VII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, Agosto de 2014 Prof. Mário Reis Álvares-da-Silva Prof. Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul Prof. Livre-Docente em Gastroenterologia - Universidade de São Paulo Diretor WGO Porto Alegre Hepatology Training Center Porto Alegre, Brasil
Conflitos de interesse Conflitos de interesse em 2014 AbbVie (consultor/investigador) Bayer HealthCare (consultor/speaker) Eisai (investigador) Fiocruz / Biomanguinhos (investigador) MSD (investigador/speaker) Membro do Comitê Técnico Assessor para Hepatites Virais Departamento HIV/Aids/Hepatites - Ministério da Saúde do Brasil Membro da Câmara Técnica Nacional de Transplante Hepático Sistema Nacional de Transplantes - Ministério da Saúde do Brasil
Taxas gerais de RVS em pacientes tratados com IPs de 1ª geração 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 75 68 66 66 20 25 88 75 15 59 51,7 Naïves Experimentados Recidivantes Resp Parciais Resp Nulos PR TVR+PR BOC+PR Poordad et al, NEJM 2011; Zeuzem et al, NEJM 2011; Bacon et al, NEJM 2011; Jacobson et al, NEJM 2011; Florian et al, Hepatology 2013 5 29 40
Hepatite C e taxas de cura: onde estamos e para onde vamos RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA 70%? 100% Terapia tripla G1 Terapia dupla ñg1 Novos regimes terapêuticos
Hepatite C: em busca da terapia perfeita Curta (< 12 sem) Eficaz Oral Acessível 1 ou 2 drogas 1x ao dia, semana ou mês Segura Alta barreira à resistência G1-G6 Schinazi, PHC 2014
Hepatite C: em busca da terapia perfeita Variável IP 1a geração IP 1a geração 2a onda IP 2a geração NS5A NS5B (nuc) NS5B (NNI) Eficácia Ação G1-G4 Barreira à resistência Nome da droga Boceprevir Telaprevir Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir ABT-450/r MK5172 ABT-493 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK8742* ABT-530* Sofosbuvir Dasabuvir Deleobuvir alta média baixa Em itálico, drogas já aprovadas em 2014 * NS5A 2a geração: alta potência e alta barreira IP= inibidores de protease; nuc = nucleotídeo; NNI= inibidor não nucleotídeo
Hepatite C: em busca da terapia perfeita O futuro é PEG-free
Esquemas PEG-free no tratamento da hepatite C SOF SOF SOF DSV DSV SMV ASU ABT450/r ABT450/r MK5172 DCV DCV OMB OMB MK8742 RBV RBV 2013 2015 2014 SOF= sofosbuvir; SMV= simeprevir; DCV= daclatasvir; ASU= asunaprevir; OMB= ombitasvir; DSV= dasabuvir
Esquemas PEG-free: o que já temos disponível hoje? SOF SOF SOF ABT- 333 ABT- 333 SMV ASU ABT450/r ABT450/r MK5172 DCV DCV ABT-267 ABT-267 MK8742 RBV RBV 2013 2015 2014
Sofosbuvir + ribavirina em pacientes HCV genótipo 2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=278 / n=201 Positron 93 95 93 96 84 Naïve Fusion 60 78 Experimentados Geral 12s Não-cirróticos Cirróticos Cirróticos 16s Jacobson et al, NEJM 2013; Lawitz et al, NEJM 2013
Sofosbuvir + ribavirina em pacientes HCV genótipo 3 100 90 94 92 87 80 70 60 50 40 30 20 10 56 30 63 61 61 47 19 21 60 Naïve12s (Fission) Falhas12s (Fusion) Falhas16s (Fusion) Ineligíveis12s (Positron) Naïve24s (Valence) Falhas24s (Valence) 0 Geral Cirróticos n=183/127/98/250 Lawitz et al, NEJM 2013; Jacobson et al, NEJM 2013; Zeuzem et al, AASLD 2013
Sofosbuvir + simeprevir em pacientes HCV genótipo 1 Cosmos 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Fase II 96 93 93 93 93 93 100 79 F0-F2 null (n=80) F3-F4 null/naïve (n=87) SOF+SMV+RBV 12s SOF+SMV 12s SOF+SMV+RBV 24s SOF+SMV 24s Lawitz et al, Lancet 2014
Sofosbuvir + daclatasvir em pacientes HCV genótipos 1,2 e 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=211 Fase IIb 100 98 100 96 92 89 G1 naïve 12s G1 experimentados IPs 24s SOF+DCV G2 naïve 12s SOF+DCV+RBV 0 0 G3 naïve 12s Sulkowski et al, NEJM 2014
Asunaprevir + daclatasvir em pacientes HCV genótipo 1b 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=643 Fase III Hallmark-Dual 90 81 82 82 Naïve NR parcial Null responder PEG não-elegível RVS12 Kao et al, EASL 2014
Guidelines americanos para o tratamento da hepatite C em 2014 G1 G2 G3 Naïve PEG+RBV+SOF 12s SOF+SMV±RBV 12s PEG+RBV+SMV 24s SOF+RBV 24s Experimentados SOF+SMV±RBV 12s PEG+RBV+SOF 12s PEG+RBV+SMV 48s Naïve SOF+RBV 12s Experimentados SOF+RBV 12s PEG+RBV+SOF 12s Naïve SOF+RBV 24s PEG+RBV+SOF 12s Experimentados SOF+RBV 24s PEG+RBV+SOF 12s AASLD & IDSA, 2014 (hcvguidelines.org)
Guidelines europeus para o tratamento da hepatite C em 2014 G1 G2 G3 PEG+RBV+SOF 12s PEG+RBV+SMV 24s PEG+RBV+DCV 24s SOF+RBV 24s SOF+SMV 12s SOF+DCV 12s SOF+RBV 12s PEG+RBV+SOF 12s PEG+RBV+SOF 12s SOF+RBV 24s SOF+DCV 12s EASL, J Hepatol 2014
Esquemas PEG-free: o que vem por aí? SOF SOF SOF DSV DSV SMV ASU ABT450/r ABT450/r MK5172 LDV DCV OMB OMB MK8742 RBV RBV 2013 2015 2014 SOF= sofosbuvir; LDV= ledipasvir; DCV= daclatasvir; ASU= asunaprevir; OMB= ombitasvir; DSV= dasabuvir
Sofosbuvir + ledipasvir em pacientes HCV genótipo 1 Ion 1, 2 e 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=1518 Fase III 94 93 98 97 94 96 99 99 Naïve 8s Naïve 12s Exper PEG ou IP 12s SOF+LDV SOF+LDV+RBV Exper PEG ou IP 24s Mangia et al, EASL 2014; Afdahl et al, EASL 2014; Kowdley et al, EASL 2014
Estudos de fase III combo 3D ± ribavirina em pacientes genótipo 1 Estudo n Alvo Cirrose Tempo Esquema RVS Pearl II 179 G1b (E) não 12 sem Pearl III 419 G1b (N) não 12 sem Pearl IV 305 G1a (N) não 12 sem Turquoise II 380 G1 (N/E) sim ABTs 100% ABTs+RBV 97% ABTs 99% ABTs+RBV 99% ABTs 90% ABTs+RBV 97% 12 sem ABTs+RBV 92% 24 sem ABTs+RBV 96% Sapphire I 631 G1 (N) não 12 sem ABTs+RBV 96% Sapphire II 394 G1 (E) não 12 sem ABTs+RBV 94% N= naïves; E= experimentados / n total= 2308 AbbVie Press Release 2014
MK5172 + MK8742 em pacientes HCV genótipo 1 C-Worthy 100 100 96 100 80 60 40 20 0 n= 65 Fase IIb MK5172+MK8742(20)+RBV MK5172+MK8742(50)+RBV MK5172+MK8742(50) RVS12 Hézode et al, EASL 2014
Sofosbuvir + ribavirina em pacientes HCV genótipo 3 100 90 94 92 87 80 70 60 50 40 30 20 10 56 30 63 61 61 47 19 21 60 Naïve12s (Fission) Falhas12s (Fusion) Falhas16s (Fusion) Ineligíveis12s (Positron) Naïve24s (Valence) Falhas24s (Valence) 0 Geral Cirróticos n=183/127/98/250 Lawitz et al, NEJM 2013; Jacobson et al, NEJM 2013; Zeuzem et al, AASLD 2013
Sofosbuvir + daclatasvir em pacientes HCV genótipos 1,2 e 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=211 Fase IIb 100 98 100 96 92 89 G1 naïve 12s G1 experimentados IPs 24s SOF+DCV G2 naïve 12s SOF+DCV+RBV 0 0 G3 naïve 12s Sulkowski et al, NEJM 2014
Riscos associados ao tratamento de pacientes cirróticos com IPs CUPIC: Predição de efeitos adversos graves e morte em cirróticos Variáveis Plaquetas Plaquetas > 100.000/mm 3 100,000/mm 3 Albumina > 3,5 g/dl 3,4% (10/298) 4,3% (3/69) Albumina < 3,5 g/dl 7,1% (2/28) 44,1% (15/34) Hézode et al, J Hepatol 2013; Hézode et al, Gastroenterology 2014
ABT450/r + ombitasvir + dasabuvir + ribavirina em cirróticos genótipo 1 TURQUOISE II 100 91,8 95,6 n= 380 Fase III 80 60 40 20 0 12s RVS12 24s Poordad et al, EASL 2014
Sofosbuvir + ribavirina em pacientes em lista de espera > 30 dias PCR negativo Sem recorrência (n = 28) Recorrência (n = 10) Cirrose Child A + HCC 64% dos pacientes mantiveram HCV RNA negativo 12 semanas pós-txh (93% ao TXH) n=61 Fase II 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Dias contínuos com HCV RNA PCR negativo antes do transplante 330 Curry et al, AASLD 2013
HCV RNA PCR < LLQ (%) Sofosbuvir + ribavirina em pacientes com cirrose descompensada n=25 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Sem 2 Sem 4 Sem 8 Sem 12 Sem 24 Child A Child B Afdhal et al, EASL 2014
Sofosbuvir + ribavirina em pacientes com cirrose descompensada 20 10 0-10 -20 17-9 Δ Plaquetas 1-1 0,6 0,4 0,2 0-0,2 0,5-0,1 Δ Albumina 0,4 0 Child A Child B Child A Child B SOF+RBV Controle SOF+RBV Controle Eventos clínicos Ascite Encefalopatia SOF+RBV Controle SOF+RBV Controle Baseline 6 9 5 2 Sem 12 5 8 3 3 Sem 24 0 7 0 4 Afdhal et al, EASL 2014
Sofosbuvir + ribavirina na hepatite recorrente pós-transplante 100 100 100 100 100 100 80 77 80 77 70 70 60 60 40 40 20 20 0 0 Sem 4 RVFT RVS4 Sem 4 RVFT RVS4 RVS12 RVS24 n=40 n=40 HCV recorrente HCV recorrente grave Charlton et al, AASLD 2013; Samuel et al, EASL 2014
Combo 3D + ribavirina na hepatite recorrente pós-transplante 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=34 100 97 96 Sem 4 RVS4 RVS12 Kwo et al, EASL 2014
Falhas a IPs de 1ª geração: várias questões devem ser discutidas Qual a chance de estarem presentes RAVs? Devemos testar para a presença de RAVs? Que drogas não devem ser usadas? Quais os resultados esperados? PEG pode ser usado novamente? Há segurança para uso de novas drogas?
Falha com IPs determina risco de falhas com outras drogas BOC TVR SMV FDV Schneider & Sarrazin, Antiviral Res 2014
Vamos precisar testar resistência no futuro? Falhas a PEG+RBV+I Ps Não há estudos com outros IPs pós-boc/tvr Deve-se evitar IPs nesta população Não há resistência cruzada com NS5A ou NS5B Não há indicação de testar antes de SOF Tanto SOF + NS5A quanto SOF + PEG/RBV Schneider & Sarrazin, Antiviral Res 2014
Que fazer nas falhas a inibidores de protease? Recomendações EASL 2014 para retratamento de falhas Falha SOF DCV SMV BOC/TVR/SMV único DAA X X DCV único DAA X X SOF único DAA X X X SOF + SMV X X SOF + DCV X X Jacobson et al, AASLD 2013; Lawitz et al, EASL 2014; Schneider & Sarrazin, Antiviral Res 2014
HCV, G1 (n=41) Sofosbuvir + daclatasvir em não-respondedores a IPs SOF+DCV SOF+DCV+RBV F/U F/U RVS12 100% RVS12 95% 4 8 12 24 36 SOF 400mg 1x/dia; DCV 60 mg 1x/dia; RBV 100-1200 mg/dia Sulkowski et al, NEJM 2014
Sofosbuvir + ledipasvir em pacientes HCV genótipo 1 Ion 1, 2 e 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=1518 Fase III 94 93 98 97 94 96 99 99 Naïve 8s Naïve 12s Exper PEG ou IP 12s SOF+LDV SOF+LDV+RBV Exper PEG ou IP 24s Mangia et al, EASL 2014; Afdahl et al, EASL 2014; Kowdley et al, EASL 2014
Estimativa de custos deve ser levada em consideração Custo Estimativa de custos na Europa no tratamento atual do HCV G1 PEG+RBV 48s PEG+RBV +IP36-48s PEG+RBV +SOF 12s PEG+RBV+ SMV 48s SOF+RBV 24s SOF+SMV 12s Drogas 6-9000 25-3000 46-5100 44000 85-98000 100000 Monitoração 8000 10-12000 4000 8000 6000 5000 EPO, G-CSF, Tx 1000 20-25000 500 1000 0 0 Total 15-18000 55-67000 49-55000 53000 91-103000 105000 Eficácia 40% 65-70% >90% >90% >70% >95% Euros por RVS 38-45000 85-103000 54-60000 59000 110-130000 110000 Craxí, EASL 2014
Hepatite C: em busca da terapia perfeita One Size...... Fits All? Mesmo tratamento a despeito do genótipo, fibrose e resposta ao tratamento prévio?
Revisando os esquemas: quais as melhores combinações? G1b G2 G1a G3
Revisando os esquemas: quais as melhores combinações? 3D 12s SOF+LDV 8 a 12s SOF+RBV 12s G1b G2 G1a G3 3D+RBV 12s SOF+LDV 8 a 12s PEG+SOF+RBV 12s PEG+SOF+RBV 12s SOF+RBV 24s (em não-cirróticos)
Qual o papel do especialista no tratamento do HCV no futuro? Tratamento de casos mais complexos Indicação do melhor esquema terapêutico Coordenação de redes de tratamento Vigilância dos casos de cirrose
Mensagens para guardar Esquemas PEG-free já são realidade Altas taxas de RVS são alcançadas Com comodidade posológica e segurança G2: SOF+RBV 12s já é o tratamento de escolha G1: futuro próximo: 3D±RBV ou SOF+LDV G3: o problema ainda são os cirróticos RVS no futuro será igual a acesso + adesão marioreis@live.com