EDISON NATAL FEDRIZZI

EDISON NATAL FEDRIZZI Professor Declaração Assistente de Potencial de Ginecologia Conflito e Obstetrícia de Interesse Universidade É investigador Federal dos de Ensaios Santa Clínicos Catarina da (UFSC) Vacina Centro de Pesquisa Anti-HPV Clínica (MSD) Projeto HPV PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO Tópicos Abordados 1. ETIOLOGIA e EPIDEMIOLOGIA 2. PREVENÇÃO SECUNDÁRIA A- Colpocitologia Oncótica B- DNA HPV C- CO + DNA HPV D- Outros 3. PREVENÇÃO PRIMÁRIA A- Métodos Comportamentais B- Preservativos C- Vacina Anti-HPV 4. CONCLUSÕES 1

PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO ETIOLOGIA e EPIDEMIOLOGIA O CÂNCER DO COLO UTERINO É UMA DOENÇA SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEL Rigoni Stern, 1832 2

PELA TÉCNICA DE PCR 99,7% DOS CARCINOMAS UTERINOS SÃO HPV DNA (+) International Biological Study on Cervical Cancer (IBSCC), 1999 3

A infecção HPV é a DST mais prevalente que todas as outras DSTs combinadas Galloway, 1994 Estimated World Burden of HPV Related Disease and Diagnoses Attributable to oncogenic HPV types Attributable to nononcogenic HPV types Cervical cancer: 0.493 million 1 High-grade precancerous lesions: 10 million 2 Low-grade cervical lesions: 30 million 2 Genital warts: 30 million 3 Total : 370,5 million : 630 million HPV infection without detectable abnormalities: 300 million 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferkay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74 108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1 22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1 6. 4

Existem mais de 200 tipos de HPV, sendo que cerca de 45 infectam o trato genital masculino e feminino Bernard HU. J Clin Virol 2005;325:S1-6. HPV Alto Risco (15) 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 73 82 Baixo Risco (12) 6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108 Provável Alto Risco (3) 26 53 66 Risco Indeterminado (21) 13 32 34 40 55 57 62 64 67 69 83 MM4 MM7 MM8 MM9 LVX100 IS39 CP141 CP8304 CP4173 CP8061 1. Lorincz e cols. Obstet Gynecol 1992;79:328-37. 2. Villiers. Curr Top Microbiol Immunol 1994;186:1-12 5

H P V Microtrauma Epitelial Metaplasia / JEC DNA Viral Epissomal Eliminação do Vírus Infecção Latente Infecção Produtiva Fase Proliferativa (3-6 meses) LIE / Condiloma Imunidade Celular Imunidade Humoral Fase de Contenção (3-6 meses) Regressão (80%) Persistência (20%) 6

% Associada com Alguns Tipos de HPV Novos Casos Estimados em 2006, EUA (x1000) HPV e Câncer: Um Quadro Mais Abrangente 100 90 80 70 99,7% 85% 35 30 25 60 50 40 50% 50% 20 15 30 20 10 0 Colo do Útero +,1,2 Vaginal/ Vulvar 2,4 Peniano 2,4 Anal 2,4 Tipo de Câncer 20% Oro- Faríngeo 2-4 10% Larínge e Trato Aerodigestivo 2,4 10 5 0 + Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12 19. 2. American Cancer Society. Disponível em: http://www.câncer.org. Acessado em 30 de março de 2006. 3. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772 1783. 4. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1 22. 7

20 anos Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. 20 anos 25 anos Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. 8

20 anos 25 anos 30 anos Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. 20 anos 25 anos 30 anos 40 anos Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. 9

10 anos H P V 20% 80% 80%? % LIEBG REGRESSÃO LIEAG 20% 4% LIEAG 20% 0,8% CA INVASOR 40% 40% 1 Fey MC & Beal MW.J Midwifery Women Health 2004;49(1):4-13; 2 ACOG. Obstet Gynecol 2005;106(3):645-64. 10

GLOBOCAN 2002 ESTIMATES OF THE WORLDWIDE INCIDENCE OF CERVICAL CANCER BREAST 1.050.346 CERVIX UTERI 470.606 Life time risk 3-4% COLON/RECTUM LUNG STOMACH 445.963 337.115 317.883 < 91.5 < 15.4 < 33.2 < 9.7 < 25.3 11

Incidencia y mortalidad estimadas del cáncer cervicouterino por regiones, 2002 1 14,670 5,796 Estados Unidos/ Canadá 17,165 8,124 Centroamérica 48,328 21,402 Sudamérica 59,929 29,814 Europa 78,896 61,670 África 157,759 86,708 Centro y sur de Asia 61,132 31,314 Asia Oriental 42,538 22,594 Asia Sudoriental 1,063 330 Australia/ Nueva Zelanda 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004. Estimativas 2010 INCA Colo do útero: segunda causa de câncer nas mulheres 51 casos novos e 21 mortes por dia (a cada hora mais de 2 brasileiras são diagnosticadas com câncer do colo de útero) 18.430 http://www1.inca.gov.br/estimativa/2010/ 12

Number of cases ESTIMATED NUMBER OF NEW CASES OF CERVICAL CANCER IN THE LATIN AMERICA AND THE CARIBBEAN REGION BY AGE GROUP, IN 2002, AND PROJECTED IN 2025 Brazil : 20.000 35.000 150,000 2002 2025* 100,000 50,000 0 Year 72,000 126,000 +132% 65+ +110% +71% +19% 2002 2025* 55-64 45-54 15-44 * Projected burden, assuming that current incidence rates will apply in the future, and incorporating population forecasts for the region Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002, Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC Press, 2004 [1]. 65+ 55-64 45-54 15-44 Vaccine, Vol. 26 Supplement 11, 2008. 2008 Elsevier Limited. All rights reserved. Parkin DM, et al. Figure 12 HPV: Historia Natural da Infecção pelo HPV e sua Progressão ao Câncer Cervical Eliminação Viral Latência (0-2 anos) Infecção HPV (> 1 ano) Infecção Persistente (2 5 anos) (9 15 anos) Citologia: Normal LSIL/LIEBG Displasia Leve Displasia Moderada HSIL/LIEAG Histologia: NIC 1 NIC 2 NIC 3 Displasia Severa Carcinoma in situ CA Cancer.I INV CA INV Câncer Invasivo LIEBG : Lesão Intraeptelial Escamosa de Baixo Grau (LSIL: Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) LIEAG : Lesão Intraeptelial Escamosa de Alto Grau (HSIL: High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) NIC: Neoplasia Intraeptelial Cervical (CIN: Cervical Intraepithelial Neoplasia) Adapted from Wright and Schiffman (2003) NEJM 13

O CÂNCER DO COLO UTERINO É UMA DST PREVINÍVEL ENF PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO SECUNDÁRIA - Colpocitologia Oncótica - 14

Natural History of HPV Infections DNA HPV CP Wright and Schiffman (2003) NEJM Papanicolaou, 1940 15

Estima-se que o screening sistemático possa reduzir a mortalidade por carcinoma cervical em 70% ou mais Kichener HC et al. Vaccine 2006;24(S3):63-70. Quinn M et al. BMJ 1999;318(7188):904-8. 16

Casos / 100.000 País El cáncer cervicouterino aparece a pesar de los programas de tamizaje establecidos - El ejemplo de Europa Recomendación Edad (años) Interval o (años) % tamizadas con regularidad Finlandia 1 30 60 5 93 Inglaterra 1 25 64 3 5 83 Suecia 1 23 60 3 83 Bélgica 2 25 64 3 78 Países Bajos 1 30 60 5 77 Dinamarca 1 23 59 3 75 Francia 1 25 65 3 69 Italia 1 25 64 3 53 74 Alemania 1 20 85 1 50 España 2 25 65 3 27 *Ca CU = cáncer cervicouterino Mortalidad del Ca CU*/ 100,000 3 Incidencia del Ca CU*/ 100,000 3 3.0 6.2 5.1 10.5 5.6 10.9 6.2 12.8 3.8 9.4 8.6 16.3 5.4 13.6 4.0 11.6 7.1 14.7 3.6 10.3 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al. Br J Cancer. 2004;91:935 941. 2. van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al. Eur J Cancer. 2000;36:2177 2188. 3. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004. Impacto da triagem por citologia na redução da incidência do câncer do colo uterino 120 100 Incidência de câncer do colo uterino 80 60 Brasil Reino Unido 40 20 0 Papanicolau 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+ Idade Bosch, FX. et al. Salud Publica Mex, 2003.. 17

No ano de 2004 foram realizados 8.758.480 colpocitologias no Brasil, ou seja, uma cobertura de 13,52% Ventura GD et al,2006 Ano 2004 COBERTURA Brasil: 13,52% (FE 40-49 anos: 16,87%) Norte: 9,20% Nordeste: 15,08% Sul: 14,26% Sudeste: 13,33% Centro-Oeste: 11,23% ADEQUABILIDADE Brasil: 68,07% Norte: 54,19% Nordeste: 66,73% Sul: 74,89% Sudeste: 68,23% Centro-Oeste: 65,85% Ventura GD et al, 2006 Pop feminina no Brasil em 2004 > 15 anos: 64.791.975 CPs realizados no Brasil em 2004: 8.758.480 18

A sensibilidade da CP convencional varia de 30-87% e especificidade de 86-100%, com falsos negativos tão altos quanto 25-50% 1,2 1 Cheung AN et al. Cancer Cytopathol 2003;99:331-5. 2 Nanda K et al. Ann Intern Med 2000;132:810-9. Kitchener HC et al. Vaccine 2006;24S3:63-70. 19

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COLPOCITOLOGIA ONCÓTICA CÂNCER COBERTURA PERIODICIDADE PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO SECUNDÁRIA - DNA HPV - 21

Natural History of HPV Infections DNA HPV CP Wright and Schiffman (2003) NEJM Há evidências suficientes de que o teste DNA-HPV AR pode reduzir a incidência e a mortalidade pelo câncer cervical, se justificando seu uso no rastreamento e no manejo das pacientes IARC/OMS, 03 de maio de 2004 22

Arbyn M et al. Vaccine 2006;24S3:78-89 23

SCREENING Mulheres com CP (-) e DNA-HPV AR (+) tem aproximadamente 8% de chance de desenvolver NIC 3 em 3 anos Rosendal e cols, 1996 SCREENING O acompanhamento de 2.020 mulheres com CP (-) e DNA- HPV AR (+) em 5 anos mostrou o desenvolvimento de um CP anormal em 17% (OR 2,7 95% IC 1,4-4,1) Castle e cols. Cancer 2002;95:2145-51 24

Prevalencia Global de VPH: Encuestas Basadas en la Población de la IARC* 14.5% 16.6% Concordia, Argentina 3 14.0% Santiago, Chile 4 3.0% Barcelona, España 5 Morelos, Mexico 1 14.8% 16.9% 28.3% Tamil Nadu, India Bogotá, Colombia 2 7 Ibadan, Nigeria 6 16% 16% Lima, Peru Sao Paulo, Brasil 10.4% Busan, Corea del sur 9 3.9%; 9.1% Songkla y Lampang, Tailandia 8 10.9%; 2.0% Ho Chi Minh y Hanoi, Vietnam 10 *IARC = International Agency for Research on Cancer 1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, y cols. Int J Cancer. 2001;91:412 420. 2. Molano M, Posso H, Weiderpass E, y cols. Br J Cancer. 2002;87:324 333. 3. Matos E, Loria D, Amestoy GM, y cols. Sex Transm Dis. 2003;30:593 599. 4. Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV, y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13:2271 2276. 5. de Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B, y cols. Sex Transm Dis. 2003;30:788 793. 6. Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA, y cols. Br J Cancer. 2004;90:638 645. 7. Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJ, y cols. Br J Cancer. 2005;92:601 606. 8. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, y cols. J Infect Dis. 2003;187:1246 1256. 9. Shin HR, Lee DH, Herrero R, y cols. Int J Cancer. 2003;103:413 421. 10. Anh PT, Hieu NT, Herrero R, y cols. Int J Cancer. 2003;104:213 220. Percentual de mulheres com DNA-HPV (+) e CP (-) (n=810) IDADE ESPANHA COLÔMBIA BRASIL TOTAL < 29 6,7 19,2 25,0 13,5 30-39 6,4 9,6 26,3 7,2 40-49 1,4 13,9 22,0 11,9 50-59 4,1 6,9 13,6 7,9 > 60 5,4 18,4 10,2 11,3 TOTAL 4,9 12,6 17,1 10,5 Muñoz N e cols. Sex Transm Dis 1996;23(6):504-10. 25

SCREENING - Coleta O HPV de alto risco foi detectado no exame de autocoleta vaginal em 86,2% das mulheres com LIEAG e em 98,3% nas amostras coletadas pelos médicos Sellors JW e cols. CMAJ 2000;163(5):513-8 SCREENING - Custo O screening a cada 3 anos com DNA-HPV combinado com a citologia nas mulheres com idade > 30 anos reduziria a incidência do câncer cervical em 90-92% e o custo seria cerca de 30% menor que a citologia anual Goldie SJ e cols. Obstet Gynecol 2004;103:617-31 26

SCREENING - Intervalo O VPN extremamente elevado (99-100%) da combinação do teste DNA-HPV e Citologia poderia permitir um aumento seguro do intervalo do rastreamento para 8-10 anos Meijer C & Cox T, 2004 SCREENING Métodos Biomoleculares - Vantagens - Coleta em Meio Líquido Auto-Coleta Automatizado Controle qualidade Objetivo Reprodutível Referências Falso (+) Tratamento Maior intervalo de Rastreamento Término do Rastreamento Custo ENF 27

PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO SECUNDÁRIA - CP + DNA HPV - Das mulheres com 35 anos ou mais, aproximadamente 5-10 % são portadoras de Infecção HPV Persistente por HPV de Alto Risco Oncogênico Bosch, 2001 28

Os testes diagnósticos do DNA HPV em mulheres com mais de 40 anos provavelmente identificam as com Infecção Persistente, que apresentam risco mais elevado de neoplasia cervical Meijer, 1992 Riscos Estimados Resolução Anual Infecção HPV < 24 anos: 45% (40-55) 25-29 anos: 33% (30-37) > 30 anos: 6,8% (4-10) Lesão Intraepitelial Baixo Grau < 34 anos: 14% (12-16) 35-44 anos: 5,8% (4-8) > 45 anos: 2,7% (2-8) Sanders & Taira. Emerg Infect Dis 2003 29

Riscos Estimados Evolução Anual LIEBG LIEAG Idade (anos) HPV BR (%) HPV AR (%) < 34 0,4 (0,2-0,6) 2,0 (1-3) 35-44 2,7 (2-4) 15,6 (7-20) > 45 3,8 (3-5) 31,3 (15-35) Sanders & Taira. Emerg Infect Dis 2003 SCREENING MULHERES >/= 30 a FDA-EUA, 2003 CP + DNA-HPV (DNA-PAP) CP (-) / DNA (-) CP (+) / DNA (+/-) CP (-) / DNA (+) CP EM 3 ANOS COLPOSCOPIA DNA-PAP 6-12 MESES NEGATIVO POSITIVO DNA-PAP 6 MESES TRATAMETO 30

PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO SECUNDÁRIA - OUTROS - Inspeção Visual Ácido Acético 3-5% (VIA) Acurácia Sensibilidade: 71-83% Especificidade: 64-87% Lugol (VILI) Acurácia Sensibilidade: 87% Especificidade: 85% 31

Teste Rápido HPV Tipagem HPV CH HPV SPECIAL TYPES (16,18,45) p16 Detecção RNAm E6/E7 Marcadores da Proliferação Celular Ki-67 PCNA cdc6 mcm ENF PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO PRIMÁRIA - Métodos Comportamentais - 32

Natural History of HPV Infections DNA HPV CP Wright and Schiffman (2003) NEJM A transmissão da Infecção HPV é em 95% das vezes pela via sexual Burchell NA et al, 2006 33

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114 milhões de relações sexuais/dia 4,7 milhões/hora Aproximadamente 1.300 /segundo 356 mil novas infecções genitais/dia ONU,1999 A incidência cumulativa em 24 meses de infecção HPV em mulheres virgens foi de 7,9% (95% IC 3,5-17,1) Winer RL & Koutsky L. Cervical Cancer. 2004. pag 143-87. 35

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Riesgo acumulado de infección por VPH (%) Riesgo acumulado de infección por VPH (%) Incidence of Cervical HPV Detection in Women From the Time of Onset of Their First Sexual Relationship 70% 60% Cervical HPV Detection 50% 40% 30% 20% 10% 0% Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109: 96-98 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time since first intercourse (months) Riesgo de contraer el VPH después del primer contacto sexual Riesgo acumulado de infección cervicouterina por VPH en mujeres adolescentes con una sola pareja sexual (GB, 1988-1992) 1 Estudio de preuniversitarias (EE.UU., 1990-2000) 2 Adaptado de Collins y cols. 1 Adaptado de Winer y cols. 2 70 70 60 N = 242 60 N = 603 50 40 40 30 20 20 10 0 0 12 24 36 45 60 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Meses después del primer coito Meses después del primer coito 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship. BJOG. 2002;109:96 98. Adaptado con autorización del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226. Adaptado con autorización de Oxford University Press. 37

Riesgo acumulado de infección por VPH (%) Riesgo acumulado de infección por VPH (%) Riesgo de contraer el VPH después del primer contacto sexual Riesgo acumulado de infección cervicouterina por VPH en mujeres adolescentes con una sola pareja sexual (GB, 1988-1992) 1 Estudio de preuniversitarias (EE.UU., 1990-2000) 2 Adaptado de Collins y cols. 1 Adaptado de Winer y cols. 2 70 70 60 N = 242 60 N = 603 50 40 40 30 20 20 10 0 0 12 24 36 45 60 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Meses después del primer coito Meses después del primer coito 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship. BJOG. 2002;109:96 98. Adaptado con autorización del Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218 226. Adaptado con autorización de Oxford University Press. 38

O DNA HPV foi detectado em amostras do trato genital feminino em 19% das mulheres que tem apenas relação sexual com mulheres Marrazzo J et al. J Infect Dis 1998;178:1604-9. 39

AGE-SPECIFIC HPV PREVALENCE IN WOMEN WITH NORMAL CYTOLOGY BY CONTINENT 30 25 20 15 10 5 0 AFRICA CS. AMERICA ASIA Africa CS. America Europe N. America Asia N. AMERICA EUROPE < 25 25-34 35-44 45-54 > 54 AGE GROUP De Sanjose et al. submitted 40

A INFECÇÃO HPV NÃO É UM SINAL DE PROMISCUIDADE OU INFIDELIDADE 41

O risco de infecção pelo HPV durante toda a vida para homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 70% 1 1. Bosch FX, de Sanjose S. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:3-13. 42

Durante toda a vida, provavelmente todos nós teremos pelo menos 1 episódio de infecção HPV, a maioria transitória Syrjänen, 1999 PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO PRIMÁRIA - Preservativos - 43

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Tudo isso é medo do HPV? 47

5 OR = 0,2 (95% IC 0,1-0,6) OR = 0,5 (95% IC 0,2-1,0) OR = 0,7 (95% IC 0,5-1,2) OR = 0,8 (95% IC 0,3-2,0) OR = 1,0 (95% IC 0,6-1,5) 48

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Rate per 100,000 Rates of Diagnoses of Genital Warts (England + Wales) 300 250 Males Females 200 150 100 50 0 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 CDR Weekly 2001; Vol 11(35) Um dia será possível vacinar as mulheres contra o câncer cervical Borysiewicz, The Lancet 1996;347:1523-6 50

PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO UTERINO PREVENÇÃO PRIMÁRIA - Vacina Anti-HPV - L1 Proteína principal do capsideo 6000 Estímulo da proliferação celular A L 7000 P 97 7999/1 HPV 16 E6 1000 2000 E7 E1 Estímulo da proliferação celular Regulação da replicação L2 Proteína secundária do capsídeo 5000 4000 A E 3000 E5 E4 Alteração da matriz intracelular E2 Estímulo da proliferação celular Regulação da transcrição 51

Neutralizing Antibodies Prevent HPV Infection Neutralizing antibodies prevent HPV infection Nonneutralizing antibodies do not neutralize HPV No antibodies viral infection Cell surface receptors 1. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Molecular Cell. 2000;5:557 567. 52

PREVALENCE of the 11 MOST COMMON HPV TYPES WORLDWIDE IN 2855 POSITIVE CERVICAL CANCER CASES & RANK BY REGION Sub-Saharan Africa Northern Africa Central-South America South Asia Europe & N. America HPV type % HPV type % HPV type % HPV type % HPV type % HPV 16 47.7 HPV 16 67.6 HPV 16 57.0 HPV 16 52.5 HPV 16 69.7 HPV 18 19.1 HPV 18 17.0 HPV 18 12.6 HPV 18 25.7 HPV 18 14.6 HPV 45 15.0 HPV 45 5.6 HPV 31 7.4 HPV 45 7.9 HPV 45 9.0 HPV 33 3.2 HPV 33 4.0 HPV 45 6.8 HPV 52 3.1 HPV 31 4.5 HPV 58 3.2 HPV 31 3.4 HPV 33 4.3 HPV 58 3.0 HPV 56 2.2 HPV 56 2.7 HPV 56 2.2 HPV 52 3.6 HPV 33 2.2 HPV 52 1.1 HPV 31, 35, 51 2.3 HPV 35 1.9 HPV 35 3.1 HPV 59 2.0 HPV 35 1.1 53

Estudos Clínicos - Eficácia 54

MSD - Estudos 005 / 007 / 013 / 015 Avaliação Vacina (N: 10.291) Placebo (N: 10.292) Eficácia (95%IC) PP n casos n casos Lesão (HPV 16 ou 18) NIC 2/3 / AIS 8.579 1 8.550 85 99% (93-100) NIC 2 0 56 100% (93-100) NIC 3 1 51 98% (89-100) AIS 0 7 100% (31-100) Tipo HPV HPV 16 7.455 1 7.265 73 99% (92-100) HPV 18 7.450 0 7.381 18 100% (78-100) The Future II Study group. Lancet 2007;369:1861-8. Mulheres 16-26 anos GSK Estudo PATRICIA (15-25 anos) Avaliação Vacina Placebo Eficácia (96,1%IC) ATP-E n casos n casos NIC 2/3 HPV 16/18 7.344 1 7.312 53 98,1% (88-100) HPV 16 6.303 0 6.165 45 100% (91-100) HPV 18 6.794 1 6.746 13 92,3% (46-100) NIC 3 HPV 16/18 7.344 0 7.312 08 100% (36-100) HPV 16 6.303 0 6.165 06 100% (09-100) HPV 18 6.794 0 6.746 03 100% (-170-100) HPV PATRICIA Study group. Lancet 2009;374:301-14. 55

HPV 6/11/16/18 Related Disease Endpoints Protocol 019 Per Protocol Efficacy Population Mean Follow-up 3 years - 25 to 45 years Endpoint HPV 6/11/16/18-Related CIN or EGL GARDASIL (N = 1910) Placebo (N = 1907) Efficacy 95% CI 1 13 92% 50, 100 HPV 16/18-Related CIN or EGL 1 8 88% 9, 100 HPV 6/11-Related CIN or EGL HPV 16/18-Related ASC-US(HR+) or Worse 0 6 100% 16, 100 1 17 94% 63, 100 NIC 2/3 e AIS 1 4 75% 59, 86 25th International Papillomavirus Conference Malmo/Sweden, May 8-14, 2009 56

PRE-QUALIFICAÇÃO OMS (Comercialização Órgãos Públicos) GARDASIL is First Cervical Cancer Vaccine to Receive WHO Pre-qualification WHO Pre-qualification Will Help to Facilitate Expanded Global Access and Implementation of HPV Vaccination Programs WHITEHOUSE STATION, N.J., May 26, 2009 - GARDASIL [Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6, 11, 16 and 18) Vaccine, Recombinant], Merck's cervical cancer vaccine, has been awarded World Health Organization (WHO) pre-qualification. GARDASIL is the first cervical cancer vaccine to receive WHO pre-qualification. http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/index.html. 60 milhões de doses no mundo +120 mil doses no Brasil America do CANADÁ Norte: APROVAÇÃO E LANÇAMENTO Vacina Quadrivalente aprovada em 119Países (incluindo 27GAVI) desde Junho 2006 EUA USAFRANÇA Canada 3 Mexico ALEMANHA NORUEGA BÉLGICA 17 DINAMARCA Caribe & America ÁUSTRIA CentraL: Costa ITÁLIA Rica Puerto Rico Guatemala ESPANHA Curaçao Bermuda SUÍÇA -------------- 11 outros PORTUGAL Europa: Países Inclusões no Setor Público Alemanha França UK GAVI Eligible Registration Approvals: Gabon, Togo, Chad, DR Espanha of Congo, Indonesia, Central African Republic, Mauritania, Italia Kenya, Ethiopia, Guinea Equatorial, Honduras, Nicaragua, -------- Uganda, Malawi, Cote D Ivoire, Burkina Faso, Congo 34 outros (Brazzaville), Bolivia, Cameroon 8. America do Sul: 39 24 Middle East & Africa: Israel Brazil Morocco Kenya Argentina UAE Ethiopia Peru --------- 17 outros Colombia AUSTRALIA... 35 países total (32 Gardasil) Chile 11 Asia Pacific0: Australia Indonesia Korea Taiwan Hong Kong Singapora -------------- 5 outros 57

Incidencia por 100,000. Custo-Benefício Estratégias - Impacto da Vacinação HPV 16/18-relacionados na Incidência do Câncer Cervical Mulheres (12+ anos) - Duração por Toda Vida (Vitalício) 5 4 3 Sem Vacinação 12-anos Mulheres 12-anos Mulheres+Mulheres catch up 12-anos Mulheres & Homens 12-anos Mulheres & Homens+Mulheres catch up 12-anos Mulheres&Homens+Mulheres e Homens catch up 2 1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo - Anos Elamin H. Elbasha; Erik J. Dasbach; Ralph P. Insinga - The Health and Economic Impact of a Quadrivalent HPV Vaccine Using a Multi-type Transmission Dynamic Model U.S. Analysis - Athens, Greece, August 28-30, 2006 58

Incidencia por 100,000. Estratégia no Impacto da vacinação HPV 6/11-relacionados na Incidência Verrugas Genitais Mulheres (12+ anos) - Duração por Toda Vida (Vitalício) 160 140 120 100 80 Sem Vacinação 12-anos Mulheres 12-anos Mulheres + Mulheres catch up 12-anos Mulheres & Homens 12-anos Mulheres & Homens+Mulheres catch up 12-anos Mulheres & Homens+Mulheres e Homens catch up 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo em Anos Elamin H. Elbasha; Erik J. Dasbach; Ralph P. Insinga - The Health and Economic Impact of a Quadrivalent HPV Vaccine Using a Multi-type Transmission Dynamic Model U.S. Analysis - Athens, Greece, August 28-30, 2006 1º Avaliação de Impacto da Vacinação contra HPV - Populacional 25th International Papillomavirus Conference Malmo/Sweden, May 8-14, 2009 59

Vacinação de Mulheres 12-18 anos e 26 anos (2007-2008) Incidência Verruga Genital 2004-2007 x 2008 Redução de Verrugas Genitais após Programa de Vacinação (Melbourne, 2008) GRUPO RR 95% IC Homens 0,82 0,75-0,90 Mulheres 0,62 0,54-0,72 Mulheres < 28 anos 0,52 0,44-0,63 Homens HM 0,83 0,74-0,92 Homens MSM 0,93 0,73-1,17 Mulheres > 28 anos 0,91 0,70-1,17 Fairley C et al. 25th International Papillomavirus Conference Malmo/Sweden, May 8-14, 2009 50% 60

50% O novo cenário na prevenção do câncer de colo do útero HPV O desafio é alcançar altas taxas de cobertura entre meninas e adolescentes PRE-CÂNCER CÂNCER 15 a 30 a 45 a 60 a Estratégia atual Citologia cervical Futuro imediato Vacinação HPV HPV DNA Test 1 HPV DNA Test 2 Manter o rastreamento em mulheres vacinadas! Schiffman, 2008 61

Coberturas vacinas por tipos de vacinas em crianças menores de 1 ano de idade, Brasil, 1990 a 2009* Ano BCG Hepatite B Poliomielite Tetravalente (DTP + Hib) Tríplice Viral (SRC)** 2001 112,6 91,9 102,8 97,5 88,4 2002 110,6 91,5 100 98,9 97,4 2003 108,4 91,9 96,2 97,4 113,0 2004 106,4 90,4 98,1 96,2 105,1 2005 106,5 91,6 98,3 95,4 99,7 2006 109,0 96,7 98,6 99,8 101,7 2007 106,8 95,1 101,5 98,3 100,8 2008 109,4 96,6 100,7 98,7 101,3 2009 106,9 98,5 101,9 99,9 101,7 Fonte: SI-API/DEVEP/SVS/MS Dados finais sujeitos a alteracão Conclusões ETIOLOGIA e EPIDEMIOLOGIA O HPV é o causador do Ca de Colo Uterino O Brasil apresenta alta incidência / prevalência Cerca de 20.000 casos / 10.000 mortes/ano É uma doença completamente PREVINÍVEL ENF 62

Conclusões COLPOCITOLOGIA ONCÓTICA Baixa cobertura no Brasil Baixa sensibilidade / Alta especificidade Infraestrutura inadequada DNA HPV Alta sensibilidade / Menor especificidade Maior cobertura Caro ENF Conclusões PRESERVATIVOS Proteção não completa VACINA ANTI-HPV Alta eficácia Estudos Clínicos Mulheres: 9-15 anos, 16-26 anos, 24-45 anos Homens: 9-15 anos, 16-23 anos (HM & MSM) Setor privado ENF 63

o sonho da erradicação do Câncer Genital e Anal no mundo é só uma questão de tempo ENF, 2007 64

Um dia é preciso Parar de Sonhar e finalmente... Partir!. Amir Klink 65