Universidade do Minho Escola de Ciências da Saúde. Jorge de Almeida Berkeley Cotter

Universidade do Minho Escola de Ciências da Saúde Jorge de Almeida Berkeley Cotter Relações da hipertensão arterial com a taxa de excreção de albumina numa consulta hospitalar de hipertensão arterial e risco cardiovascular Outubro de 2008

Universidade do Minho Escola de Ciências da Saúde Jorge de Almeida Berkeley Cotter Relações da hipertensão arterial com a taxa de excreção de albumina numa consulta hospitalar de hipertensão arterial e risco cardiovascular Tese de Doutoramento Ciências da Saúde Medicina Clínica Trabalho efectuado sob a orientação de: Professor Doutor Jorge Polónia Professor Doutor Nuno Sousa Outubro de 2008

AGRADECIMENTOS A todos os meus Mestres, em especial aos saudosos Senhor Professor Doutor António Falcão de Freitas e Senhor Dr. António Celso Fontes, que me incutiram o gosto pela investigação clínica e me ajudaram a crescer como Médico e como Homem. A todos os Colegas do extinto Serviço de Medicina 2 do Hospital S. João-Porto, pelo desafio permanente e criticismo construtivo, ao longo da minha formação. A todos os Colegas do Serviço de Medicina Interna do Hospital de Guimarães, em especial à Dr.ª Glória Alves, à Dr.ª Helena Sarmento e ao Dr. Pedro Cunha, pela compreensão, incentivo e amizade sempre demonstradas. Aos Senhores Professores Doutores Jorge Polónia e Pedro Oliveira, pela dedicação, ajuda paciente e crítica construtiva, ao longo dos últimos três anos. Aos Senhores Professores Doutores Joaquim Pinto Machado e Nuno Sousa, pela oportunidade de integrar um novo projecto pedagógico e de investigação, onde a transmissão e recepção de experiências e conhecimentos com os futuros médicos, condicionam vivências sempre enriquecedoras. Ao Senhor Doutor Jorge Sampaio, pela profunda amizade, estímulo continuado e a lembrança dos valores da Família, de trabalho, estudo e honradez, da velha Casa do Ribeiro de Calvos. Á Família não é preciso agradecer! A Maria João e as minhas filhas, Maria Júlia, Maria João e Ana Maria, são parte integrante da vivência deste projecto. iii

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RELAÇÕES DA HIPERTENSÃO ARTERIAL COM A TAXA DE EXCREÇÃO DE ALBUMINA NUMA CONSULTA HOSPITALAR DE HIPERTENSÃO ARTERIAL E RISCO CARDIOVASCULAR RESUMO Efectuou-se um estudo observacional numa Consulta Hospitalar de Hipertensão Arterial e Risco Cardiovascular num hospital do Norte de Portugal, tendo como objectivos a avaliação da distribuição da taxa de excreção de albumina nessa população; a análise do valor discriminativo da taxa de excreção de albumina no que respeita à frequência e gravidade de lesão de órgãos alvo e eventos cardiovasculares; a constatação, nos pacientes normoalbuminúricos de alto e muito alto risco cardiovascular, dos factores que condicionam o surgimento de microalbuminúria ao fim de um ano de acompanhamento; por fim, a análise nos pacientes microalbuminúricos, da influência na taxa de excreção de albumina de uma terapêutica anti-hipertensora baseada em antagonistas dos receptores da angiotensina (ARAs) sem inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) versus uma terapêutica anti-hipertensora baseada em IECAs sem ARAs, ao fim de um ano de acompanhamento. Foram incluídos 709 pacientes hipertensos aos quais se aplicou um protocolo de actuação em bases clínicas e laboratoriais, e que incluíam determinações urinárias de albumina por grama de creatinina, em amostra ocasional. O estudo mostrou uma frequência global de microalbuminúria de 26,5% e de albuminúria de 10,7%. A um valor progressivamente mais elevado da taxa de excreção de albumina correspondeu uma frequência crescente de hipertrofia ventricular esquerda e um valor progressivamente menor da taxa de filtração glomerular estimada. As frequências de insuficiência cardíaca, cardiopatia isquémica e de doença arterial periférica mas não de doença cerebrovascular isquémica, foram mais elevadas consoante a taxa de excreção de albumina se mostrou progressivamente crescente. Nos pacientes inicialmente normoalbuminúricos, constatamos serem factores de diminuição do risco de progressão para microalbuminúria ao fim de 12 meses, um melhor controlo da pressão v

arterial sistólica e diastólica, níveis de taxa de excreção de albumina no terço inferior de normalidade e uma significativa melhoria do perfil lipídico. Por outro lado, verificamos serem factores associados à progressão para microalbuminúria ao fim de 12 meses, um maior tempo de conhecido diagnóstico de hipertensão arterial, uma tendência a maiores frequências de hipertrofia ventricular esquerda e de taxa de filtração glomerular estimada mais baixa na admissão e uma maior frequência de doença arterial periférica na admissão. Nos pacientes microalbuminúricos, tratados durante 12 meses com base em IECAs sem adição de ARAs, ou com base em ARAs sem adição de IECAs, não encontramos, entre os dois grupos, diferenças significativas nos níveis de pressão arterial e na deterioração da função renal para além do esperado fisiologicamente para o período em causa. Concomitantemente, não verificamos alterações significativas na mediana da microalbuminúria, quer dentro de cada grupo, quer na comparação entre ambos os grupos após um ano de tratamento. Aqueles a tomarem ARAs tiveram uma evolução para proteinuria significativamente menor do que aqueles a tomarem IECAs (3% contra 20%). vi

RELATIONSHIP BETWEEN ARTERIAL HYPERTENSION AND ALBUMIN EXCRETION RATE IN AN HOSPITAL BASED OUTPATIENT CLINIC DEDICATED TO HYPERTENSION AND CARDIOVASCULAR RISK ABSTRACT An observational study was performed based on the patients followed on an Outpatient Clinic dedicated to Hypertension and Cardiovascular Risk, in a Hospital Centre from the Northern region of Portugal. The objectives of the study were to: evaluate de distribution of albumin excretion rate (AER) in that population; to analyse the discriminative value of AER in what concerns the frequency and severity of target organ damage and cardiovascular events; to ascertain, in normoalbuminuric high and very high cardiovascular risk patients, the factors associated with progression to microalbuminuria at the end of one year of follow up; and finally, to analyse in microalbuminuric patients, the influence on AER of the use of anti-hypertensive therapy based on angiotensin receptor blockers (ARBs) without angiotensinogen converting enzyme inhibitors (ACEIs) versus a therapeutic strategy based on ACEIs without ARBs, at the end of one year of follow up. Seven hundred and nine hypertensive patients were included and a protocol of laboratorial and clinical records was applied to all of them, including the urinary measurement of albumin per gram of creatinine, on an occasional sample. This study revealed a global frequency of microalbuminuria of 26, 5%, and 10, 7% of albuminuria. To progressively higher levels of AER, correspondent progressively higher frequency of left ventricular hypertrophy and progressively lower value of estimated glomerular filtration rate were found. The frequency of heart failure, coronary heart disease and peripheral arterial disease were rising with corresponding rising levels of AER; the same could not be said about the frequency of ischemic stroke. vii

In initially normoalbuminuric patients, we registered as variables decreasing the risk of progression to microalbuminuria after 12 month follow up: a better systolic and diastolic blood pressure control, levels of AER in the lower tercile of the normal range and a significant improvement of the lipidic profile. On the other hand, we recorded as variables associated with progression to microalbuminuria after 12 months of follow up: a higher time elapsed after the diagnosis of hypertension, a tendency to both higher frequency of left ventricular hypertrophy and lower estimated GFR at admission, and a higher frequency of peripheral arterial disease at admission. In microalbuminuric patients, treated during 12 months either with an ACEI based scheme without ARBs or with an ARB based scheme without ACEI, we could not find significant differences between treatment groups concerning blood pressure levels and renal function decline (beyond the physiologically expected during the study period). Concurrently, we did not register significant changes in microalbuminuria median values, whether within each group or in the direct comparison between study groups after one year of treatment. Those on an ARB based treatment regimen had a significantly lower evolution to proteinuria than those on an ACEI based treatment regimen (3% versus 20%, respectively). viii

ÍNDICE Capítulo 1: Introdução...11 Capítulo 2: Objectivos...27 Capítulo 3: Descrição Metodológica Geral...31 Capítulo 4: Caracterização geral da amostra...37 Capítulo 5: Valor discriminativo da taxa de excreção de albumina numa população de hipertensos em consulta hospitalar...49 Capítulo 6: Risk factors for development of microalbuminuria in diabetic and non diabetic normoalbuminuric hypertensives with high or very high cardiovascular risk - a twelve month follow-up study...75 Capítulo 7: Different pattern of one year evolution of microalbuminuria in hypertensive patients treated with different inhibitors of the renin angiotensin system...97 Capítulo 8: Discussão...121 Capítulo 9: Conclusões...145 Capítulo 10: Perspectivas Futuras...149 ix

LISTA DE ABREVIATURAS AVC Acidente vascular cerebral BCCD Bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos DAP Doença arterial periférica ESH/ESC Sociedade Europeia de Hipertensão Arterial / Sociedade Europeia de Cardiologia HDL-Colesterol Lipoproteínas de alta densidade associadas ao colesterol HTA Hipertensão arterial IMC Índice de massa corporal JNC Comissão Nacional Americana de Prevenção, Diagnóstico, Avaliação e Tratamento da Hipertensão Arterial LDL-Colesterol Lipoproteínas de baixa densidade associadas ao colesterol M0 Momento da admissão M12 Avaliação aos 12 meses MDRD Grupo de estudos da modificação da dieta na insuficiência renal PAD Pressão arterial diastólica PAS Pressão arterial sistólica PCR Proteína C reactiva Razão Micro Creat Razão microalbuminúria creatinina SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona TEA Taxa de excreção de albumina TFG Taxa de filtração glomerular x

Capítulo 1 INTRODUÇÃO 11

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Ao longo dos anos, em múltiplos estudos observacionais, a hipertensão arterial (HTA) tem mostrado uma forte correlação com a morbilidade e mortalidade cardiovasculares, quer no que se refere à pressão arterial sistólica (PAS), quer à pressão arterial diastólica (PAD) 1-3. Na Europa Ocidental, a relação da HTA com o acidente vascular cerebral (AVC) é maior do que com os eventos coronários, refletindo uma maior relação etiológica entre a HTA e o AVC 4. A HTA relaciona-se ainda, positiva e independentemente, com a prevalência de insuficiência cardíaca 5, doença arterial periférica 6 e doença renal terminal 7, tornando-se não só um poderoso factor de risco cardiovascular, como também de entidades mórbidas que por si mesmas, conduzem a um aumento do risco cardiovascular. A HTA pode ser causa ou consequência de doença renal crónica 8. Em quaisquer das circunstâncias, a influência da HTA sobre o rim pode traduzir-se por uma alteração da taxa de excreção de albumina (TEA) e/ou um mais rápido declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) 8-11. No paciente com doença renal crónica, a HTA acrescenta ainda um aumento de morbilidade cardiovascular 8. A HTA é uma das principais marcas da grande maioria das doenças renais crónicas e é um importante factor de risco independente de progressão de doença renal crónica 7, 9. A prevalência da HTA aumenta à medida que vai diminuindo a TFG 8, 12. A doença renal crónica está fortemente associada a um inadequado controlo da HTA 13. Por outro lado, na doença renal crónica, o controlo da HTA é essencial para atrasar a sua progressão 14-21 e diminuir as lesões relacionadas com a pressão arterial elevada 22. A redução da pressão arterial abaixo dos níveis usualmente aceites para os pacientes hipertensos sem doença de órgão alvo, atrasa a progressão da doença renal, nomeadamente nos pacientes com proteinúria superior a 1g/dia 9, 10, 23. Foi encontrada uma forte relação entre o grau de controlo da pressão arterial e a redução da TEA, em pacientes diabéticos com microalbuminúria e com albuminúria 24. Nas nefropatias crónicas, quando a pressão arterial é bem controlada, os principais grupos de fármacos antihipertensores reduzem a TEA, com excepção dos bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos 25, 26. Assim, nomeadamente na doença renal crónica, um apertado controlo da pressão arterial é necessário para reduzir o risco de doenças cardiovasculares, para manter uma TEA o mais próximo possível da normalidade e para reduzir o declínio da TFG, quer em pacientes diabéticos, quer em não diabéticos 25, 27. 13

A taxa de excreção de albumina (TEA) é a forma como o rim nos traduz o estado do leito vascular 28, 29 e/ou nos permite perceber a existência de uma doença parenquimatosa renal 8. A sua determinação tem grande relevância clínica, pois a sua quantificação crescente está associada a um aumento de risco cardiovascular 8, 30-54, ao surgimento e progressão de insuficiência renal crónica 9, 33, 37, 44, 55-69 e ao aumento da taxa de mortalidade global 31, 70. Têm sido considerados vários limiares para a análise da TEA em geral e da microalbuminúria em particular, dependendo ou não da utilização de critérios como o género 8, 71, 72 e do tipo de amostra onde essa determinação é efectuada 8, 73. Também as diferentes técnicas de detecção da albumina e a sua reprodutibilidade, podem influenciar a sua quantificação. A determinação clássica é efectuada na urina de 24 horas, mas a existência de múltiplos factores de erro, o mais frequente dos quais é a incompleta colecção de urina, levaram à procura de alternativas fidedignas. Hoje em dia, é recomendada a determinação do quociente albumina/creatinina numa amostra de urina da manhã 8, 74, 75. Esta análise tem sido equiparada à taxa de excreção de albumina determinada na urina de 24 horas 8, 74, 76, 77, é mais fácil de efectuar e tem menores causas de erro 8, 74. De qualquer forma, para a sua correcta interpretação, podemos ter que levar em linha de conta o sexo e a etnicidade 71, 72, 78, bem como o aumento da ingestão de proteinas e de sódio 79. Também devemos estar atentos aos possíveis factores confundidores, nomeadamente o exercício físico extremo, a presença de insuficiência cardíaca, de uma sindroma febril ou de uma infecção das vias urinárias, circunstâncias que devem levar ao adiamento da colheita até que o factor esteja corrigido 80, 81. No caso concreto da excreção de pequenas quantidades de albumina, não detectadas através das tiras-teste de detecção da proteinúria e classicamente chamada de microalbuminúria 74, a variabilidade intraindividual em dias sucessivos, aconselha a repetir a análise num espaço de três meses, de molde a obter dois valores acima do limiar diagnóstico, antes de confirmar a microalbuminúria 8, 74, 75. Têm no entanto surgido importantes trabalhos 31, 32, 36, 45, 63, 72, 82, 83 científicos, nos quais só se efectuou uma determinação da microalbuminúria/creatinina ou simplesmente da TEA em amostra ocasional e o diagnóstico da sua presença foi assim firmado. Acredita-se que nestas circunstâncias de trabalhos científicos com um grande número de casos e análises centralizadas a um único laboratório, a importância dessa variabilidade possa ser mitigada 32, 84. 14

Há variadas formas de definir a TEA no que concerne às suas subdivisões de normoalbuminúria, microalbuminúria e macroalbuminúria 4, 8, 73. Para efeitos dos trabalhos que aqui desenvolvemos, definimos macroalbuminúria ou simplesmente albuminúria, como uma taxa de excreção de albumina superior a 300 miligramas (mg) na urina de 24 horas 8 ou superior ou igual a 300 mg de albumina por grama (g) de creatinina numa urina aleatória 73. A albuminúria é um poderoso preditor de doença cardiovascular 30, 48, 54, 85-87, de mortalidade cardiovascular 48, 70, 87-90 e de mortalidade global 48, 70, 88, 89, 91, uma marca de doença renal estabelecida e um forte preditor de insuficiência renal crónica 9, 55-57, 60, 62, 68, 69, 92-96. Foi demonstrado que permanece como um marcador de risco cardiovascular mesmo quando a pressão arterial é controlada com fármacos que não actuam primariamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) 97. Em modelos experimentais, o grau de albuminúria correlaciona-se com a magnitude da lesão renal e a redução da albuminúria ajuda a preservar a função renal 98. Num estudo efectuado na população geral, verificou-se que quanto mais elevada era a albuminúria, maior era a prevalência de doença renal terminal surgida no acompanhamento desses pacientes 99. No tratamento dos pacientes com HTA e albuminúria superior a 1g/24h, quanto mais baixo o nível da pressão arterial, melhor o prognóstico em termos de proteinúria 9, 26 e de progressão da doença renal 9, 10, 23. Nos pacientes hipertensos e com albuminúria, são recomendados valores de pressão arterial inferiores a 130/80 mmhg 4, 27 ou inferiores a 125/75 mmhg na presença de proteinúria superior a 1g/24h ou nefropatia diabética 8. Na presença de albuminúria, o declínio da taxa de filtração glomerular é tanto mais acentuado quanto maior for o grau de albuminúria basal 57, 69 9, 10, 23, 56, e da albuminúria residual, ou seja a existente seis meses após a instituição de uma terapêutica anti-albuminúrica 100. A sua melhoria com a terapêutica constitui um importante indício de atenuação do declínio da taxa de filtração glomerular, quer em pacientes diabéticos 60, 62, 68, 101, 102, quer em não diabéticos 9, 10, 58, 61, 69, 92, 96. Os fármacos que actuam no SRAA têm-se revelado particularmente eficazes na redução da taxa de albuminúria em pacientes com nefropatia diabética 19, 60, 62, 68, 103-105. O mesmo foi apurado em nefropatias proteinúricas não diabéticas 58, 69, 92, 94, 96, 106, 107. Em consonância com todos estes dados, as recomendações para o tratamento dos pacientes hipertensos albuminúricos vão no sentido da utilização prioritária de fármacos que actuam no SRAA, de molde a reduzirem simultaneamente a pressão arterial e a proteinúria e assim atrasarem a progressão da doença renal. 8, 27, 108. 15

A microalbuminúria é definida pela presença de uma taxa de excreção de albumina anormalmente elevada na ausência de proteinúria clínica 109. Foi pela primeira vez associada à HTA em pacientes não diabéticos em 1974 110 e mais tarde confirmada essa associação noutros estudos 111, 112. Foi declarada como preditora de nefropatia clínica em pacientes diabéticos tipo 1, em 1982 113, 114. Tem sido definida como a excreção de albumina entre 30 e 300 mg nas 24 horas 4, 8 ou 30-299 mg/g creatinina numa amostra de urina aleatória 73. É um sinal de disfunção endotelial 28, 29, que pode refletir anormalidade no funcionamento do SRAA, a qual, por sua vez, pode contribuir para a génese e progressão da aterosclerose 115. Verificou-se que o risco cardiovascular está aumentado mesmo para níveis de TEA considerados como normais e, portanto, abaixo do limiar de microalbuminúria 31, 32, 36, 39, 43, 45, 116, 117 e que existe uma relação linear entre os níveis de microalbuminúria e o risco cardiovascular 31, 32, 36. Tem-se também constatado, em pacientes hipertensos, que níveis considerados na faixa normal-alta da TEA estão associados a um maior decréscimo da taxa de filtração glomerular (TFG), quando comparados com pacientes com mais baixos níveis de TEA 117. A microalbuminúria é um factor de risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular 30-32, 35-43, 45, 47, 48, 50, 51, 53, 118 e de mortalidade global 31, 32, 36, 39, 41, 45. É preditora de doença coronária 31, 35, 38-40, 42, 43, 45 e de hospitalizações por insuficiência cardíaca 32. Como factor de risco cardiovascular independente, a microalbuminúria manifesta-se nos pacientes hipertensos 35, 36, 41, 48, 49, 110-112, diabéticos 40, 41, 47, 48 e não diabéticos 31, 32, 35, 38, 41-43, 45, nos idosos 39, no sexo masculino 42, 48, nas mulheres pós-menopáusicas 51, nos dislipidémicos 52 e naqueles com hábitos tabágicos 119, 120. Parece ser um marcador de risco similar à hipertrofia ventricular esquerda (HVE) 36. Está associada a um aumento de risco de doença renal crónica 37, 44, 59, 63, 64, 66, 67, 113, 118, 121 quer em pacientes diabéticos 44, 59, 63, 64, 66, 67, 113, 118, quer em não diabéticos 37. Prediz a nefropatia diabética 44, 59, 63, 64, 66, 67, 109, 113, 118 e quando não tratada, quase invariavelmente progride para macroalbuminúria 109. Nos hipertensos, tem sido verificado que o nível de microalbuminúria é proporcional aos valores da pressão arterial sistólica (PAS) e da pressão arterial diastólica (PAD) 122. Adicionalmente, nos pacientes com microalbuminúria, foi observada uma associação entre estes valores e as alterações do ritmo circadiano da pressão arterial 123, 124. A microalbuminúria correlaciona-se ainda com o aumento da massa ventricular esquerda ( traduzida por HVE ) 82, 83, 125, 126, deterioração subclínica da função ventricular esquerda 83, 125, declínio da função renal 37 e aumento da espessura íntima-média da carótida 125-127. Em pacientes não diabéticos, é ainda especulativo que 16

a presença de microalbuminúria possa ser um indicador precoce do risco a longo termo do desenvolvimento de doença renal crónica terminal 128. Vários fármacos anti-hipertensores têm mostrado ser eficazes na redução da microalbuminúria em pacientes hipertensos 129-133. O principal determinante da redução da TEA em hipertensos, é a descida e controlo da pressão arterial 133. Nos pacientes diabéticos, embora as mais eficazes medidas de prevenção de eventos cardiovasculares e preservação da função renal sejam o tratamento e controlo da pressão arterial 134, 135, a redução da microalbuminúria com fármacos que actuam no SRAA, parece conferir protecção renal independente dos efeitos sobre a pressão arterial 67, 136. Dos trabalhos publicados internacionalmente nesta temática, subsistem dúvidas quanto ao valor preditivo da TEA no risco cardiovascular e renal em populações hipertensas com e sem diabetes, nomeadamente em pacientes normoalbuminúricos. Igualmente existe controvérsia quanto à caracterização dos factores determinantes da evolução de uma normal TEA para microalbuminúria. Numa perspectiva renal, são escassos os trabalhos que examinaram comparativamente diferentes modalidades de inibição terapêutica do SRAA na TEA em pacientes hipertensos microalbuminúricos 137-140, constituindo uma discussão plena de actualidade se existe vantagem de quaisquer das duas classes terapêuticas mais estudadas, ou seja, IECAs e ARAs. Em Portugal, à data do início deste trabalho não existiam estudos sobre a prevalência da microalbuminúria na população hipertensa nem trabalhos prospectivos que tenham examinado a evolução de pacientes hipertensos normoalbuminúricos numa perspectiva de TEA. Também em Portugal, não existem trabalhos publicados que tenham examinado comparativamente a influência de diferentes tratamentos anti-hipertensores na TEA. 17

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