INSTITUTO QUALITTAS DE PÓS GRADUAÇÃO CURSO DE CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS HEPATOPATIAS E INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Daniela Facanali Morim

Rio de Janeiro, outubro de 2008 DANIELA FACANALI MORIM Aluna do Curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais Instituto Qualittas de Pós Graduação HEPATOPATIAS E INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Trabalho monográfico de conclusão do curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, apresentado ao Instituto Qualittas de Pós Graduação, como requisito parcial para a obtenção do título de Especialista em Clínica

Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais, sob a orientação da Prof a Aline Moreira de Souza. Rio de Janeiro, outubro de 2008 HEPATOPATIAS E INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Elaborado por Daniela Facanali Morim Aluna do curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais do Instituto Qualittas de Pós Graduação Foi analisado e aprovado com grau:... Rio de Janeiro, outubro de 2008.

Membro Membro Professora Orientadora Rio de Janeiro, outubro 2008 MORIM, Daniela Facanali Hepatopatias e Insuficiência Hepática: Uma Revisão Bibliográfica. O fígado é um órgão vital para o funcionamento do organismo e realiza inúmeras funções essenciais. Doenças hepáticas são muito comuns em cães e gatos. Uma hepatopatia é caracterizada por qualquer distúrbio que acarrete em lesão de hepatócitos, colestase ou ambas e pode ser a causa ou não de uma insuficiência hepática. A insuficiência hepática ocorre quando cerca de setenta a oitenta por cento da massa funcional hepática estiver comprometida. As causas destes distúrbios podem ser diversas, tais como intoxicações por agentes químicos ou drogas, doenças neoplásicas, metabólicas, isquêmicas e infecciosas. As principais manifestações clínicas da insuficiência hepática são encefalopatia hepática, icterícia e ascite. O diagnóstico das hepatopatias é feito através do histórico, exame físico e sinais clínicos do paciente, além de exames laboratoriais, bioquímicos, urinálise, exames de líquidos cavitários, também por radiografias, ultrassonografias e biópsia hepática. O tratamento é intensivo se o animal estiver em estado crítico e deve objetivar a remoção da causa primária se houver, a estabilização dos distúrbios sistêmicos existentes, e também deve visar à regeneração do fígado lesado. Devido à grande casuística de distúrbios hepáticos na clínica de animais domésticos é importante o conhecimento de suas causas, sinais, manifestações clínicas e também dos métodos diagnósticos existentes, suas indicações e interpretações para assim, com o diagnóstico correto, instituir um tratamento efetivo.

SUMÁRIO Resumo... iii 1. Introdução... 1 2. Revisão de Literatura... 4 2.1. Funções do fígado 2.2. Doença hepática e Insuficiência hepática 2.3. Causas de hepatopatias e Insuficiência Hepática 2.3.1. Hepatotoxinas 2.3.1.1. Agentes químicos

2.3.1.2. Drogas 2.3.2. Agentes infecciosos 2.3.3. Doenças neoplásicas 2.3.4. Doenças metabólicas 2.3.5. Doenças isquêmicas 2.3.6. Hepatopatias que podem levar a uma disfunção hepática 2.3.6.1. Hepatite crônica 2.3.6.2. Fibrose e cirrose hepática 2.3.6.3. Insuficiência hepática por cobre 2.4. Sinais 2.5. Manifestações clínicas da hepatopatia 2.5.1. Encefalopatia Hepática 2.5.2. Icterícia 2.5.3. Ascite 2.6. Diagnóstico 2.6.1. Enzimologia 2.6.1.1. Principais enzimas que são avaliadas em doenças hepáticas 2.6.1.1.1. Alanina Aminotransferase (ALT) 2.6.1.1.2. Aspartato Aminotransferase (AST)

2.6.1.1.3. Sorbitol Desidrogenase (SDH) 2.6.1.1.4. Glutamato Desidrogenase (GLDH) 2.6.1.1.5. Fosfatase Alcalina (ALP) 2.6.1.1.6. У Glutamiltransferase (GGT) 2.6.2. Testes de função hepática 2.6.2.1. Ácidos biliares 2.6.2.2. Bilirrubina sérica 2.6.2.3. Proteínas séricas 2.6.3. Testes de coagulação 2.6.4. Fibrinogênio 2.6.5. Cobre 2.6.6. Uréia 2.6.7. Colesterol 2.6.8. Glicose 2.6.9. Análise de líquido cavitário 2.6.10. Urinálise 2.6.11. Biópsia hepática 2.6.12. Radiografia 2.6.13. Ultrassonografia

2.7. Tratamento 2.7.1. Fluidoterapia 2.7.2. Tratamento da Encefalopatia Hepática 2.7.3. Tratamento de hemorragias 2.7.4. Controle da ascite 2.7.5. Tratamento da inflamação hepática 2.7.6. Tratamento da fibrose hepática 2.7.7. Suporte nutricional 3. Conclusão... 43 Referências bibliográficas... 45 1. INTRODUÇÃO

O fígado é um órgão essencial para o organismo e realiza muitas funções de extrema importância para a sobrevivência. Possui grande capacidade de reserva e regeneração (TENNANT, 1997; KERR, 2003; THRALL et al., 2007). As enfermidades hepáticas são comuns em cães e gatos. Uma doença hepática ocorre quando há uma lesão de hepatócitos, que são as células do fígado, ou quando há uma colestase, ou mesmo quando há uma associação desses dois quadros (TENNANT, 1997). A insuficiência hepática ocorre quando cerca de setenta a oitenta por cento da massa funcional do fígado estiver comprometida, impedindo o órgão de realizar suas funções adequadamente. A insuficiência hepática pode ou não surgir de uma doença hepática (THRALL et al., 2007). Existem diversas causas que podem gerar um quadro de insuficiência hepática tais como agentes químicos e drogas, infecções, neoplasias, doenças metabólicas e isquêmicas, ou pode ser por processos auto-imunes ou idiopáticos (HUGHES, KING, 1995).

Os sinais de uma insuficiência hepática aguda ocorrem de maneira súbita e incluem vômitos, anorexia, depressão, diarréia, desidratação, icterícia, e dores abdominais. Na insuficiência hepática crônica os animais apresentam-se com letargia, vômitos e diarréias esporádicas, poliúria, polidipsia, ascite, icterícia e sinais de encefalopatia hepática (CORNELIUS, 1996). O conhecimento das causas e sinais das hepatopatias é importante para que estes distúrbios hepáticos sejam diagnosticados corretamente. O diagnóstico é feito através de histórico do animal, exame físico, exames de imagem como radiografias e ultra-sonografias, biópsia hepática (CENTER, 1997), exames laboratoriais como testes enzimáticos, de concentração de amônia, bilirrubina, proteínas, ácidos biliares, colesterol, testes de coagulação e urinálise (KERR, 2003). O diagnóstico correto de uma doença ou insuficiência hepática é de suma importância para a escolha e instituição do tratamento mais adequado em cada caso, e muitas vezes, é necessário um tratamento ofensivo para melhorar o estado mais crítico dos pacientes mais debilitados (HUGHES, KING, 1995). Em casos de insuficiência hepática aguda o tratamento objetiva a remoção da causa primária, tratamento dos distúrbios sistêmicos associados à disfunção hepática, facilitando a regeneração do fígado (BUNCH, 1997). O tratamento para a insuficiência hepática crônica visa os mesmos objetivos do tratamento para o quadro agudo, além de objetivar o controle da fibrose hepática, colestase, ascite, infecções secundárias, endotoxemias, hemorragias e sinais de encefalopatia hepática (ANDRADE et al., 2002).

Este estudo tem por objetivo realizar uma revisão bibliográfica das hepatopatias e da insuficiência hepática nos animais, descrevendo seus sinais, manifestações clínicas, causas, métodos diagnósticos e tratamento, visando um maior esclarecimento sobre estas diversas doenças hepáticas para que os clínicos veterinários possam realizar diagnósticos corretos e instituir tratamentos adequados melhorando a saúde de seus pacientes.

2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Funções do fígado O fígado é um órgão vital para o organismo e realiza inúmeras funções bioquímicas essenciais para a sobrevivência. Este órgão possui uma excelente capacidade de armazenamento, reserva e regeneração (THRALL et al., 2007; TENNANT, 1997). Suas funções incluem participação no metabolismo dos carboidratos, das proteínas, dos lipídeos, das vitaminas, e dos hormônios endócrinos (THRALL et al., 2007). Tem papel importante no controle e manutenção da glicemia. (TENNANT, 1997). Também participa dos processos de digestão, principalmente digestão de lipídeos (THHALL et al., 2007). Sintetiza a bile e ácidos biliares que são essenciais para hidrólise da gordura da dieta e para absorção intestinal de ácidos gordurosos e outros lipídios, incluindo vitaminas lipossolúveis (TENNANT, 1997). Excreta catabólitos e diversas substâncias tóxicas (THRALL et al., 2007). O fígado também tem importantes funções hematológicas como síntese dos fatores de coagulação, síntese de transferrina e da maioria das proteínas plasmáticas, além de realizar a hemocaterese (THRALL et al., 2007).

2.2 Doença hepática e Insuficiência hepática Uma doença hepática pode ser definida como qualquer distúrbio que acarrete uma lesão dos hepatócitos, uma colestase ou ambas, como por exemplo, hipóxia, intoxicações, neoplasias, inflamações, distúrbios metabólicos, traumatismos e obstrução do ducto biliar intra ou extra-hepático (THRALL et al., 2007). A insuficiência hepática pode ou não surgir como resultado de alguma doença hepática (THRALL et al., 2007). Uma insuficiência hepática ocorre quando há incapacidade do fígado em remover substâncias do sangue e realizar sua excreção; ou quando há incapacidade hepática em sintetizar substâncias (THRALL et al., 2007). O fígado é um órgão dotado de uma grande reserva funcional, por isso os sinais de insuficiência hepática ocorrem quando cerca de 70 a 80 por cento da massa hepática funcional estiver comprometida (TENNANT, 1997; CORNELIUS, 1996; THRALL et al., 2007). A insuficiência hepática pode ser aguda, onde ocorre uma lesão rápida e grave no fígado, comprometendo sua função, ou pode ser crônica (CORNELIUS, 1996). A insuficiência hepática aguda pode ser causada por diversos fatores como hepatotoxinas, incluindo drogas e agentes químicos, agentes infecciosos, processos neoplásicos e problemas metabólicos (HUGHES, KING, 1995). Observações clínicas demonstram que ocorre mais em gatos do que em cães (HUGHES, KING, 1995). Diversos mecanismos agressores podem afetar a função hepática tanto de forma aguda quanto crônica. São eles: quadros hipóxicos e isquêmicos como

choque e desidratação, quadros tóxicos, infecciosos, problemas congênitos e também quadros idiopáticos (ANDRADE et al., 2002). 2.3 Causas de Hepatopatias e Insuficiência Hepática 2.3.1 Hepatotoxinas 2.3.1.1 Agentes químicos A intoxicação química não ocorre com muita freqüência em pequenos animais, porém a lista de agentes químicos hepatotóxicos é grande. Micotoxinas presentes em rações contaminadas por fungos podem causar necrose hepatocelular. Também a ingestão de óleo de pinho presente em desinfetantes domésticos pode causar necrose hepatocelular fatal em gatos (HUGHES, KING, 1995). 2.3.1.2 Drogas Em humanos, reações a drogas podem ser responsáveis por cerca de até 25% das insuficiências hepáticas agudas (HUGHES, KING, 1995). O antifúngico cetoconazol é comprovadamente causador de necrose em humanos e é potencialmente uma droga hepatotóxica para cães ((HUGHES, KING, 1995). O analgésico urinário fenazopiridim pode causar necrose hepatocelular em gatos. Acetominofen tem grande potencial de hepatotoxidade, sendo mais

comum ocorrer em cães do que em gatos. Também existem relatos de hepatotoxidade em cães causada por agentes quimioterápicos. Há alguns relatos de danos hepatocelulares pelo uso de trimetoprim e sulfa em cães (HUGHES, KING, 1995). Necrose aguda e insuficiência hepática podem ocorrer em gatos tratados com diazepam, porém é raro (HUGHES, KING, 1995). A droga carprofeno pode causar hepatotoxidade em cães. Foi descrito quadro de intoxicação hepatocelular após administração de carprofeno em vinte e um cães, os quais apresentaram sinais clínicos de doença hepática e exames histopatológicos compatíveis com necrose hepática (MACPHAIL et al., 1998). 2.3.2 Agentes Infecciosos O vírus da Hepatite Infecciosa Canina pode resultar em insuficiência hepática aguda em cães. Peritonite Infecciosa Felina pode causar insuficiência hepática aguda pela infiltração de células inflamatórias e piogranulomatosas no fígado (HUGHES, KING, 1995). Insuficiência hepática causada por bactérias é raro, mas pode ocorrer em casos de leptospirose, principalmente nas sorovares L. icterohaemorragiae e L. qrippotyphora (HUGHES, KING, 1995). Doenças hepáticas causadas por infecções fúngicas sistêmicas variam conforme as diversas regiões geográficas, porém a mais comum é a histoplasmose que causa hepatopatia grave (HUGHES, KING, 1995).

Dirofilariose pode causar necrose hepática devido à congestão e isquemia na síndrome da veia cava. A Toxoplasmose também é causa de insuficiência hepática aguda (HUGHES, KING, 1995). 2.3.3 Doenças neoplásicas No linfoma multicêntrico em felinos pode ocorrer infiltração de células neoplásicas e causar insuficiência hepática aguda. Qualquer tumor primário ou metastático pode causar insuficiência hepática se houver destruição de uma grande parte do parênquima do fígado (HUGHES, KING, 1995). 2.3.4 Doenças metabólicas A lipidose hepática felina é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda potencialmente reversível. Ocorre um acúmulo progressivo de lipídeos intracelulares no fígado resultando numa disfunção dos hepatócitos e insuficiência hepática (HUGHES, KING, 1995). Em cães com diabetes mellitus a lipidose hepática é um achado histopatológico comum que gera insuficiência hepática (HOSKINS, 2005).

2.3.5 Doenças isquêmicas Qualquer anormalidade que cause uma obstrução arterial ou venosa pode causar uma isquemia no fígado, levando a necrose e insuficiência hepática (HUGHES, KING, 1995). 2.3.6 Hepatopatias que podem levar a uma disfunção hepática 2.3.6.1 Hepatite Crônica Hepatite crônica pode ocorrer devido a processos infecciosos, administração de drogas como anticonvulsivantes e processos imunomediados. O processo patológico começa com necrose, seguida de processo inflamatório com infiltração de linfócitos e macrófagos que pode evoluir para fibrose hepática e cirrose (HOSKINS, 2005). A hepatite crônica pode ser causada por distúrbios hereditários que acarretam acúmulo de cobre no fígado em raças como West Higland White Terrier e Bedlington Terrier (HOSKINS, 2005; THRALL et al., 2007). Há relatos de casos de hepatite crônica em cães da raça Labrador Retriever, que pode progredir para uma insuficiência hepática (SHIH et al., 2007); e acredita-se que esta raça possua uma predisposição genética para hepatite crônica (SHIH et al., 2007; HOSKINS, 2005). Outras raças como Doberman Pinscher, Skye Terrier e Cocker Spaniel também possuem predisposição hereditária para hepatite crônica (HOSKINS, 2005; THRALL et al., 2007).

2.3.6.2 Fibrose e cirrose hepática A evolução do quadro de uma inflamação ou necrose no fígado pode ser a causa de fibrose hepática severa, a qual pode levar a formação de pequenos ou grandes nódulos regenerativos limitados por tecido fibroso. Quando isso ocorre usa-se o termo cirrose hepática a qual é considerada um estágio final de doença hepática. A cirrose hepática grave e avançada gera perda de função no fígado dos animais afetados tornando evidente a insuficiência hepática (HOSKINS, 2005). 2.3.6.3 Insuficiência hepática por cobre O cobre é um metal necessário para vários processos metabólicos do organismo. Após a refeição, o cobre é absorvido pelas membranas das células epiteliais do estômago e intestino delgado, passando para a circulação portal. Depois é capturado pelos hepatócitos no fígado e secretado pela bile, ou pode ser transportado com a ceruloplasmina para os tecidos periféricos (THORNBURG, 2000). O fígado é o maior órgão de reserva de cobre do organismo (THORNBURG, 2000). Um acúmulo excessivo de cobre no fígado pode ocorrer por disfunções na absorção, no armazenamento, ou na secreção deste metal (NOAKER, 1999). Muitas rações comerciais para cães possuem excesso de cobre em sua composição e, se houver uma anormalidade na absorção intestinal do cobre pode levar a um acúmulo hepático excessivo nestes animais (THORNBURG, 2000).

Outra maneira de acúmulo de cobre é uma diminuição na secreção biliar devido a uma colestase causada por exemplo por hepatite crônica ou colangite (NOAKER, 1999). Há também um processo de acúmulo de cobre causado por uma doença primária chamada hepatopatia por acúmulo de cobre que é descrita em cães da raça Bedlington Terrier (NOAKER, 1999). Acredita-se que esta doença seja causada por um defeito autossômico recessivo no metabolismo do cobre nesta raça (THORNBURG, 2000). Animais afetados podem sofrer morte súbita devido a uma necrose hepática aguda, ou sofrer uma hepatite crônica que progride para uma cirrose hepática (THORNBURG, 2000). 2.4 Sinais Os sinais, na insuficiência hepática aguda, ocorrem de maneira súbita e inclui anorexia, depressão, vômito, diarréia, desidratação, icterícia, melena, hepatomegalia, dor abdominal em região hepática (CORNELIUS, 1996). Devido à enorme capacidade de regeneração do fígado, ele pode se recuperar mesmo se as injúrias hepáticas agudas destruírem grande parte de sua massa hepatocelular (TENNANT, 1997). Doenças hepáticas crônicas e progressivas são mais comuns em cães, e um sinal comum é a inflamação de moderada a grave, além de diversos graus de fibrose, cirrose e necrose de hepatócitos (THRALL et al., 2007). Na insuficiência hepática crônica, os animais podem apresentar-se assintomáticos no início, ou com leve letargia, perda de apetite e de peso e

vômitos e diarréia esporádicos. Em estágios mais avançados ocorre poliúria, polidipsia, ascite, icterícia, sinais de encefalopatia hepática como cegueira intermitente, apoiar de cabeça em locais fixos, estupor, convulsões e coma (CORNELIUS, 1996). 2.5 Manifestações Clínicas da hepatopatia As manifestações clínicas da doença hepática são diretamente atribuídas às alterações funcionais metabólicas, excretórias, digestórias e de síntese hepáticas (TENNANT, 1997). 2.5.1 Encefalopatia Hepática A encefalopatia hepática é uma síndrome caracterizada por distúrbios da função cerebral que ocorrem devido a alterações na função hepática. Os sinais são variações de comportamento como letargia e estupor, comportamentos bizarros, convulsões e coma que é denominado coma hepático (TENNANT, 1997). Uma das funções do fígado é a síntese de uréia a partir da amônia. A amônia está presente normalmente na corrente sanguínea, sendo que no sangue venoso portal, sua concentração pode ser até cinco vezes maior do que a da corrente sanguínea sistêmica. A maior parte desta amônia da veia porta hepática é removida pelo fígado para formar a uréia e apenas uma pequena parte passa para a circulação sistêmica. Na insuficiência hepática a síntese de uréia é prejudicada e a concentração de amônia circulante aumenta.

Como a amônia possui propriedades neurotóxicas, sua alta concentração no sangue circulante causa os efeitos neurotóxicos com sinais neurológicos. (TENNANT, 1997). Cães com shunt vascular portossistêmico congênito ou adquirido apresentam a encefalopatia hepática como principal efeito deste problema. (TENNANT, 1997). O desvio portossistêmico priva o fígado de substâncias hepatotróficas, o que leva a atrofia e insuficiência hepática (JOHNSON et al., 1987 apud DE BRUM et al., 2007). Com o desvio vascular o sangue passa da veia porta diretamente para a circulação sistêmica e não sofre detoxificação pelo fígado, levando à encefalopatia hepática (JOHNSON, 2000 apud DE BRUM et al., 2007) 2.5.2 Icterícia A icterícia como sinal clínico, ocorre quando o pigmento amarelo bilirrubina acumula-se no plasma e em outros tecidos, levando a uma coloração amarelada dos tecidos e mucosas (TENNANT, 1997). A correlação entre a concentração de bilirrubina no plasma e o grau clínico da icterícia nem sempre é exata, pois muitas vezes o aumento dos valores de bilirrubina plasmática está presente por alguns dias antes do aparecimento da icterícia (TENNANT, 19997). Em cães e gatos é comum icterícia em doenças hemolíticas, disfunções hepatocelulares e obstrução de ducto biliar extrahepático (TENNANT, 1997).

Em cães, quando há oclusão do ducto biliar principal, a icterícia é observada rapidamente. Primeiramente observa-se hiperbilirrubinemia dentro de doze horas e após três dias a icterícia torna-se nítida. Em animais com hepatopatia crônica a icterícia pode demonstrar uma deterioração da função hepática (CENTER, 1997). 2.5.3 Ascite Ascite ocorre quando existe acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. Em doenças hepáticas crônicas a hipoalbuminemia é fator que contribui para a ascite pois os baixos níveis séricos de albumina levam a uma diminuição na pressão oncótica sanguínea, levando a um acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. Quando a ascite é causada por doenças hepáticas é um sinal de processo já crônico e associado à cirrose hepática (TENNANT, 1997). 2.6 Diagnóstico O diagnóstico da insuficiência hepática é obtido através do histórico detalhado do animal, sinais e sintomas, exame físico, exames de imagem como radiografias e ultra-sonografias, onde o fígado se encontra diminuído em tamanho nos processos crônicos, e achados laboratoriais, tais como aumento de ALT, fosfatase alcalina, amônia e ácidos biliares, testes de coagulação anormais, aumento de bilirrubina sérica (CORNELIUS, 1996).

A função de síntese do fígado pode ser avaliada pela albumina, colesterol e uréia nitrogenada e a capacidade do fígado de excretar substancias tóxicas da circulação é avaliada através da bilirrubina e amônia (HUGHES, KING, 1995). Se houver diminuição dos valores das substâncias sintetizadas pelo fígado e aumento das excretadas seria um sinal de insuficiência hepática. Deve-se lembrar sempre que em animais desidratados ocorre hemoconcentração e aumento de valores séricos de albumina, uréia nitrogenada e colesterol (HUGHES, KING, 1995). 2.6.1 Enzimologia Vários órgãos, células e tecidos possuem enzimas em seu interior que podem existir exclusivamente nestes locais do organismo ou em outros também. As enzimas que são tecido específicas são mais úteis para diagnóstico (THRALL et al, 2007). Quando há extravasamento de enzimas por lesão de órgão ou tecido, ou quando há aumento de produção destas enzimas, elas podem alcançar a corrente sanguínea e assim, pode-se detectar aumento da atividade sérica destas enzimas no soro sanguíneo através de testes laboratoriais, sendo úteis no diagnóstico (THRALL et al., 2007). Quando há lesão do fígado, tanto hepatocelular quanto por colestase, as enzimas hepáticas são liberadas no plasma sanguíneo, levando a um aumento na atividade sérica dessas enzimas, por isso é possível avaliação laboratorial hepática através dos testes enzimáticos (KERR, 2003). Entretanto, na insuficiência hepática, muitas vezes não ocorrem alterações enzimáticas, pois ela pode ocorrer sem nenhuma lesão celular no fígado ou

então, pode não haver mais tecido hepático suficiente para liberar enzimas, o que ocorre em processos mais crônicos da insuficiência hepática. (KERR, 2003). Existem três categorias de testes laboratoriais para avaliação hepática: testes de determinação da atividade de enzimas que nos trazem informações sobre a integridade dos hepatócitos, demonstrando lesões hepatocelulares, tais enzimas são Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) e Sorbitol Desidrogenase (SDH) (TENNANT, 1997; THRALL et al., 2007); testes de determinação da atividade das enzimas Fosfatase Alcalina (ALP) e Υ-Glutamiltransferase (GGT) que nos mostram a integridade do sistema biliar, demonstrando colestase (TENNANT, 1997; THRALL et al., 2007); e testes para avaliação da função hepática onde se demonstra a capacidade de excreção do fígado através da análise de bilirrubina e ácidos biliares; e também a capacidade de síntese do fígado, através da análise de uréia, albumina, fibrinogênio e protrombina (TENNANT, 1997). Existem enzimas que são consideradas de extravasamento e outras de indução. As enzimas de extravasamento são enzimas que extravasam para o meio extracelular e depois para o soro sanguíneo sempre que ocorre uma lesão celular; e as enzimas de indução as quais sofrem aumento de sua concentração no soro devido a um determinado estímulo que faça com que células produzam a enzima em maiores quantidades (THRALL et al., 2007).

2.6.1.1 Principais enzimas que são avaliadas em doenças hepáticas 2.6.1.1.1 Alanina Aminotransferase (ALT) A atividade de Alanina Aminotransferase (ALT) é elevada no fígado de cães e gatos (TENNANT, 1997). Estas espécies são as que contem maior concentração de ALT em seus hepatócitos (THRALL et al., 2007), a qual se restringe ao citoplasma das células (TENNANT, 1997). É considerada uma enzima de extravasamento, ou seja, é uma enzima que extravasa para o meio extracelular e depois para o soro sanguíneo sempre que ocorre lesão celular (THRALL et al., 2007). Por ser uma enzima com alta concentração nos hepatócitos de cães e gatos, a ALT é considerada uma enzima hepato-específica, ou seja, é específica para diagnóstico de lesão celular hepática nestas espécies (TENNANT, 1997; KERR, 2003), porém há relatos de aumento de atividade sérica de ALT em animais com lesões musculares graves, sem lesão hepática aparente (THRALL et al., 2007). Uma enfermidade que cause lesão de membrana ou até necrose de hepatócitos pode elevar a atividade sérica de ALT. Várias enfermidades podem causar lesão de hepatócitos e extravasamento da ALT tais como hipóxia, alterações metabólicas que resultem em acúmulo de lipídeos nos hepatócitos, drogas e substâncias químicas tóxicas, toxinas bacterianas, inflamação e neoplasia hepática (THRALL et al., 2007). Aumentos no nível de glicocorticóide no sangue, tanto aumento de glicorticóide endógeno pelo hiperadrenocorticismo, quanto aumento por tratamento com glicorticóide exógeno, também podem elevar a atividade sérica de ALT

(THRALL et al., 2007). O glicocorticóide tem a propriedade de induzir a produção de ALT, levando ao aumento de sua atividade sérica e também pode acarretar lesão de hepatócitos; a hepatopatia causada por glicocorticóides pode aumentar os valores de ALT em até quarenta vezes (THRALL et al., 2007). Um aumento muito grande em ALT sugere uma hepatite aguda, e aumentos mais brandos podem sugerir doença hepatocelular crônica, cirrose, neoplasia ou hepatopatia por parasitas (TENNANT, 1997). Animais com hepatopatias graves e crônicas podem apresentar resultados de ALT normais ou ligeiramente elevados, isso ocorre porque a massa hepática, nestes casos, encontra-se muito diminuída e, conseqüentemente, há uma diminuição dos hepatócitos, o que os torna insuficientes para aumentar a atividade de ALT, mesmo se houver lesão celular (THRALL et al., 2007). O aumento da atividade sérica da ALT nas lesões hepatocelulares é de quatro a oito vezes mais alto do que o aumento de AST. Em grandes animais porém, a atividade sérica da ALT é baixa, por isso não é útil para diagnóstico de lesões hepatocelulares nestas espécies (TENNANT, 1997). ALT e AST são úteis para detecção de lesões hepatocelulares e para monitorização da evolução de processos de hepatite aguda. Essas duas enzimas aumentam em diversos tipos de doenças hepáticas, por isso são úteis na detecção da hepatopatia, mas não oferecem muito valor na diferenciação das diversas doenças hepáticas (TENNANT, 1997).

2.6.1.1.2 Aspartato Aminotransferase (AST) A enzima Aspartato Aminotransferase (AST) está presente nas hemácias, nas células do fígado e nas células musculares tanto do músculo esquelético quanto do músculo cardíaco (KERR, 2003), portanto não é uma enzima hepato-específica (THRALL et al., 2007). Concentra-se, em sua maior parte nas membranas das mitocôndrias e outra parte encontra-se livre no citoplasma dos hepatócitos e é considerada uma enzima de extravasamento, ou seja, é uma enzima que extravasa para o meio extracelular e depois para o soro sanguíneo sempre que ocorrer lesão celular (THRALL et al., 2007). Nas afecções agudas e crônicas do fígado a atividade sérica da AST encontra-se aumentada, e também pode estar elevada em lesões musculares como traumatismos ou injeções intramusculares (TENNANT, 1997). Para se diferenciar o aumento de AST devido à lesão hepática ou muscular usa-se o teste da enzima Creatina Kinase (CK), que estará elevada, juntamente com a AST em casos de lesões musculares (TENNANT, 1997). Em grandes animais, usa-se mais a AST do que ALT para investigação de doença hepática, pois, comparando estas duas enzimas, a AST é considerada mais hepato-específica do que a ALT nestas espécies (KERR, 2003), porém o aumento da atividade sérica de AST pode resultar também de lesões musculares, sendo indicado o teste de CK para diferenciação (THRALL et al., 2007).

2.6.1.1.3 Sorbitol Desidrogenase (SDH) Sorbitol desidrogenase (SDH) é uma enzima de extravasamento, encontra-se livre no citoplasma e está presente em altas concentrações nos hepatócitos de cães, gatos, ruminantes e eqüinos, e possui baixas concentrações em outros tecidos (THRALL et al., 2007), por isso é altamente hepato-específica (KERR, 2003; TENNANT, 1997; THRALL et al., 2007). A SDH possui meia-vida curta: cerca de vinte e quatro a quarenta e oito horas após o fim da lesão (KERR, 2003) e sua atividade não é estável no soro e se declina rapidamente, sendo necessário o envio rápido ao laboratório e o processamento da amostra deve ser feito o quanto antes (TENNANT, 1997). Em eqüinos e bovinos a SDH é muito mais utilizada do que a AST para detecção de lesão hepatocelular devido a sua alta especificidade hepática (THRALL et al., 2007). É uma enzima útil para detecção de necrose em ruminantes e eqüinos e lesão hepatocelular aguda em eqüinos (KERR, 2003). 2.6.1.1.4 Glutamato Desidrogenase (GLDH) Glutamato Desidrogenase (GLDH) é uma enzima de extravasamento que se encontra livre no citoplasma e existe em altas concentrações no fígado de cães, gatos, ruminantes e eqüinos e em outros tecidos sua concentração é baixa (THRALL et al., 2007), por isso é considerada uma enzima hepato-específica (KERR, 2003; TENNANT, 1997).

É uma enzima útil para detecção de lesão hepática em grandes animais, principalmente a necrose hepática (KERR, 2003), é mais estável no soro em comparação À SDH, porém seu teste não é facilmente encontrado no comércio (THRALL et al., 2007). 2.6.1.1.5 Fosfatase Alcalina (ALP) A Fosfatase Alcalina (ALP) é uma enzima sintetizada no fígado e é considerada uma enzima de indução, ou seja, sua concentração é aumentada no soro devido a um determinado estímulo que faça com que células produzam a enzima em maiores quantidades (THRALL et al., 2007). Está presente em muitos tecidos, existindo maiores concentrações no intestino, rins, ossos e fígado (TENNANT, 1997). ALP no soro de animais normais é originária de ossos e fígado. A concentração plasmática da ALP é maior em animais em crescimento, onde ainda não houve fechamento dos discos epifisários, do que em animais adultos (KERR, 2003). Animais adultos com alta atividade osteoblástica também apresentam maiores concentrações plasmáticas de ALP (TENNANT, 1997). Diferentemente de ALT e AST que se elevam devido a extravasamento de enzimas por células lesadas, a ALP se aumenta devido a doenças hepáticas obstrutivas que resultam numa diminuição da excreção biliar desta enzima, com conseqüente aumento de sua concentração plasmática (TENNANT, 1997). Normalmente estes animais encontram-se ictéricos e com a evolução do quadro, o refluxo de bile para o fígado pode acusar lesão hepática, gerando aumento de outras enzimas como ALT e AST (KERR, 2003).

ALP pode estar elevada em afecções agudas e crônicas do fígado. Um aumento grande desta enzima é indicativo de colestase, encontra-se elevação de seus valores séricos em animais com colangite, cirrose biliar ou obstrução de ducto biliar extrahepático (TENNANT, 1997). Algumas drogas como barbitúricos podem estimular a atividade sérica de ALP, aumentando seu valor (KERR, 2003). Em cães pode ocorrer uma maior produção de ALP pelos hepatócitos devido a uma indução medicamentosa por glicorticóides, ou seja, os glicocorticóides que podem ser endógenos ou exógenos induzem uma maior produção de ALP pelos hepatócitos. Tal indução não é bem documentada em outras espécies (THRALL et al., 2007). Para diferenciar um aumento de ALP induzida por glicocorticóides ou devido a uma colestase em cães, recomenda-se outros testes como a medição dos teores séricos e urinários de bilirrubina, aferição da concentração sérica de ácidos biliares e testes para detecção de hiperadrenocorticismo (THRALL et al., 2007). 2.6.1.1.6 Υ Glutamiltransferase (GGT) Esta enzima é encontrada em células com alto grau de secreção e absorção. O aumento de sua atividade sérica é observada primariamente em doenças hepáticas, pois se encontra maior atividade desta enzima no fígado, apesar de encontrar-se atividade também em outros tecidos como pâncreas, intestinos e rins (TENNANT, 1997).

No fígado de vacas, cavalos, ovelhas e cabras a atividade de GGT é considerada alta enquanto em cães e gatos é mais baixa (TENNANT, 1997). GGT é considerada útil no diagnóstico de doenças hepatobiliares associadas com colestase (TENNANT, 1997). Em caso de colestase ocorre aumento da produção e da liberação de GGT o que aumenta sua atividade sérica (THRALL et al., 2007). 2.6.2 Testes de função hepática Estes testes são usados para obter informações sobre a extensão da insuficiência hepática, mas não servem para determinar sua etiologia. O teste mais usado na avaliação da função hepática é a quantificação de ácidos biliares pré e pós prandiais (HUGHES, KING, 1995). Outros testes de função hepática são bilirrubina e proteínas como albumina (TENNANT, 1997). 2.6.2.1 Ácidos Biliares Os ácidos biliares são sintetizados exclusivamente no fígado, a partir do colesterol (TENNANT, 1997). Após sua síntese são conjugados em aminoácidos, tornando-se mais hidrossolúveis (THRALL et al., 2007) e então, são excretados no duodeno através da bile, auxiliando na digestão e absorção da gordura e de vitaminas lipossolúveis (KERR, 2003). Então são reabsorvidos na porção distal do intestino delgado, retornando ao fígado pela veia portal (KERR, 2003). O fígado remove eficientemente os ácidos biliares da

circulação portal, por isso há sempre um pequeno aumento de ácidos biliares pós prandiais no sangue de animais saudáveis (THRALL et al., 2007). O metabolismo dos ácidos biliares é afetado pelas afecções hepáticas de diversas maneiras. Um fígado normal é capaz de remover os ácidos biliares pela veia porta hepática de maneira eficiente. (TENNANT, 1997). Esta capacidade pode estar diminuída de três maneiras: pela redução da função hepatocelular (TENNANT, 1997), ou seja, pela diminuição da absorção dos ácidos biliares pelos hepatócitos, o que ocorre em diversas hepatopatias como hepatite, necrose, hepatopatia por glicocorticóide ou redução da massa funcional hepática (THRALL et al., 2007). Também através da presença de shunts porto sistêmicos que fazem com que os ácidos biliares passem para a circulação sistêmica sem antes passar pelo fígado, impossibilitando a remoção dos ácidos biliares pelo fígado (TENNANT, 1997). Ou, também, devido a uma colestase, que fará com que haja uma menor excreção de ácidos biliares pelo sistema biliar aumentando sua concentração na circulação sistêmica. Isto ocorre em colangites, obstruções intestinais, neoplasia e obstrução do ducto biliar (THRALL et al., 2007). Para se demonstrar a existência de um shunt porto sistêmico usa-se um teste dinâmico de ácidos biliares que consiste na mensuração dos ácidos biliares em uma amostra sanguínea colhida após um jejum noturno. O paciente é então alimentado com uma refeição normal e colhe-se uma segunda amostra duas horas após a refeição. Se houver um aumento marcante na concentração dos ácidos biliares após a refeição é indicativo de desvio porto sistêmico (TENNANT, 1997, KERR, 2003).

A concentração plasmática de ácidos biliares é aumentada continuamente nas obstruções biliares e também há um aumento na excreção de ácidos biliares pela urina (TENNANT, 1997). Aumento na concentração de ácido biliar também pode ocorrer em outras formas de doença hepática e um rápido aumento nos níveis séricos de ácidos biliares são sinais específicos de déficit na função hepática (TENNANT, 1997). Cães da raça Maltês possuem uma substância no plasma que interfere no método usual para determinação de ácidos biliares, podendo resultar em um falso aumento de seus valores normais (KERR, 2003). 2.6.2.2 Bilirrubina sérica A bilirrubina é formada da quebra da molécula heme. Em sua forma inicial ela encontra-se não solúvel e é denominada bilirrubina indireta ou não conjugada. É transportada no plasma através da Albumina até o fígado onde é conjugada com o ácido glicurônico e outras substâncias e transformada em solúvel, sendo então denominada bilirrubina direta ou conjugada. A bilirrubina direta é excretada na bile (TENNANT, 1997; KERR, 2003). Quando há um aumento de bilirrubina no sangue ocorre hiperbilirrubinemia, que pode derivar de um aumento na produção de hemoglobina resultante de uma hemólise, ou pode derivar de uma menor capacidade de absorção e conjugação da bilirrubina pelos hepatócitos, ou ainda, derivar de uma anormalidade do fluxo biliar (THRALL

et al., 2007). A hiperbilirrubinemia pode ocorrer devido a um aumento de bilirrubina conjugada ou não conjugada (TENNANT, 1997). Uma hiperbilirrubinemia não conjugada ocorre quando há um aumento da produção de bilirrubina como nos casos de anemia hemolítica ou quando há diminuição na capacidade do fígado de conjugar a bilirrubina (TENNANT, 1997). Na insuficiência hepática o fígado perde sua capacidade de conjugação e de excreção da bilirrubina aumentando sua concentração (KERR, 2003). Hiperbilirrubinemia não conjugada é causada por distúrbios do fluxo biliar o qual pode ser intra ou extra hepático e se deve a uma obstrução do sistema biliar que pode ser parcial ou total (THRALL et al., 2007). A medição laboratorial de bilirrubina sérica se dá através da determinação do teor de bilirrubina total e também conjugada e não conjugada (THRALL et al., 2007). A diferenciação bioquímica de bilirrubina conjugada ou não conjugada pode ser importante para saber se a causa da hiperbilirrubinemia é pré hepática, hepática ou pós hepática (TENNANT, 1997). Um aumento marcante de bilirrubina não conjugada pode ser sugestivo de hemólise ou baixa absorção hepática de bilirrubina e um aumento marcante de bilirrubina conjugada é sugestivo de colestase ou extravasamento de bile (THRALL et al., 2007).

2.6.2.3 Proteínas séricas O fígado é o exclusivo local de síntese de albumina que é a mais abundante proteína do plasma sanguíneo. A Albumina possui duas importantes funções na circulação sistêmica. Uma delas é a manutenção da pressão oncótica do plasma e a outra é o transporte e reserva de metabólitos hidrossolúveis no plasma (TENNANT, 1997). Uma baixa de albumina no sangue denominada hipoalbuminemia é indicativo de uma severa doença hepatocelular, pois mostra que há uma deficiência da síntese desta proteína pelo fígado. Uma hipoalbuminemia também pode ser causada pela perda de albumina através da urina em casos de glomerulonefrites, ou também em casos de severas inflamações intestinais, ou ainda por linfangiectasia (TENNANT, 1997). De maneira geral observa-se hipoalbuminemia quando há perda de sessenta a oitenta por cento da função hepática (THRALL et al., 2007). Em casos de hepatopatias crônicas e severas ocorre um aumento de IgM, IgG e IgA, levando a um aumento nos valores de globulinas, juntamente com diminuição dos valores de albumina (TENNANT, 1997). A hipoalbuminemia é muito comum em cães com hepatite crônica, e ocorre em cerca de sessenta por cento dos cães afetados (THRALL et al., 2007). O fígado é o local exclusivo de síntese de todas as proteínas de coagulação sanguíneas com exceção do fator VIII, que é sintetizado em muitos outros órgãos. Uma doença hepática leva a uma diminuição na síntese das proteínas de coagulação, podendo acarretar em disfunções da coagulação (TENNANT, 1997).

A Protrombina do plasma pode diminuir em animais com doenças hepáticas crônicas e agudas, havendo um aumento no tempo de protrombina (TENNANT, 1997). 2.6.3 Testes de coagulação São testes importantes, pois a maioria dos fatores de coagulação são sintetizados pelo fígado. Aumento de tempo de protrombina (PT) e tromboplastina (PTT) ocorre nas insuficiências hepáticas devido à falta de capacidade do fígado em sintetizar fatores de coagulação (HUGHES, KING, 1995). Os distúrbios de coagulação são comuns em cães com insuficiência hepática, mas são raros em grandes animais (THRALL et al., 2007). 2.6.4 Fibrinogênio O fibrinogênio é uma proteína de fase aguda e sua concentração plasmática pode aumentar consideravelmente em doenças inflamatórias crônicas ou em neoplasias. A síntese plasmática de fibrinogênio é geralmente normal em doenças hepáticas médias ou moderadas, porém em hepatopatias mais severas pode haver um declínio em sua síntese (TENNANT, 1997).

2.6.5 Cobre O cobre é um mineral que é estocado no fígado. Excesso de cobre na dieta pode levar a um acúmulo deste mineral no fígado, causando hepatotoxidade hepática com lesão ou necrose dos hepatócitos. Como o cobre fica armazenado em excesso no fígado, ele pode ser liberado para a circulação sanguínea gerando aumento da concentração plasmática de cobre (KERR, 2003). Em casos de acúmulo de cobre também se observa, na biópsia hepática, excesso de cobre nos hepatócitos (KERR, 2003). 2.6.6 Uréia A uréia é formada no fígado, sendo um produto metabólico nitrogenado, proveniente da quebra de aminoácidos. Depois de formada ela é transportada através do plasma até os rins, onde é excretada pela urina (TENNANT, 1997). O ciclo da uréia converte os íons tóxicos de amônia em moléculas de uréia que serão excretadas. Quando este ciclo falha ocorre aumento de amônia no sangue denominado hiperamoniemia e baixa concentração plasmática de uréia (TENNANT, 1997). Isso pode ocorrer em animais com insuficiência hepática, onde a menor quantidade de hepatócitos presentes no fígado provoca uma menor taxa de transformação de amônia em uréia levando a hiperamonemia (THRALL et al., 2007); ou pode ocorrer também em casos de desvio portossistêmico, onde a amônia é liberada para a

circulação sistêmica, atingindo o Sistema Nervoso Central e causando sinais de encefalopatia hepática (TENNANT, 1997). 2.6.7 Colesterol O colesterol é sintetizado principalmente pelo fígado e excretado através da bile. Uma colestase, portanto, pode aumentar os níveis séricos de colesterol causando hipercolesterolemia e uma insuficiência hepática pode acarretar numa menor capacidade do fígado em sintetizar o colesterol, diminuindo seus níveis séricos e causando uma hipocolesterolemia, porém a concentração sérica do colesterol pode manter-se normal em diversos animais com insuficiência hepática (THRALL et al., 2007). 2.6.8 Glicose Em animais com insuficiência hepática a glicemia poderá estar tanto aumentada quanto diminuída (THRALL et al., 2007). A glicose é absorvida pelo intestino delgado e transportada até o fígado através do sistema portal onde é transformada em glicogênio pelos hepatócitos, portanto a glicemia poderá estar aumentada quando houver uma menor absorção de glicose pelo fígado, levando a uma hiperglicemia pós prandial prolongada (THRALL et al., 2007). Os hepatócitos são responsáveis também pela síntese de glicose através da gliconeogênese e liberação da glicose armazenada através do processo de glicogenólise; a glicemia pode então estar diminuída, quando houver uma menor atividade de

gliconeogênese ou glicogenólise no fígado devido à insuficiência do órgão (THRALL et al., 2007). 2.6.9 Análise de líquido cavitário É importante realizar testes bioquímicos e citológicos no líquido cavitário quando houver presença de ascite para diferenciar doenças hepáticas de outras doenças primárias (TENNANT, 1997). Quando a ascite for causada por uma cirrose hepática a concentração protéica do líquido cavitário será baixa, podendo variar dependendo do estágio da doença. Em estágios iniciais a proteína pode se encontrar entre os valores de 2 a 2,5 g/dl devido à alta concentração de proteína contida na linfa proveniente do fígado (TENNANT, 1997). Mais tarde, quando há diminuição da albumina sérica e quando se desenvolve fibrose dos sinusóides, a concentração de proteína da linfa hepática fica mais baixa, em torno de 1 a 1,5 g/dl (TENNANT, 1997). O total da contagem das células nucleadas em cães com cirrose hepática encontra-se geralmente entre 1000 e 2000 µl. (TENNANT, 1997) Também em processos crônicos pode-se encontrar ascite com transudato puro (proteína < 2,5 g/dl) (CORNELIUS, 1996).

2.6.10 Urinálise A urinálise não é só indicada para avaliação de patologias das vias urinárias, mas também pode nos trazer informações sobre vários outros sistemas do organismo, inclusive do sistema hepático (OSBORNE et al., 1995). No exame químico da urina quantidades anormais de bilirrubina podem indicar hepatotoxidade causada por agentes terapêuticos tóxicos. A bilirrubina não conjugada não passa pela parede glomerular, pois é carreada pela albumina. Após ser conjugada no fígado, ela se torna solúvel e é capaz de passar pelas paredes do glomérulo. A maior parte da bilirrubina conjugada é transportada junto com a bile pata o trato digestório através do sistema biliar. Uma pequena parte porém, sai do fígado diretamente para o sistema vascular (OSBORNE et al., 1995). A bilirrubina conjugada pode aparecer na urina se escapar pelo glomérulo. Quantidades anormais de bilirrubina conjugada na urina pode indicar destruição anormal de eritrócitos, doença hepatocelular intrahepática e/ou obstrução do ducto biliar extrahepático (OSBORNE et al., 1995). No exame do sedimento urinário, a presença de certos tipos de cristais pode trazer informações que contribuam para o diagnóstico de doenças hepáticas (OSBORNE et al, 1995). Quando observados em grande número, cristais de bilirrubina podem indicar anormalidades no metabolismo da bilirrubina. Cristais de biurato de amônia são encontrados em cães e gatos com anormalidades no sistema porta-hepático. Em humanos, cristais de Leucina e Tirosina indicam doença hepática severa, e em cães e gatos já existem

estudos para comprovar a relação destes cristais com doenças hepáticas, porém não é tão comum como em humanos (OSBORNE et al., 1995). 2.6.11 Biópsia Hepática O exame do tecido hepático através da biópsia é muito importante para o diagnóstico das hepatopatias e afecções biliares, porém é um procedimento invasivo e deve ser considerado cuidadosamente antes de sua implementação (CENTER, 1997). A biópsia hepática pode ser realizada por aspiração por agulha fina, o qual é o método menos invasivo, possibilitando uma análise citológica com informações úteis para diagnósticos de neoplasias ou acúmulo de gorduras nos hepatócitos (HUGHES, KING, 1995). Outra forma é a obtenção de amostras para exame histopatológico através de agulha percutânea que pode ou não ser guiada pela ultra-sonografia ou também se pode colher amostras através de laparotomia exploratória que é muito útil pois possibilita a visualização de todo o órgão, inclusive do sistema biliar, podendo-se obter amostras de qualquer parte desejada (HUGHES, KING, 1995). A biópsia hepática é útil no diagnóstico definitivo da insuficiência hepática crônica (CORNELIUS, 1996).

2.6.12 Radiografia Exames radiográficos do fígado podem revelar alterações de tamanho, posição e forma do órgão, além de variações em sua densidade (CENTER, 1997). Uma radiografia com fígado apresentando bordas arredondadas é sugestiva de hepatomegalia difusa (CENTER, 1997). Cães e gatos com necrose hepática aguda podem apresentar um visível aumento do tamanho do fígado na radiografia (HUGHES, KING, 1995). Bordas hepáticas nodosas ou irregulares sugerem neoplasia, nódulos regenerativos, cistos hepáticos ou outras lesões focais (CENTER, 1997). Um derrame abdominal ou emaciação pode prejudicar a eficácia dos exames radiográficos no diagnóstico de moléstias hepáticas (CENTER, 1997). 2.6.13 Ultra-sonografia O exame ultra-sonográfico é de suma importância para o diagnóstico de hepatopatias pois oferece informações precisas e de maneira não invasiva (CENTER, 1997). Lesões hepáticas como alterações parenquimais podem ser detectadas pela ultra-sonografia antes mesmo que haja alterações em exames bioquímicos, porém este exame não diferencia uma doença benigna de maligna, sendo necessário, para isto, uma biópsia hepática ou uma citologia por agulha fina (MAMPRIM, 2004). A ultra-sonografia é indicada para detecção inicial da moléstia hepática e monitoração de sua evolução (MAMPRIM, 2004), também detecta e diferencia

lesões focais e difusas, serve para avaliar o parênquima hepático, as veias porta e hepáticas, vesícula biliar e todo o sistema biliar (CENTER, 1997). Alguns achados da ultra-sonografia podem indicar uma insuficiência hepática aguda tais como, presença de uma ou mais massas hepáticas, fígado muito reduzido em tamanho e a visualização de shunt portossistêmico (HUGHES, KING, 1995). Com o exame ultra-sonográfico pode-se avaliar anormalidades do parênquima, superfície e o fluxo dos vasos hepáticos, o que é muito desejável em pacientes com severo comprometimento da função hepática, nos quais outros métodos invasivos de diagnóstico como laparotomia ou biópsia hepática são contra-indicados (MAMPRIM, 2004). 2.7 Tratamento Uma vez diagnosticada uma doença ou insuficiência hepática, um tratamento ofensivo é geralmente necessário, visto que os animais normalmente se encontram em estado crítico (HUGHES, KING, 1995). Na insuficiência hepática aguda o tratamento tem por objetivos remover ou reverter a causa primária, tratar os distúrbios sistêmicos associados à disfunção hepática e facilitar a regeneração do fígado, sendo indicada sua realização em uma unidade de tratamento intensiva (BUNCH, 1997). Na insuficiência hepática crônica o tratamento requer medidas semelhantes as do tratamento do quadro agudo como fluidoterapia, controle sintomático e remoção da causa primária, além de medidas para o controle da fibrose hepática, colestase,

ascite, infecções secundárias, endotoxemias, hemorragias e sinais de encefalopatia hepática (ANDRADE et al., 2002). 2.7.1 Fluidoterapia Uma fluidoterapia adequada é importante para a correção dos desequilíbrios dos líquidos, eletrólitos e ácido-básicos, e para a manutenção e expansão do volume vascular visando melhorar a perfusão dos tecidos, acelerar a recuperação e prevenir coagulação intravascular disseminada (CID), além de acelerar a excreção renal de metabólitos tóxicos (BUNCH, 1997). Distúrbios metabólicos como alcalose metabólica, hipocalemia e hipoglicemia devem ser corrigidos previamente pois podem agravar a encefalopatia hepática (BUNCH, 1997). Os líquidos devem ser administrados por via endovenosa e devem ter eletrólitos balanceados e conteúdo limitado de lactato; o ph deve ser neutro a ligeiramente ácido (BUNCH, 1997). Na insuficiência hepática crônica ocorre hipocalemia mais facilmente por isso recomenda-se a suplementação com potássio, principalmente em gatos, onde a depleção de potássio pode levar a sérias miopatias (BUNCH, 1997). É importante o monitoramento bioquímico do paciente para realizar as correções necessárias, porém, a fluidoterapia indicada para início do tratamento, antes que se obtenha os resultados dos testes diagnósticos, é a solução de Ringer com vitaminas do complexo B (BUNCH, 1997). Glicose pode ser acrescentada quando houver

hipoglicemia, o que ocorre principalmente em enfermidades hepáticas causadas por infecções ou endotoxemias (BUNCH, 1997). 2.7.2 Tratamento da Encefalopatia Hepática O tratamento para a encefalopatia hepática é direcionado a reduzir a formação de amônia pela flora bacteriana entérica (HUGHES, KING, 1995) e restaurar o funcionamento neurológico normal (BUNCH, 1997). Em primeiro lugar necessita-se evitar a ingestão oral de alimento nas primeiras vinte e quatro a setenta e duas horas (BUNCH, 1997) ou até que o funcionamento neurológico tenha se normalizado (HUGHES, KING, 1995). Além da restrição dietética de proteínas combina-se agentes que reduzam a formação ou que inibam a formação e absorção de amônia e de outras encefalotoxinas derivadas do intestino (BUNCH, 1997). Enemas de água morna podem ser administrados para limpar o colon (HUGHES, KING, 1995), promovendo uma evacuação rápida do trato intestinal e desestimulando a formação da amônia de absorção imediata (BUNCH, 1997). A lactulose é um dissacarídeo semi-sintético que acidifica o conteúdo intestinal para que o amônio sofra retenção, inibindo a formação de amônia, além de promover diarréia osmótica que ajuda na evacuação do trato gastrointestinal (BUNCH, 1997). A lactulose também proporciona um substrato não protéico para as bactérias fazendo também com que haja diminuição na síntese da amônia (BUNCH, 1997).

Ela pode ser administrada em forma de enema se o animal estiver com a função cerebral comprometida ou por via oral se o animal estiver alimentando-se normalmente (HUGHES, KING, 1995). Após o retorno da integridade da função cerebral recomendase ingestão oral de dieta com restrição protéica (BUNCH, 1997). Em pacientes humanos os probióticos têm sido utilizados para combater a hiperamonemia (LOGUERCIO et al., 1995 apud DE BRUM et al., 2007), pois algumas bactérias diminuem de maneira competitiva a microbiota produtora de uréase e assim, reduzem a absorção de amônia (LOGUERCIO et al., 1995 apud DE BRUM et al., 2007). Há relato de um cão tratado com lactulose em conjunto com probióticos, além de dieta hipoproteica. Com este tratamento o cão obteve redução nos níveis de amônia do sangue e melhora clínica dos sintomas da encefalopatia hepática muito maiores do que com o tratamento com lactulose ou probióticos isoladamente, portanto há um efeito sinérgico destes dois componentes quando usados em conjunto (DE BRUM et al., 2007). Antibióticos também podem ser utilizados juntamente com a lactulose pois possuem efeito sinérgico e auxiliam na diminuição do número de bactérias entéricas e conseqüente diminuição da produção intestinal de amônia (BUNCH, 1997). Bactérias anaeróbicas e gram negativas que promovem degradação da uréia são as maiores produtoras de amônia, mercaptanos e outras substâncias do intestino que são responsáveis pelos sinais de encefalopatia hepática. Por isso os antibióticos de escolha neste caso seriam o metronidazol que é efetivo para bactérias anaeróbicas e o sulfato de neomicina, efetivo para as gram negativas (HUGHES, KING, 1995).

O tratamento da encefalopatia hepática causada por um desvio portossistêmico é cirúrgico, porém há relatos de ocorrência dos sinais neurológicos mesmo após a cirurgia (YOOL, KIRBY, 2002 apud DE BRUM et al., 2007). O tratamento cirúrgico é contra-indicado em pacientes com hipertensão portal (VULGAMOTT, 1979 apud DE BRUM et al., 2007). Drogas hepatoprotetoras como a metionina, muito utilizada em pacientes humanos é contra-indicada em animais com hepatopatias pois servem de fontes de aminoácidos para que as bactérias intestinais produzam toxinas encéfalo-hepáticas, acarretando ou piorando quadros de encefalopatias hepáticas (ANDRADE et al., 2002). 2.7.3 Tratamento de Hemorragias Devido à perda da massa funcional hepática a síntese dos fatores procoagulantes e anticoagulantes estará prejudicada por isso, cães e gatos com séria disfunção hepática podem apresentar-se com maiores tendências à hemorragias, que é observada em maiores sangramentos nas venipunções, equimoses devido a mínimos traumatismos, e sangramentos gastrinstestinais (BUNCH, 1997), manifestados por melenas ou diarréias e vômitos hemorrágicos (HUGHES, KING, 1995). O sangue presente no lúmen intestinal causa um aumento de substrato protéico para a flora intestinal, levando a um aumento da produção de amônia e outras substâncias encéfalo-hepáticas, agravando ou desencadeando sinais de encefalopatia hepática (HUGHES, KING, 1995).

Para o controle de hemorragias gastrointestinais recomenda-se o uso de antagonistas dos receptores de histamina como cimetidina e ranitidina (BUNCH, 1997), também pode ser administrado sucralfato que é um excelente produtor da mucosa gástrica (HUGHES, KING, 1995). Para reposição da perda dos fatores sanguíneos recomenda-se a administração de sangue fresco ou plasma congelado, podendo-se acrescentar heparina logo após a administração (BUNCH, 1997). 2.7.4 Controle da ascite Ascite pode ser uma das manifestações da hepatopatia e seu controle é feito pela restrição dos movimentos do animal, que diminui a pressão venosa e a atividade metabólica do fígado; também restrição de sal na dieta associado com o uso de diuréticos para reduzir a pressão hidrostática vascular (ANDRADE et al., 2002). 2.7.5 Tratamento da Inflamação Hepática Para o controle da hepatite crônica em cães e gatos utiliza-se os glicocorticóides, os quais possuem efeito antiinflamatório e antifibrótico. Porém seu uso é controverso pois, em medicina humana, é indicado apenas para hepatite crônica imunomediada, não sendo indicado em quadros de hepatite causados por outros fatores (BUNCH, 1997; CORNELIUS, 1996).

O objetivo do tratamento de cães com hepatite crônica idiopática deve ser diminuição da mortalidade, redução da inflamação do fígado e prevenção da progressão da lesão antes que se torne irreversível (BUNCH, 1997). 2.7.6 Tratamento da Fibrose Hepática A fibrose hepática é um mecanismo de reparação do fígado que leva a perda da arquitetura do parênquima hepático e diminuição da função do órgão, podendo causar hipertensão portal e ascite. É um processo irreversível e progride lentamente, mesmo após a remoção da causa primária (ANDRADE et al., 2002). As drogas mais usadas para os casos de animais com fibrose hepática são os corticosteróides, que possuem efeito antiinflamatório e antifibrótico, mas são contra-indicados em doenças hepáticas crônicas como as causadas por drogas, acúmulo de cobre ou causas infecciosas; a azatioprina, que possui efeito imunomodulador e antiinflamatório e reduz a fibrose hepática e a colchicina, uma droga que diminui a fibrose do parênquima do fígado pois aumenta a atividade da colagenase (ANDRADE et al., 2002). 2.7.7 Suporte Nutricional Após a correção dos quadros agudos e também visando manter controlado um paciente hepatopata é necessário um manejo nutricional adequado e específico. A dieta para uma paciente com hepatopatia deve ser restrita em proteínas, ser palatável, ter

alta digestibilidade e densidade calórica, ter níveis moderados de gordura e fibras solúveis (ANDRADE et al., 2002). Os carboidratos oferecidos na dieta devem ser de fácil digestão para suprimento da maioria das calorias do animal. O arroz branco cozido é uma excelente fonte de carboidratos para o hepatopata (CORNELIUS, 1996). A proteína dietética deve ser de alto valor biológico para diminuição de substâncias disponíveis para bactérias do cólon que produzam amônia. Indicase, como fonte de proteína na dieta, os derivados lácteos como queijo de soja, ricota ou cottage, peixe ou frango sem pele. Se a dieta é mantida por longos períodos é necessário a suplementação com potássio, zinco, vitaminas B e C e arginina. Gatos que recebam dieta caseira devem ser suplementados com taurina e, se tiverem quadro de lipidose hepática, com carnitina (ANDRADE et al., 2002). Recomenda-se oferecer as refeições de três a quatro vezes ao dia em quantidades moderadas para aumentar a digestão e absorção dos componentes dietéticos pelo intestino delgado, diminuindo a quantidade de aminoácidos que atinjam o cólon e assim, a produção de amônia é diminuída (CORNELIUS, 1996).

3. CONCLUSÃO Doenças hepáticas são bastante comuns em animais domésticos e, muitas vezes, não são corretamente diagnosticadas pelos clínicos veterinários levando a um tratamento ineficaz. Algumas hepatopatias, principalmente os quadros menos agudos, podem apresentar sinais inespecíficos, o que pode levar a um diagnóstico errôneo de quadros mais leves, quando na verdade são mais sérios. O conhecimento dos sinais, das manifestações clínicas e da evolução dos distúrbios hepáticos pode ser uma ferramenta útil para seu correto diagnóstico. Há diversos testes diagnósticos muito eficazes para compreensão do quadro clínico do animal, e o conhecimento destes testes, do seu funcionamento, interferências possíveis de resultados, e sua correta interpretação é muito importante para evitar erros de diagnóstico e assim, ajudar na escolha do tratamento mais adequado, evitando falhas, que poderiam comprometer a saúde do paciente.

Este trabalho objetivou um maior esclarecimento das diversas hepatopatias e da insuficiência hepática nos animais, suas causas e sinais, demonstrou o funcionamento de diversos testes diagnósticos, sua indicação e interpretação, alguns tratamentos importantes para cada caso e o funcionamento de cada medicamento, visando assim, oferecer aos clínicos veterinários uma ferramenta de ajuda no conhecimento, diagnóstico e tratamento de hepatopatias e insuficiência hepática nos animais domésticos

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDRADE, S. F. et al. Terapêutica do Sistema Digestivo. In: ANDRADE, S. F. Manual de Terapêutica Veterinária. 2 ed. São Paulo: Roca, 2002, cap. 12. BUNCH, S. E. Tratamento Clínico Específico e Sintomático das Afecções Hepáticas. In: ETTINGER, S. J. (Ed.); FELDMAN, E. C. (Ed.). Tratado de medicina interna veterinária. 4. ed. São Paulo: Manole, 1997, cap. 106 (C), v. 2. CENTER, S. A. Fisiopatologia e Diagnóstico Laboratorial das Afecções Hepatobiliares. In: ETTINGER, S. J. (Ed.); FELDMAN, E. C. (Ed.). Tratado de medicina interna veterinária. 4. ed. São Paulo: Manole, 1997, cap. 106 (A), v. 2. CORNELIUS, L. M. Enfermidades Hepáticas. In: LORENZ, M. D.; CORNELIUS, L. M.; FERGUSON, D. C. Terapêutica Clínica em Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Interlivros, 1996, cap.9. DE BRUM, A. M. et al. Utilização de probiótico e de lactulose no controle da hiperamonemia causada por desvio vascular portossistêmico em um cão. Ciência Rural, Santa Maria, v. 37, n. 2, mar/abr, 2007. Disponível em: <www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0103-84782007000200045&1ng=pt>. Acesso em: 05 ago. 2008. HOSKINS, J. D. Liver Disease in the Geriatric Patient. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v. 35, n. 3, p. 617-634, may, 2005. HUGHES, D.; KING, L. G. The diagnosis and management of acute liver failure in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Pratice, Pennsylvania, v. 25, n. 2, mar, 1995. JOHNSON, S. E. Afecções do Fígado. In: ETTINGER, S. J. (Ed.); FELDMAN, E. C. (Ed.). Tratado de medicina interna veterinária. 4. ed. São Paulo: Manole, 1997, cap. 106 (B), v. 2. KERR, M. G. Exames Laboratoriais em Medicina Veterinária: Bioquímica Clínica e Hematologia. 2 ed. São Paulo: Roca, 2003.

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