Bases Moleculares da Obesidade e Diabetes IGF- I System Carlos Cas(lho de Barros
Visão Geral do Sistema IGF-I - É o maior mediador do crescimento intra uterino e pós natal - Receptor IGF- I crescimento por ambos IGF- I e II - O Papel das proteinas ligadoras de IGF é complexo e ainda está sendo elucidado
Base Histórica 1957 Iden(ficaram IGF colocando nome de fator sulfatante - Daughaday et al 1966 demonstraram que an(corpos an(- insulina neutralisava apenas uma parte da a(vidade (po insulinica terminologia nova : non- supressible- insulinic- like ac(vity (NSILA) Froesch et al 1973 a ação mitogênica do soro fetal bovino podia ser subs(tuida por sero de cul(vo de hepatócitos terminologia mul(plica(on- s(mula(ng ac(vity (MSA) Dulak and Temin
Base Histórica 1972 termo somatomedin foi proposto. Até hoje ainda se pode ver o IGF- I ser chamado de somatomedin- C 1977 iden(ficação da família de ligantes dos IGFs Hintz et al 1980 Iden(ficação bioquímicadas proteínas IGF- I e IGF- II e sua alta semelhança a da insulina Acordo para nomenclatura atual de fatores de crescimento semelhantes à insulina (insulin- like factors)
Base Histórica 1996 iden(ficação da relação GH e IGF- I (somatomedin- hypotesis) 2005 aprovado o uo de IGF- I para tratamento de Deficiência Primária de IGF- I.
. Eixo GH-IGF-IGFBP
Gene A família IGF tem 10 proteínas com estruturas similares, sendo : IGF- I, IGF- II, pro- insulina, relaxina e proteínas semelhantes a relaxina Diferente distribuição e regulação tecidual IGFs tem 2 cadeias como a insulina, 50% homologia, mas o pepgdeo C é completamente diferente Duas isoformas do IGF- I (A e B) produzidas por splices alterna(vos 95 KB e 6 exons - Regulação ontogênica
Expressão Gênica Aumenta grada(vamente nas crianças É 2 a 3X maior que a do adulto na adolescência Reduz grada(vamente no envelhecimento
Eixo GH-IGF-IGFBP IGFs agem primariamente no receptor (po I - Indução - crescimento celular - Manutenção - sobrevivência celular - Indução - diferenciação celular
Receptor de IGF (po II Eixo GH-IGF-IGFBP - - - - - Totalmente diferente Liga IGF- II, enzimas lisossomais com manose- 6- P e ácido re(nóico IGF- I tem pouca afinidade Insulina nenhuma Resulta em efeito oposto ao receptor (po I, com an(mitogênico efeito Obs.: alguns tecidos possuem híbridos dos receptores de insulina e IGF- I
Eixo GH-IGF-IGFBP IGFBPs: - Família de 6 proteínas (IGFBP- 1 a 6) - Aumenta a meia vida - Transportam para as células alvo - Mediam a interação com os receptores
Eixo GH-IGF-IGFBP IGFBPs: - Na maioria das condições inibem a a(vidade dos IGFs por compe(ção - Alguns casos a(vam a(vidade dos IGFs - Também tem ação biológica e receptores específicos (indução de apoptose, modulação de outros fatores de crescimento de outras famílias) Fatores de transcrição nuclear RXR Regulados por proteases de IGFBP
Ação dos IGFs e sua importância nas doenças Ações múl(plas em quase todos os sistemas Crescimento Obs.: KO IGFBP4 nanismo KO IGFBP3 gigan(smo
Ação dos IGFs e sua importância nas doenças Metabolismo de Carboidratos: Sensibilidade a insulina Diabetes (po 2: - Melhora glicemia - Aumenta insulina e pep(deo C Diabetes (po 1: - Melhora o controle da glicemia - Reduz a dose de insulina necessária - Inibe a apoptose das células beta
Câncer Ação dos IGFs e sua importância nas doenças Promove o crescimento de tumores, mas sua importância ainda não está estabelecida. Sistema Nervoso Central Tanto os IGFs como seus receptores são expressos dentro do SNC. Tem uso potencial no tratamento de doenças neurodegenera(vas.
Balanço Energético - Positivo Consumo > gasto = Ganho de Peso Gasto Gasto Consumo Consumo é Consumo - Gasto Consumo - ê Gasto Gasto Consumo é Consumo - ê Gasto
Balanço Energético - Negativo Consumo < gasto = Perda de Peso Consumo Consumo Gasto Gasto ê Consumo - Gasto Consumo - é Gasto Consumo Gasto ê Consumo - é Gasto
Uma Pesquisa do laboratório Abbott (2003) perguntou para1001 brasileiros, de 18 a 64 anos: É mais fácil para você: A-Parar de fumar B-Poupar Dinheiro C-Emagrecer
Um indivíduo que consome 2500 kcal/dia, ingere 1.000.000 kcal/ano. Para o peso ser mantido deve ser equivalente ao gasto. O mecanismo de controle do peso corporal tem um erro de apenas 1% ou 10.000 kcal/ano, o equivalente a ganhar 1,3 Kg/ano. Em 10 anos o indivíduo ganharia 13 Kg, um aumento que ocorre em muitos indivíduos ao longo de várias décadas (até a meia idade). Como a obesidade está aumentando muito em vários países (desenvolvidos), o problema não deve ser um erro no controle biológico na relação ingestão/gasto.
Peso corporal com Set Point Æ Peso é previamente programado no sistema nervoso. Evidências em estudos com animais. Peso melhor controlado para evitar a diminuição que o aumento.
Teoria do Set-Point Resposta do Sistema nervoso ás alterações do peso Restrição alimento - ê taxa metabólica basal Superalimentação - é taxa metabólica basal (resposta termogênica do alimento) COMPENSAÇÃO PARA MANTER O PESO O corpo promove ajustes para proteger suas reservas energéticas, quanto maiores as ameaças a estas reservas, maiores as adaptações para prevenir danos.
Peso corporal com Settling Point Æ Aumento de peso durante envelhecimento e gravidez. Novo maior peso é defendido! Várias pessoas defendem diferentes pesos corporais ao longo do tempo. Settling Point determinado Æ Por diferentes circunstâncias que o indivíduo pode estar experimentando: Fisiologia Psicologia Ambientais