Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública n 68, de 29 de agosto de 2014 D.O.U de 01/09/2014

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária Consulta Pública n 68, de 29 de agosto de 2014 D.O.U de 01/09/2014 A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe confere os incisos III e IV, do art. 15 da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, bem como o inciso III e 1 e 3 do art. 5º do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 650 da ANVISA, de 29 de maio de 2014, publicada no DOU de 02 de junho de 2014, tendo em vista o disposto nos incisos III, do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, o art. 35 do Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, o Programa de Melhoria do Processo de Regulamentação da Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de 16 de abril de 2008, resolve submeter à consulta pública, para comentários e sugestões do público em geral, proposta de ato normativo em Anexo, conforme deliberado em reunião realizada em 21 de agosto de 2014, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação. Art. 1º Fica estabelecido o prazo de 30 (trinta) dias para envio de comentários e sugestões ao texto da proposta de guia de produtos de degradação, conforme Anexo. Parágrafo único. O prazo de que trata este artigo terá início 7 (sete) dias após a data de publicação desta Consulta Pública no Diário Oficial da União. Art. 2º A proposta de ato normativo estará disponível na íntegra no portal da Anvisa na internet e as sugestões deverão ser enviadas eletronicamente por meio do preenchimento de formulário específico, disponível no endereço: 1º As contribuições recebidas são consideradas públicas e estarão disponíveis a qualquer interessado por meio de ferramentas contidas no formulário eletrônico, no menu resultado, inclusive durante o processo de consulta. 2º Ao término do preenchimento do formulário eletrônico será disponibilizado ao interessado número de protocolo do registro de sua participação, sendo dispensado o envio postal ou protocolo presencial de documentos em meio físico junto à Agência. 3º Em caso de limitação de acesso do cidadão a recursos informatizados será permitido o envio e recebimento de sugestões por escrito, em meio físico, durante o prazo de consulta, para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/SUMED, SIA trecho 5, Área Especial 57, Brasília-DF, CEP º Excepcionalmente, contribuições internacionais poderão ser encaminhadas em meio físico, para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/Assessoria de Assuntos Internacionais (AINTE), SIA trecho 5, Área Especial 57, Brasília-DF, CEP Art. 3º Findo o prazo estipulado no art. 1º, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária promoverá a análise das contribuições e, ao final, publicará o resultado da consulta pública no portal da Agência. Parágrafo único. A Agência poderá, conforme necessidade e razões de conveniência e oportunidade, articular-se com órgãos e entidades envolvidos com o assunto, bem como aqueles que tenham manifestado interesse na matéria, para subsidiar posteriores discussões técnicas e a deliberação final da Diretoria Colegiada. DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO

2 PROPOSTA EM CONSULTA PÚBLICA Processo nº: / Assunto: Proposta de guia para obtenção do perfil de degradação, identificação e qualificação de produtos de degradação Agenda Regulatória : Tema nº 65 Regime de Tramitação: Comum Área responsável: SUMED Relator: Dirceu Brás Aparecido Barbano INSTRUÇÃO NORMATIVA Nº, DE DE DE Determina a publicação do guia regulatório para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe conferem o artigo 15, Inciso II, da Lei n o 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso VI do art. 5 do Regimento Interno da Anvisa, aprovado nos termos da Portaria n o 650, de 29 de maio de 2014, publicado no DOU de 2 de junho de 2014, em reunião realizada em 21 de agosto de 2014, resolve: Art. 1º Fica aprovado o Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação conforme publicado no Portal da Anvisa na área referente a fitoterápicos. Art. 2º Esta norma entra em vigor na data de sua publicação. DIRCEU BRÁS APARECIDO BARBANO

3 ANEXO Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) Superintendência de Medicamentos e Produtos Biológicos (SUMED) Brasília, XX de XXX de 2014 Copyright Agência Nacional de Vigilância Sanitária. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

4 Diretor-Presidente Dirceu Brás Aparecido Barbano Adjunto de Diretor-Presidente Luiz Roberto Klassmann Diretores Ivo Bucaresky Jaime Cesar de Moura Oliveira José Carlos Magalhães Moutinho Renato Alencar Porto Superintendência de Medicamentos e Produtos Biológicos (SUMED) Antonio Cesar Silva Mallet Gerência Geral de Medicamentos Ricardo Ferreira Borges Gerência de Avaliação Tecnológica de pós-registro de medicamentos sintéticos (GEPRE) Meiruze Souza Freitas Gerência de Avaliação Tecnológica de registro de medicamentos sintéticos (GRMED) Equipe técnica Ana Carolina Moreira Marino Araujo Anisia Maria Mariano Raphael Sanches Pereira Samia Rocha de Oliveira Melo

5 ABREVIATURAS ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária CG Cromatografia Gasosa CNLD - Chemiluminescent Nitrogen Detector (Detector Quimioluminescente de Nitrogênio) DAD Diiode Array Detector (detector de arranjo de diiodos) DMF- Drug master file ( documentação mestre do insumo ativo) EC Eletroforese Capilar ELSD - Evaporave Light Scattering Detector (Detector de dispersão evaporativa de luz) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) MS Mass Spectrometry (espectrometria de massas) PD- produtos de degradação QSAR- Quantitative structure activity relationship (verificação quantitativa das relações entre a estrutura química e a atividade biológica) RDC Resolução de Diretoria Colegiada RID- Refractive index detector (detector por índice de refração) TG Termogravimetria UV Ultravioleta

6 Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação INTRODUÇÃO I. O perfil de degradação é a descrição dos resultados e das atividades analíticas utilizadas na detecção, identificação, elucidação estrutural e determinação quantitativa dos produtos de degradação presentes no insumo farmacêutico ativo e no medicamento e tem como ponto chave os estudos de degradação forçada. Os estudos de degradação forçada são parte do desenvolvimento de um produto. Eles têm a finalidade de acelerar a degradação do fármaco em um medicamento, para que se possa avaliar tanto a susceptibilidade deste produto a situações de estresse, elucidar os mecanismos envolvidos, as reações cinéticas, as estrutura dos produtos de degradação, bem como verificar a adequabilidade do método analítico para aplicação em um estudo de estabilidade. Os estudos de degradação forçada também podem auxiliar, na seleção adequada do material de embalagem primária e excipientes mais compatíveis com o fármaco. II. Ainda não é claramente definido na literatura qual é a melhor forma de realizar o estudo de degradação forçada, e existe muita divergência entre as empresas farmacêuticas, particularmente com relação às concentrações de agentes degradantes a serem utilizadas e ao tempo de exposição. III. Não se sabe ao certo o limite entre o que pode ser considerada uma degradação com a finalidade de prever transformações ao longo do período de vida útil do medicamento e o que seria uma condição fora da realidade. Sabe-se, porém, quais são os parâmetros importantes a serem avaliados em um estudo de degradação forçada, quais os requisitos para que um método seja considerado indicativo de estabilidade e a importância da qualificação de um produto de degradação. IV. A qualificação de um produto de degradação é uma ferramenta para estabelecer a segurança biológica e a avaliação de dados que atestam a segurança de uma impureza individual ou de um determinado perfil de impurezas especificado. Para realizar a qualificação de um produto de degradação é necessária a avaliação de dados da literatura científica e muitas vezes conduzir estudos de segurança e eficácia. OBJETIVO I. O objetivo do presente Guia é divulgar a opinião da ANVISA quanto à realização do perfil de degradação e quanto aos procedimentos para identificação e qualificação de produtos de degradação. II. Este guia tem a finalidade apenas de orientar e não modifica em nenhuma forma a aplicação ou a vigência de outras Resoluções (particularmente, da RDC 58/2013), mas sim divulga o entendimento da Agência com relação a este regulamento e qual a melhor forma de cumpri-lo. ABRANGÊNCIA I. Este Guia Regulatório abrange os temas: a) Realização do estudo de degradação forçada;

7 b) Documentação a ser enviada para a ANVISA sobre perfil de degradação; c) Procedimentos para identificação de produtos de degradação; d) Procedimentos para qualificação de produtos de degradação. DEFINIÇÕES I. Para efeito deste guia, são adotadas as seguintes definições: a) Métodos indicativos de estabilidade: Métodos analíticos quantitativos indicados para análise de amostras de estabilidade, validados, capazes de detectar, ao longo do tempo, mudanças nas propriedades físicas, químicas ou microbiológicas de uma substância. Métodos específicos capazes de mensurar com exatidão o teor do insumo farmacêutico ativo, produtos de degradação e outros componentes de interesse, sem interferência. A classificação de um método como indicativo de estabilidade também depende da finalidade à qual ele é proposto. Um método pode ser indicativo de estabilidade somente para teor (sendo capaz de quantificar um fármaco em meio aos seus produtos de degradação sem quantificar todos os produtos de degradação relevantes) ou somente para produtos de degradação (sendo capaz de quantificar todos os produtos de degradação relevantes, mas não o fármaco) ou indicativo de estabilidade para ambos aspectos ( teor e produtos de degradação). b) Perfil de Impurezas: característica de um fármaco ou medicamento que consiste na composição qualitativa e quantitativa de todas as impurezas presentes, orgânicas ou inorgânicas. c) Perfil de degradação: relação de todos os produtos de degradação relevantes de um fármaco ou medicamento. É uma informação obtida através do estudo de degradação forçada. d) Estudo de degradação forçada: ferramenta de pesquisa utilizada para estabelecer a rota de degradação, a estabilidade intrínseca da molécula, indicando a força do procedimento analítico utilizado e a fundamentação científica para o desenvolvimento de métodos indicadores da estabilidade. É composto por uma introdução, uma parte experimental ou justificativa e uma conclusão, que tem como principal característica a exposição do fármaco ou medicamento a condições extremas, para gerar produtos de degradação que levariam muito mais tempo para aparecer em condições normais de armazenagem; e) Balanço de massas: processo de adição do teor e dos níveis de produtos de degradação encontrados para avaliar a proximidade da soma deles a 100% do valor inicial de teor, com a devida consideração da margem de precisão e exatidão analítica. Esse conceito é útil para a avaliação de dados, porém não é sempre factível na prática. f) Amostra de referência: amostra utilizada no estudo de degradação forçada, do mesmo lote que as amostras utilizadas em cada condição de degradação, tratada exatamente nas mesmas condições, com exceção do agente degradante e do tempo de exposição. OBJETIVOS DO ESTUDO PARA OBTENÇÃO DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO I. O perfil de degradação é parte essencial do desenvolvimento de um medicamento, e sua realização tem como objetivos: a) Obtenção do perfil de degradação qualitativo do fármaco ou medicamento; b) Comprovação de que um método proposto é indicativo de estabilidade;

8 c) Detecção de condições às quais o medicamento é particularmente sensível, a fim de alertar o Sistema de Garantia da Qualidade da empresa quanto a cuidados específicos que devem ser tomados no desenvolvimento, produção, manipulação, e conservação deste medicamento; d) Determinação de marcadores específicos para um determinado produto de degradação, quando possível, para facilitar investigações de possíveis desvios da qualidade de produtos. QUANDO REALIZAR O ESTUDO PARA OBTENÇÃO DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO I. O perfil de degradação é composto por duas etapas: experimental e crítica. A parte experimental é obtida por meio do estudo de degradação forçada, é sempre necessário realizá-lo quando se deseja estudar o impacto de alterações no produto em seu perfil de degradação e/ou provar que um método é indicativo de estabilidade. Para comprovar que um método proposto é indicativo de estabilidade, é indispensável conhecer o seu perfil de degradação. II. A RDC 58/2013, em seu Art. 4º 1 preconiza que o estudo de degradação forçada deve ser realizado em todas as concentrações do medicamento e, em seu Art. 13º estende as exigências para todas as alterações pós-registro. Assim, entende-se que a regra é a realização do estudo em todas as condições, ou seja, todas as concentrações devem ter considerações sobre o seu perfil de degradação e as mesmas considerações fazem parte da documentação a ser protocolada em qualquer alteração pós-registro. III. Entretanto, como o perfil de degradação é composto por uma parte crítica, entende-se, que em alguns casos a parte experimental do estudo não precisaria ser repetida, sendo aplicáveis os mesmos resultados obtidos no estudo já realizado. Nestes casos específicos, o estudo para a obtenção do perfil de degradação não teria a parte experimental, mas somente a análise crítica demonstrando a aplicabilidade do estudo experimental anterior à nova situação do produto. A análise crítica deve demonstrar claramente que a nova situação não altera o perfil de degradação do produto. A realização ou não de nova parte experimental do estudo de degradação forçada deve ser avaliada sempre com base na possibilidade de alteração do perfil qualitativo de degradação. Sempre que houver possibilidade de mudança desse perfil qualitativo, a parte experimental deve ser refeita. Considera-se que a mudança no perfil qualitativo de degradação pode ocorrer sempre que há alteração qualitativa na fórmula ou mudança significativa no ambiente físico-químico ao qual o fármaco está exposto. IV. No desenvolvimento de um novo produto ou uma nova forma farmacêutica, o estudo é de extrema importância, devendo ser realizado como regra, e só sendo sua parte experimental sendo substituída por uma justificativa técnica em casos muito específicos.

9 Figura 1 - Estudo de perfil de degradação com parte experimental. Figura 2 - Estudo de perfil de degradação com justificativa (quando não existe mudança no perfil de degradação qualitativo). PESQUISA BIBLIOGRÁFICA PRÉVIA I. Anteriormente ao estudo de degradação forçada é recomendada uma pesquisa bibliográfica II. detalhada sobre o(s) princípio(s) ativo(s) presentes. São fontes bibliográficas desejáveis para a pesquisa anterior ao início do estudo:

10 a) Arquivo Mestre do Fármaco (DMF), em especial as partes referentes ao perfil de impurezas e ao estudo de degradação forçada realizado pelo fabricante do fármaco; b) Literatura científica, em especial artigos que mencionem o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade para o(s) princípio(s) ativo(s) envolvido(s), impurezas clinicamente relevantes e incompatibilidade com determinados excipientes; c) Compêndios oficiais III. A finalidade da pesquisa bibliográfica prévia é obter as seguintes informações: a) Grupos funcionais da molécula do(s) ativo(s) mais suscetíveis a degradação ou interação com excipientes (por exemplo, ésteres ou aminas); b) Excipientes que devem ser evitados por potencial interação química; c) Produtos de degradação teoricamente possíveis, considerando as reações mais comuns dos grupos funcionais do(s) fármaco(s); d) Probabilidade de que o grupo cromóforo ou outro grupo funcional responsável pela detecção do fármaco seja degradado, formando impurezas que possam não ser eficientemente detectadas pelo método proposto; e) Previsibilidade de produtos de degradação com estruturas químicas alertas para toxicidade/genotoxicidade. PARTE EXPERIMENTAL DO PERFIL DE DEGRADAÇÃO I. Recomenda-se que o estudo seja realizado no placebo, na amostra e no(s) fármaco(s) isolado(s) nas mesmas condições, e no caso das associações em dose fixa, recomenda-se que sejam executados também associados e na formulação nas mesmas condições testando-se cada uma das condições abaixo: a) Ácida, utilizando-se uma solução tampão em ph abaixo de 7,0 ou um ácido mineral, como ácido clorídrico (HCl); b) Alcalina, utilizando-se uma solução tampão em ph acima de 7,0 ou um hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sódio (NaOH); c) Oxidante, usando-se preferencialmente peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ); d) Aquecimento (Térmica seca), devendo ser feito na umidade mais baixa possível, sem dissolver o produto. Essa condição não precisa ser realizada no caso de formas farmacêuticas líquidas; e) Umidade (Térmica úmida), devendo ser feita no produto sem dissolver, mas com umidade relativa alta no ambiente; f) Fotolítica, devendo se expor o produto sem dissolver, preferencialmente a luz visível, monitorando a temperatura ou utilizando-se uma amostra controle para verificar se há degradação térmica; g) Sob influência de íons de metais de transição, geralmente soluções de Ferro II ou Cobre. II. Conforme Art. 5º da RDC 58/2013, a parte experimental do estudo de perfil de degradação deve ser realizada com a exposição da amostra a todas essas condições. As condições de degradação forçada não têm a finalidade de simular condições de exposição usual durante a vida útil do produto, mas sim de deliberadamente gerar produtos de degradação que só apareceriam após longos períodos de tempo nas condições usuais de armazenamento. Assim, por exemplo, mesmo sabendo que o fármaco de uma forma farmacêutica sólida não será

11 exposto a nenhum ácido durante seu armazenamento, a condição de degradação em meio ácido pode acelerar reações com o excipiente que só seriam percebidas após longos períodos de tempo em condições normais. Assim, a submissão do fármaco e do produto acabado a cada uma dessas condições tem por finalidade gerar o maior desafio possível para o método proposto, para que então ele possa ser usado com razoável grau de segurança na estabilidade. III. As condições devem ser variadas para que se atinja uma redução na área do pico principal de pelo menos 10%, sem ocorrer uma degradação muito grande. Uma redução de até 30% é tida como ideal, porém valores maiores são aceitáveis desde que não haja formação de produtos de degradação de segunda geração, que poderiam ser evitados em condições mais brandas. IV. Os parâmetros do estudo devem ser variados para que a degradação aceitável seja atingida em cada condição. Recomenda-se variar os seguintes parâmetros, em ordem de preferência decrescente: a) Tempo de exposição; b) Temperatura, no caso das degradações ácida, alcalina e oxidativa, desde que a temperatura ou o tempo de exposição escolhidos sejam menores que os utilizados na degradação térmica úmida; c) Concentração ou magnitude do agente degradante; V. Devido à característica catalisadora ou promotora de reações dos íons metálicos, não se considera relevante a variação em sua concentração ou na temperatura da amostra. O teste deve ser feito apenas em um parâmetro padrão e, caso não haja degradação após 2 semanas, o produto é considerado não-suscetível a esse tipo de degradação. VI. Sempre que for possível, o produto deve ser exposto diretamente ao agente degradante, sem utilização de solventes orgânicos. VII. Recomenda-se, antes da utilização de solventes orgânicos, uma discussão sobre a possibilidade de determinado solvente reagir com o produto, gerando produtos não compatíveis com condições reais. VIII. Com relação ao uso de solventes orgânicos após a exposição, na preparação da amostra para análise, recomenda-se verificar sua miscibilidade na solução resultante do processo de exposição/neutralização. Deve-se notar que alguns solventes miscíveis em água, como acetonitrila, podem não ser em soluções alcalinas ou salinas concentradas. IX. O estudo de degradação do(s) fármaco(s) isolado(s), realizado paralelamente, também é usado para verificar se ao final da preparação das amostras não há precipitação do fármaco ou de algum produto de degradação. Caso o(s) fármaco(s) resulte(m) em soluções límpidas em todas as condições de degradação, pode-se concluir que as condições de preparação da amostra estão adequadas; X. A técnica de análise recomendada para desenvolvimento e métodos de produtos de degradação é Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com Detector de Arranjo de Fotodiodo (HPLC-DAD). Depois de desenvolvido e validado em DAD, caso utilize apenas um comprimento de onda, o método pode ser aplicado em detector UV. Outros detectores (como MS, RID, ELSD e CLND) e técnicas (como termogravimetria e eletroforese capilar) podem desempenhar um papel auxiliar importante, particularmente na investigação de grandes diferenças no fator resposta.

12 XI. Para avaliação da qualidade e eficiência da separação cromatográfica do método, recomendam-se os seguintes parâmetros: a) Resolução; b) Pureza do pico (sendo relevante somente para os picos dos fármacos); c) Assimetria; d) Eficiência da coluna (n de pratos teóricos). XII. Devem ser avaliados juntamente os cromatogramas de cada condição de degradação do placebo, do(s) fármaco(s) isolado(s) e do produto e no caso das associações em dose fixa, recomenda-se que sejam também avaliados associados e na formulação. XIII. Os picos presentes no cromatograma do placebo podem ser desconsiderados no cromatograma do produto, desde que não apareçam picos no mesmo tempo de retenção no(s) cromatograma(s) do(s) fármaco(s) e que não sejam mais que 20% maiores no cromatograma do produto. XIV. Para a determinação da porcentagem de degradação do fármaco, deve ser usada a amostra de referência. XV. Cada um dos picos não desconsiderados no cromatograma do produto deve ter sua área quantificada. Inicialmente, cada pico pode ser quantificado pela porcentagem que sua área representa em relação à soma de todas as áreas. XVI. Caso seja necessário trabalhar com uma concentração acima do limite superior de quantificação de um fármaco, pode-se, somente para avaliar a porcentagem de degradação, utilizar um volume de injeção menor ou diluir a amostra, porém a mesma amostra deve ser injetada nas condições do método para avaliar a porcentagem de impurezas. Outra opção para avaliar a porcentagem de degradação é realizar análise simultânea por método que seja comprovadamente indicativo de estabilidade para teor. Observe-se que o fato de um método estar inscrito em monografia oficial, mesmo que em farmacopeia aceita pela ANVISA, não é comprovação suficiente de que ele é indicativo de estabilidade. Para comprovar que um método é indicativo de estabilidade, deve ser realizado estudo de degradação forçada. XVII. Devem ser tabelados os resultados de cada produto de degradação, o total de produtos de degradação e a porcentagem de degradação do(s) fármaco(s). Um balanço de massa positivo ou negativo que se sobressaia à variação do método é possível, mas recomenda-se que ele seja discutido levando em conta os seguintes itens: a) Variação intrínseca do procedimento de análise (considerar os resultados da precisão, na validação do método); b) Artefatos do método ou da degradação; c) Possibilidade de perda de algum produto de degradação por evaporação; d) Possibilidade de modificação do grupo cromóforo e consequente alteração drástica do fator resposta de determinada impureza. Nesse caso, recomenda-se comparar o espectro de UV de cada impureza com o do(s) fármaco(s), verificando se houve alteração dos máximos de absorção UV e na relação entre esse máximo e algum outro comprimento de onda onde há baixa absorbância. e) Possibilidade de destruição do grupo cromóforo e consequente não-detecção de determinada impureza. Nesse caso, deve ser avaliada a possibilidade de análise em outro comprimento de onda.

13 CONCLUSÕES DO ESTUDO DE PERFIL DE DEGRADAÇÃO I. Após a realização do estudo de perfil de degradação, a empresa deve discutir os seguintes pontos: a) Se o método proposto é indicativo de estabilidade; b) Se existem condições a que o produto é particularmente sensível considerando entre outros fatores o processo de fabricação proposto e a influência dos excipientes na rota de degradação; c) As principais impurezas a serem monitoradas durante o estudo de estabilidade; II. O aparecimento de determinado produto de degradação no estudo, por si só, não enseja a necessidade de identificá-lo ou qualificá-lo. A empresa fica obrigada a fazê-lo dependendo dos resultados dos estudos de estabilidade e de acordo com a tabela e os demais critérios apresentados na RDC 58/2013. DOCUMENTOS NECESSÁRIOS PARA O PERFIL DE DEGRADAÇÃO I. Com relação ao estudo de degradação forçada, recomenda-se enviar os seguintes dados para a ANVISA: a) Introdução, contendo: 1. Identificação dos grupos funcionais das moléculas que são mais suscetíveis a sofrer degradação; 2. Método de análise utilizado. b) Parte experimental (estudo de degradação forçada), contendo: 1. Parâmetros que resultaram em degradação satisfatória para cada condição (agente degradante, concentração, temperatura e tempo); 2. Cromatogramas do(s) fármaco(s) isolado(s), do placebo e do produto e no caso das associações em dose fixa, deverão ser apresentados os cromatogramas também dos ativos associados e na formulação de cada uma das condições de degradação que resultaram em uma porcentagem adequada. 3. Recomenda-se enviar cada cromatograma (do produto e do placebo) em duas escalas. Uma que mostre completamente o pico principal (sugere-se uma escala fixada em 125% da altura do maior pico na amostra de referência) e outra que demonstre claramente os picos menores (sugere-se uma escala fixada em 5% da altura da escala anterior); 4. Recomenda-se que os cromatogramas contenham, pelo menos, os dados de tempo de retenção, área, resolução, eficiência da coluna (n de pratos teóricos), pureza de pico e assimetria para cada pico. 5. Dados de pureza e limite (treshold) para o(s) pico(s) relativo(s) ao(s) fármaco(s) nos cromatogramas de todas as condições do produto; 6. Tabela comparando a porcentagem de degradação do(s) fármaco(s) com a porcentagem de aumento de impurezas; 7. Discussão sobre o balanço de massas; 8. Discussão dos resultados do estudo, com proposição de mecanismos de degradação, se for possível.

14 c) Conclusão, contendo: 1. Perfil de degradação qualitativo; 2. Discussão sobre o impacto das condições de produção no resultado do perfil de degradação; 3. Discussão sobre os fatores de armazenamento que podem interferir na estabilidade do produto. IDENTIFICAÇÃO DE UM PRODUTO DE DEGRADAÇÃO I. A identificação dos produtos de degradação deve ser realizada nas situações previstas na RDC 58/2013. II. São métodos considerados aceitáveis de identificação de um produto de degradação: a) Injeção de um padrão caracterizado ou farmacopeico de uma substância que tenha o mesmo tempo de retenção e o mesmo espectro de UV no método indicativo de estabilidade; b) Um mecanismo de degradação proposto que leve a uma estrutura confirmada com uma técnica espectroscópica de caracterização (espectros de massas, de RMN, infravermelho); c) Caracterização conclusiva, realizada com pelo menos duas técnicas espectroscópicas de diferentes (espectros de massas, de RMN, infravermelho). QUALIFICAÇÃO DE UM PRODUTO DE DEGRADAÇÃO I. A qualificação de um produto de degradação, conforme Resolução específica é necessária quando uma impureza de degradação encontrar-se em níveis acima dos limites de qualificação ou possuir estrutura química característica que conduza à classificação de produto potencialmente tóxico. II. Para a condução de ensaio de qualificação de uma impureza de degradação, recomenda-se que os estudos de segurança considerem a população de pacientes, a dose diária, a e a duração da administração do medicamento. Para a condução dos estudos, sugere-se: a) A avaliação do potencial genotóxico do produto de degradação a fim de determinar mutações pontuais e aberrações cromossômicas. b) Estudos de toxicidade geral. O estudo deverá ser realizado em espécies animais mais susceptíveis a detecção de potencial toxicidade do produto de degradação. Esses estudos devem contemplar duração mínima de 14 dias e máxima de 90 dias. III. Recomenda-se a opção pelo(s) ensaio(s) que seja mais adequado a análise a ser realizada. Em geral, o screening do potencial genotóxico é considerado relevante para a avaliação. A verificação quantitativa das relações entre a estrutura química e a atividade biológica (QSAR) pode se utilizada como suporte a fim de complementar as avaliações realizadas. CONCLUSÃO DO ESTUDO DE QUALIFICAÇÃO I. Após realizar a condução do estudo de segurança a empresa deverá discutir os seguintes pontos:

15 a) Se houve evidência de efeito adverso clinicamente relevante e a necessidade de reduzir as especificações para limites considerados seguros b) Se diante dos estudos conduzidos os limites adotados são considerados seguros.