos protéticos ou ortodônticos e as condições destes. Todos os pacientes foram submetidos a tomadas radiográficas panorâmicas e avaliação laboratorial (hemograma completo). Foram solicitados outros exames complementares, de acordo com a necessidade de cada caso. A partir dos dados clínicos e radiográficos, foram planejados os procedimentos odontológicos a serem realizados antes do TMO. Esses procedimentos incluíram exodontias e tratamentos periodontal, endodôntico e de dentisteria. A realização do tratamento odontológico adequou-se ao tempo disponível entre a avaliação e a internação do paciente para o transplante. Os tratamentos cirúrgicos e os procedimentos periodontais que apresentavam riscos de sangramento (com necessidade de administração de hemoderivados), além de procedimentos locais de hemostasia, foram realizados em ambiente cirúrgico hospitalar. Os demais procedimentos foram realizados em ambulatório, parte deles no Centro de Atendimento a Pacientes Especiais da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo (CAPE/FOUSP). Os pacientes receberam orientação técnica de higienização bucal baseada na técnica de Stillmann, além do uso de antimicrobiano tópico (solução de clorexidina a 0,12% em solução aquosa), solução fisiológica a 0,9% e solução bicarbonatada, três vezes ao dia, desde a internação até a alta hospitalar. Durante o período de internação para o transplante, todos os integrantes da amostra foram avaliados para a detecção da incidência e da severidade de mucosite oral e de outras eventuais alterações bucais, em média três vezes por semana. As avaliações foram realizadas no leito do paciente, sob luz artificial, com o auxílio de espátulas de madeira. Quando detectada a mucosite, sua graduação - baseada em observações clínicas e queixas dos pacientes -, era estabelecida segundo a escala de graduação de mucosite oral da World Health Organization 6 (Quadro 1). Foram consideradas para este estudo as graduações mais elevadas que os pacientes atingiram durante a vigência dos sintomas. Para a avaliação da incidência e da severidade da mucosite, foi aplicada a análise percentual. Quadro 1 Escala de graduação da mucosite oral WHO Graus 0 Sem alterações 1 Eritema, irritação, dor 2 Eritema, úlceras é possível a ingestão de alimentos sólidos 3 4 Para os pacientes que exibiram MO graus 3 e 4, o tratamento instituído compreendeu analgesia sistêmica. Nos pacientes que apresentaram MO graus 1 e 2, foi realizado tratamento tópico com cloridrato de benzidamida, com ação antiinflamatória, analgésica e anestésica tópica, além das soluções que os pacientes já utilizavam desde o início do tratamento. Para os pacientes que apresentaram infecção fúngica oral associada à MO, foi prescrita terapêutica antifúngica tópica (Nistatina suspensão 25 ml, 5 vezes ao dia) ou sistêmica (Fluconazol 400 mg/dia), quando necessária. Resultados Úlceras somente a ingestão de líquidos é possível A ingestão de sólidos ou de líquidos é impossível Dentre os 35 pacientes estudados, 22 eram do sexo masculino e 13 do sexo feminino, com idades que variavam entre 15 e 57 anos - idade média de 38,5 anos. Na amostra avaliada, 11 (31,42%) pacientes exibiam outras doenças associadas, as quais não necessariamente estavam sendo tratadas no momento do transplante. O primeiro exame clínico dos pacientes detectou alterações bucais em 33 dos 35 pacientes avaliados. Tais alterações apresentaram a seguinte ordem de prevalência: doenças periodontais (68,57%), cáries dentárias (28,57%), distúrbios da articulação temporomandibular (11,42%), restos radiculares infectados (8,57%), abscessos dento-alveolares (8,57%), candidíase (5,71%), traumatismos bucais (5,71%), úlceras aftosas (5,71%), língua saburrosa (2,85%), hiperplasia gengival (2,85%) e fissuras labiais (2,85%). Observou-se que 30 (85,71%) pacientes apresentaram algum tipo de mucosite oral; portanto, somente 5 (14,29%) integrantes da amostra não 79

4 apresentaram sinais ou sintomas dessa manifestação. No que concerne à severidade da afecção, a maioria dos pacientes (71,42%) apresentou graus 1 e 2, enquanto 14,28% apresentaram graus 3 e 4. Por ordem de gravidade, têm-se: grau 0-5 pacientes (14,29%); grau 1-8 pacientes (22,85%); grau 2-17 pacientes (48,57%); grau 3-3 pacientes (8,57%); grau 4-2 pacientes (5,71%), conforme mostra o Gráfico Grau 0 Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Gráfico 1 - Severidade da mucosite oral. As características clínicas da MO encontradas nos integrantes da amostra foram: eritema de mucosas; leucoedema; ulcerações de mucosas nas regiões jugais, freio lingual, fórnix, bordo lateral de língua, pilares palatinos, palato, assoalho de boca; petéquias; pseudomembranas queratinizadas; língua saburrosa; hiperplasia gengival; hematoma por trauma de mucosas; queilite angular e odinofagia. Todas essas alterações estão relacionadas à toxicidade do condicionamento quimioterápico, que promove a aplasia medular. Na maioria dos pacientes (30), os primeiros sinais e sintomas da mucosite oral apareceram no dia +2 e desapareceram no máximo no dia +23 pós- TMO; o tempo médio de duração dos sinais e sintomas foi de 10,86 dias (Gráfico 2) d 4 d Nº pacientes com MO 6 d 8 d 10 d 12 d 14 d 16 d 19 d 23 d Gráfico 2 Relação entre a quantidade de pacientes com mucosite oral e o tempo (em dias) de duração das manifestações clínicas. Observou-se que 10 dos 35 indivíduos avaliados foram a óbito em decorrência da toxicidade da quimioterapia ou de complicações advindas da imunossupressão. Os dois pacientes que apresentaram mucosite oral grau 4 foram a óbito por septicemia durante o período de internação para o TMO. Discussão A mucosite oral é um efeito adverso freqüente nos regimes de quimioterapia e radioterapia comumente utilizados na terapia oncológica e é especialmente grave para pacientes que recebem transplante de medula óssea, pois está relacionada à alta dose de quimioterapia mieloablativa usada para o condicionamento 12. Em tais casos, a gravidade da MO é de tal monta que os pacientes recebem narcóticos por via parenteral para alívio da dor. Do ponto de vista do paciente, a MO é a mais debilitante complicação do TMO. Na presença de neutropenia severa, a mucosite pode predispor os pacientes à septicemia e ao óbito 12. A compreensão da fisiopatologia da MO permite que o profissional tome medidas específicas para a prevenção e/ou terapêutica de cada fase - iniciação, super-regulação, sinalização e amplificação, ulceração e cicatrização -, proporcionando maior efetividade no tratamento de tais alterações 11. As condições bucais de risco para complicações em pacientes imunossuprimidos são: cálculos salivares, raízes residuais, abscessos periapicais crônicos, dentes cariados, placa bacteriana, bolsas periodontais, doença periodontal, polpa dental infectada, lesões em periápice e próteses removíveis, que se constituem em reservatórios de organismos patogênicos e oportunistas que podem promover infecções durante episódios de imunossupressão ou neutropenia 1,5,9. Tais condições, freqüentes na população em geral, também se fazem presentes nos pacientes submetidos ao TMO. Todos os esforços foram direcionados para garantir boas condições de saúde bucal aos integrantes da amostra objeto do presente estudo antes da internação para o TMO, reduzindo assim as possibilidades de complicações durante o período do transplante. A conscientização desses indivíduos quanto à necessidade das condutas implementadas foi de fundamental importância e fez com que eles não só aderissem aos tratamentos realizados, como buscassem manter os cuidados adequados durante o período hospitalar. 80

5 A avaliação sistêmica dos pacientes a serem submetidos a tratamentos odontológicos anteriores ao TMO é outro aspecto relevante. Na amostra ora estudada, foram constatadas outras moléstias além daquelas que levaram ao transplante, bem como o uso de várias medicações. Todas essas informações devem ser levadas em consideração pelo profissional de odontologia. Todos os pacientes avaliados nesta investigação eram portadores de LMC, foram submetidos a TMO alogênico e receberam o mesmo condicionamento (Bussulfano e Ciclofosfamida), considerado um esquema quimioterápico fortemente capaz de desencadear mucosite oral, chegando a 80% dos casos 15. O Metotrexato utilizado em todo o grupo analisado para a profilaxia contra a doença do enxerto-contrahospedeiro - também é considerado um agente que proporciona aumento da incidência e da gravidade da MO 4. Assim, a amostra aqui apresentada pode ser considerada muito vulnerável ao desenvolvimento de MO severa. No entanto, a freqüência de pacientes com mucosite oral graus 3 e 4 foi pequena (14,28%) em relação aos achados constantes da literatura: mucosite severa - 75%2; mucosite graus 3 e 4 67% 14. Tal diferença sugere que os cuidados bucais realizados previamente ao condicionamento quimioterápico teriam diminuído a predisposição aos graus elevados de MO. A mucosite oral é um importante fator de risco para o desenvolvimento de infecção sistêmica em pacientes neutropênicos 10. A mucosite severa parece estar associada ao aumento da incidência de bacteremia e à mortalidade 7, relação esta que evidencia a importância da boca como sentinela para mudanças clínicas em outros órgãos 12. Toda a preocupação com a adequação bucal pré- TMO está dirigida à prevenção de infecções oportunistas - que tenham como foco primário a boca - durante o período de imunossupressão acentuada a que esse grupo de pacientes é submetido. Os resultados desta pesquisa revelaram que somente dois pacientes desenvolveram infecções fúngicas - queilite angular e candidíase oral - associadas à MO, e outros dois (5,71%) apresentaram mucosite grau 46; estes dois últimos foram a óbito por septicemia. Os demais óbitos foram conseqüentes à toxicidade dos quimioterápicos. Tais resultados permitem inferir que a redução dos focos de infecção bucal diminui não só a severidade da MO como também os riscos de infecções graves nos pacientes transplantados. Entretanto, no que concerne à eficácia de terapêuticas para a prevenção e o tratamento da MO, não se pode deixar de considerar que a laserterapia de baixa potência e os fatores de crescimento são mecanismos capazes de proporcionar cada vez mais conforto e qualidade de vida aos pacientes transplantados e àqueles que se submetem a tratamento químio e/ou radioterápico 8,13. Assim, faz-se necessário desenvolver estudos mais aprofundados, para que essas manobras terapêuticas sejam utilizadas rotineiramente nos serviços de TMO. Conclusão As alterações bucais encontradas nos pacientes transplantados e seus respectivos tratamentos demonstram a importância da presença do cirurgiãodentista na equipe envolvida no tratamento e nas investigações científicas voltadas à melhoria da qualidade de vida de pacientes submetidos ao transplante de medula óssea. Abstract Evaluation of oral mucositis in patients with previous oral care to bone marrow transplantation The incidence and severity of oral mucositis was evaluated in this research regarding patients that were submitted to oral adaptation previously to the bone marrow transplant. Clinical and radiographic examination of myeloid leukemia patients were performed when patients where ready for the transplant. After initial evaluation of patients the necessary dental treatments were accomplished in order to remove any focuses of oral infection. All the patients received the same type of chemotherapeutic conditioning and of prophylaxis for the disease of graft-against-host. All patients received oral adaptation during the period of hospital internment for the transplant by the same dentist. The results showed the degree 0 of mucositis found in 5 patients (14.29%), degree 1 in 8 patients (22.85%), degree 2 in 17 patients (48.57%), degree 3 in 3 patients (8.57%) and degree 4 in 2 patients (5.71%). These data suggest that oral adaptation accomplished previously to the bone marrow transplant reduced the oral mucositis severity pointing out the importance of dentist s presence in a multidisciplinary team of a bone marrow transplant service. 81

6 Descriptors Mouth mucosa. Oral manifestations. Bone marrow transplantation/adverse effects. Referências Bibliográficas 1. Duncan M, Grant G. Review article: oral and intestinal mucositis. Causes and possible treatments. AP&T 2003;18(9): Eisen D, Essel J, Broun ER. Oral cavity complications of bone marrow transplantation. Semin Cutan Med Surg 1997;16(4): Horowitz MM, Oster G, Fuchs H. Oral mucositis assessment scale (OMAS) as a predictor of clinical and economic outcomes in bone marrow transplant patients [Abstract]. Blood 1999; 94(Suppl 1):399a. 4. Köstler WJ, Hejna M, Wenzel C, Zielinski CC. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment. CA Cancer J Clin 2001;51(5): Melkos AB, Massenkeil G, Arnolde R, Reichart PA. Dental treatment prior to stem cell transplantation and its influence on the prost-transplantation outcome. Clin Oral Invest 2003;7(2): Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981;47(1): Rappaport AP, Watelet LF, Linder T, Eberly S, Raubertas RF, Lipp J, et al. Analysis of factors that correlate with mucositis in recipients of autologous and allogeneic stem-cell transplants. J Clin Oncol 1999;17(8): Santos PSS, David RV, Castro NS, Barros JCA. Profilaxia de mucosite oral com laser de baixa potência em pacientes transplantados de medula óssea. [Abstract] Rev Bras Hematol Hemoter 2004;26(Supl 1): Schubert MM, Williams BE, Lloid ME, Donaldson G, Chapko MK. Clinical assessment scale for the rating of oral mucosal changes associated with bone marrow transplantation. Cancer 1992;69(10): Sonis ST. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncology 1998;34(1): Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, Hauer-Jensen M, et al. Mucositis: perspectives and clinical practice guidelines. Cancer 2004; 100(9 Suppl): Sonis ST, Oster G, Fuchs H, Bellm L, Bradford WZ, Edeslberg J, et al. Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2001;19(8): Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, Gentile T, Weisdorf D, Kewalramani T, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 2004;351(25): Wardley AM, Jayson GC, Swindel R, Morgenstern GR, Chang J, Bloor R, et al. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haematopoietic progenitor rescue. Br J Haematol 2000;110(2): Woo SB, Sonis ST, Monopoli MM, Sonis AL. A longitudinal study of oral ulcerative mucositis in bone marrow transplant recipients. Cancer 1993;72(5): Woo SB, Treister N. Chemotherapy-Induced oral mucositis. Texto disponível em URL: topic682.htm [2005 Feb. 10]. Recebido em 12/04/05 Aceito em 16/12/05 82