HEPATITES VÍRICAS SEMINÁRIO Cadeira de Doenças Infecciosas Rita Magano da Silva Interna de doenças Infecciosas Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
Hepatites Víricas Infecciosa A E Transmissão entérica Hepatites víricas NANB Soro B D C Transmissão parentérica F, G, TTV? outros
HEPATITE B
Ocorrência Ocorre em todo o mundo Mais de 2 biliões de indivíduos adquiriram a infecção VHB em algum momento das suas vidas Aproximadamente 350 milhões têm infecção crónica Anualmente cerca de 1 milhão de mortes são devidas à Hepatite B Cancro primário do fígado causado pelo VHB é uma Das principais causas de morte por neoplasia em muitas partes de África, Ásia e Pacífico
Vírus da Hepatite B
Vírus da Hepatite B - Vírus de pequeno tamanho - Hepatotrópico - Genoma DNA (3200 bp), circular, segmento de cadeia única - Infecta apenas humanos (reservatório) - D = 42 nm (Dane) Nucleocapsídeo 28 nm (core) Envelope 7 nm 22 nm (filamentosas ou esféricas) HBsAg determinante específico de grupo - a 7 subtipos - Família: Hepadnaviridae
Vírus da Hepatite B Propriedades físicas e químicas Infecciosidade 6 meses, 30 32ºC (no soro) 15 anos, 20ºC Inactivado 90ºC, 1 ou 20 minutos 120ºC, calor seco, 1 hora
Clínica da infecção VHB aguda Período de incubação 70 dias (30/180 dias) Início progressivo mal-estar e astenia (95%) náusea e vómitos (80 %) dor abdominal (60%) febre (habitual) icterícia (20-50%) acolia e colúria Hepatite fulminante - manifestação mais grave Falência hepática grave com encefalopatia, nas 8 primeiras semanas após o início dos sintomas com icterícia 75% associadas a hepatites víricas Hepatite B responsável por 30-60% do total
História Natural da Infecção Crónica por HBV Hepatite Fulminante Neoplasia hepática (HCC) 1% 5%-10% 1 2-6 % Infecção Aguda Infecção Crónica 10-30% 1 Cirrose Transplantação de Fígado Morte 90% no período perinatal 30-90% em crianças <5 anos 5% em adultos Maior no HIV+, imunocomprometido Falência Hepática (Descompensação) 23% dentro de 5 anos HBV crónica é a 6ª causa de transplantação hepática nos EUA 4 1. Torresi J et al. Gastroenterology 2000 2. Fattovich G et al. Hepatology 1995 3. Moyer LA et al. Am J Prev Med 1994 4. Perrillo R et al. Hepatology 2001
Sinais e Sintomas: Hepatite B Crónica Geralmente assintomática Mal - estar / fadiga Sintomas extra-hepáticos Sinais & sintomas de falência hepática Carcinoma hepatocelular e / ou morte
% de infecções Evolução da infecção VHB de acordo com a idade de aquisição 100 A idade é o principal factor determinante da evolução da infecção 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Infecção aguda sintomática Infecção crónica 1 6 meses 7 12 meses 1 4 anos Crianças e adultos Idade de Infecção WHO 2001
Manifestações extra-hepáticas da infecção VHB Síndroma semelhante à doença do soro Acrodermite papular infantil (doença de Gianotti) Poliarterite nodosa Glomerulonefrite membranosa Crioglobulinémia mista essencial Eritema nodoso Fenómeno de Raynaud Polineuropatia (mononeurite multiplex) Vasculite leucocitoclásica Guillain-Barré, pericardite, pancreatite (raros)
Diagnóstico Efectuado por métodos serológicos (infecção aguda e crónica) HBsAg - marcador geral de infecção HBsAc - recuperação e/ou imunidade para a infecção VHB anti-hbc IgM - marcador de infecção aguda anti-hbc IgG - marcador de infecção passada ou infecção crónica HBeAg - replicação activa e infecciosidade anti-hbe - fase não replicativa, embora o doente possa ser positivo para HBsAg produzido pela porção do genoma integrado DNA VHB - indica replicação ativa do vírus, mais preciso que HBeAg. Usado na monitorização da resposta à terapêutica
Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas Título HBeAg HBsAg DNA VHB 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após exposição
Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas HBeAg anti-hbe Título Anti-HBc Total HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs DNA VHB 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após exposição
Infeção VHB aguda com evolução favorável Curso serológico típico Sintomas? HBeAg anti-hbe Título Anti-HBs Anti-HBc Total IgM anti-hbc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas após exposição
Infecção VHB aguda com evolução desfavorável Curso serológico típico Aguda (6 meses) HBeAg Crónica (anos) anti-hbe HBsAg Título Total anti-hbc IgM anti-hbc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos Semanas após exposição
Infecção crónica pelo vírus da hepatite B Distribuição mundial Prevalência de HBsAg 8 % - Alta 45 % 2-7 % - Intermédia 43 % população mundial < 2 % - Baixa 12 %
Distribuição geográfica da infeção crónica a VHB A B C A F G G D D D D B C C B F A E Distribuição por subtipos (7)
Infecção pelo vírus da hepatite B Vias de transmissão Sexual Parenteral Perinatal
Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Medidas de controlo ambiental - Inoculação percutânea direta administração de sangue contaminado tatuagens, piercing, acupunctura, toxicodependência, acidentes com picada de agulha - Contaminação das superfícies mucosas, sangue: pipetagem com a boca, salpicos nos olhos, transferência das mãos para a boca secreções: actividade sexual ou outra envolvendo sémen ou saliva - Transferência de material infecioso em superfícies ambientais para a pele ou mucosas Objetos contaminados - pastas de dentes, brinquedos, copos ou canecas, lâminas de barbear, toalhas e equipamento hospitalar de uso comum
Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pré-exposição Vacinação Vacina derivada do plasma Vacina recombinante Taxas de seroconversão HBsAc após vacinação Grupos etários Factores de menor eficácia Recém-nascidos >95 % Obesidade 2-19 99 % Tabagismo 20-29 95 % Agamaglobulinémia 30-39 90 % VIH 40-49 85 % Imunossupressão 50-59 70 % Insuficiência renal >59 50 % Doença hepática Não respondedores - 50% respondem a novo curso de vacinação Imunocomprometidos - aumentar a dose ou o número de administrações
Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pré-exposição Imunização passiva: Imunoglobulina hiperimune Imunoglobulina padrão Indicações: Indivíduos que não responderam à vacinação Agamaglobulinémia Risco de exposição elevado Hipersensibilidade a antigénios fúngicos
Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pós-exposição Crianças e adultos: Exposição a sangue ou fluídos corporais de doente HBsAg + Picada acidental agulha Mucosas ou pele com soluções de continuidade - sangue ou fluídos corporais, relação sexual, troca de saliva (beijo ou escovas de dentes comuns) Doentes não vacinados contra a hepatite B: Imunoglobulina nas primeiras 48 h Vacinação VHB nos 7 dias seguintes Não necessitam de profilaxia: Doentes HBsAg + ou HBsAc + e/ou HBcAc +
Prevenção da infecção pelo vírus da hepatite B Imunização Pós-exposição Recém-nascidos: Filhos de mães HBsAg +s (HBeAg + e HBeAc +) 90% tornam-se portadores crónicos Administração de: Imunoglobulina hiperimune 0,5 ml, IM, primeiras 48h Vacinação VHB, IM, primeira semana Reduz a taxa de infecção em 70-90% 50% dos portadores crónicos tiveram infecção in útero
Grupos de risco para a infecção pelo vírus da hepatite B Vacinação recomendada - Trabalhadores da saúde - Trabalhadores prisionais e prisioneiros - Trabalhadores e doentes de instituições mentais - Homossexuais masculinos - Heterossexuais promíscuos - Toxicodependentes de drogas ev - Hemofílicos - Doentes que necessitam de transfusões frequentes - Nativos de populações endémicas - Viajantes para áreas de alta endemicidade - Recém-nascidos de mães HBsAg positivas
Terapêutica Hepatite B aguda Não há tratamento específico Recomendações gerais Redução do exercício físico, mas não repouso no leito Dieta de acordo como o gosto e tolerância individual Dieta hipercalórica não é necessária Sem efeito Corticóides, gamaglobulina hiperimune, etc.
Tratamentos Aprovados Journal of Hepatology 2012 vol. 57 167 185
Tratamento para HBV no doente HIV+s Koziel M, Peters M. N Engl J Med 2007;356:1445-54
Terapêutica Transplantação hepática tratamento da doença hepática terminal (fulminante ou crónica) Reinfecção do enxerto é quase universal, sem profilaxia Risco de recorrência VHB após transplantação correlaciona-se com os níveis de DNA VHB circulante antes de LTx. Transplantação fase replicativa - 100% de infecção fase não replicativa - 30% de infecção hepatite fulminante e coinfecção VHB/VHD 0% Imunoglobulina hiperimune - reinfecção de 75% para 35% Terapêutica Preemptiva com 3TC ou 3TC + HBIG Famciclovir
HEPATITE DELTA
Vírus da Hepatite Delta antigénio d HBsAg ARN
Transmissão da Hepatite D Exposição percutânea Toxicodependentes de drogas EV Exposição permucosa Contacto sexual
Clínica da infeção pelo vírus da hepatite D Coinfeção Doença aguda Infeção crónica pouco provável Superinfeção Infeção crónica VHB/VHD muito provável Alto risco de doença hepática crónica Quadro clínico de hepatite aguda possível como forma de apresentação
Coinfecção VHB -VHD Curso Serológico Típico Sintomas TGP elevada IgM anti-vhd anti-hbs ARN VHD HBsAg anti-vhd Total Tempo após exposição
Superinfecção VHB -VHD Curso Serológico Típico Icterícia Sintomas TGP anti-vhd Total HBsAg ARN VHD IgM anti-vhd Tempo após exposição
Infecção pelo vírus da hepatite D Distribuição mundial Prevalência VHD Sem dados Alta Intermédia Baixa Muito baixa
Prevenção da hepatite Delta Coinfecção VHB-VHD Medidas de profilaxia para a hepatite B Superinfeção VHB-VHD Doentes com infeção VHB crónica devem evitar comportamentos de risco
HEPATITE C
Características do VHC Família Flaviviridae 1 Envelopado 2 Genoma ARN de cadeia única e sentido positivo (9,6 kb) 1,3 Codifica poliproteína de 3000 aminoácidos 3 Não há mecanismos de correcção RNA durante a replicação 4 Quasispécies 4 Semi-vida: ± 2,7 horas 2 Produção diária: 10 triliões (10 12 ) partículas víricas 2 1. Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann et al. Science. 1998. 3. Rosenberg. J Mol Biol. 2001. 4. Lauer, Walker. N Engl J Med. 2001.
Vírus da Hepatite C Capsídeo Proteína do envelope Protease/helica se RNAdependente RNA polimerase c22 33c c-100 5 3 cor e E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 Região hipervariável
Infeção VHC Prevalência Global <1% 1% 2.4% 2.5% 4.9% 5% 10% >10% Não há dados WHO. Wkly Epidemiol Rec 2000
Infecção VHC Distribuição Global de Genótipos 1a, 1b 2a, 2b, 3a 1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a 4 4 1b, 3a 2a 1b, 6 1b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 3b 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis 1997
ALT (IU/L) Curso da Infeção HCV Aguda 1000 800 HCV RNA positivo Anti-HCV Sintomas 600 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 Semanas Meses 7 ALT Normal Hoofnagle JH. Hepatology. 1997;26:15S. Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:159-171. Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.
Infecção VHC: Factores de Risco * Riscos conhecidos Transfusão de sangue ou produtos sanguíneos antes de 1992 1 Exposição parenteral : Drogas IV 1 Nosocomial 1 Não respeito das precauções universais Baixa extracto socioeconómico 1 Riscos não provados ou de baixo risco Transmissão perinatal 1 Body piercing/scarring 1 Hemodiálise 1 Exposição ocupacional 1 (ex: trabalhadores de saúde) Uso de cocaína intranasal 1 Sexo com múltiplos parceiros 2 *Em muitos casos o risco não pode ser identificado 1. CDC. MMWR. 1998. 2. Alter. Hepatology. 1997 (suppl 1).
Projecção da Evolução da Infecção VHC 100 infecções agudas VHC 20% recuperam 20 doentes 80% infecções persistentes 80 doentes 30% estável, crónica, não progressiva 40% progressão variável 30% hepatite severa progressiva 24 doentes 32 doentes 24 doentes Doença hepática terminal, HCC, transplantação hepática, morte Falência terapêutica (±40%) 22 doentes Terapêutica antivírica 56 doentes Resposta sustentada (±60%) 34 doentes DAA Adaptado de Alter e Seeff. Semin Liver Dis 2000. Resposta sustentada (±5%) 3 doentes Resposta sustentada(±95%) 53 doentes
Factores que Aceleram a Progressão para CHC Consumo de alcool prévio ou simultâneo 1 Idade avançada de aquisição da infecção (>40 anos) 1 Género masculino 1 Outras comorbilidades: Co-infecção VIH VHC 2 Co-infecção VIH VHB 3 Obesidade 1. Poynard et al. Lancet 1997. 2. Di Martino et al. Hepatology 2001. 3. Lana et al. Med Clin (Barc) 2001.
Infecção VHC: Manifestações Extrahepáticas Hematológicas Crioglobulinémia Mista Anemia Aplástica Trombocitopenia Linfoma Não-Hodgkin de células B Dermatológicas Porfiria cutânea tarda Lichen planus Vasculite cutânea necrosante Renal Glomerulonefrite Síndroma nefrótico Endócrino Anticorpos anti-tiróide Diabetes mellitus Salivar Sialadenite Ocular Úlcera da cornea Uveite Vascular Vasculite necrosante Poliarterite nodosa Fibrose pulmonar Neuromuscular Fraqueza /mialgia Neuropatia Periférica Artrite/artralgia Fenómenos Autoimunes Síndroma CREST Granuloma Autoanticorpos Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
TRATAMENTO
Significado Clínico dos Genótipos do HCV Diversidade genética: 2 genótipos (1 até 6) Múltiplos subtipos: a, b, c, etc Genótipo é o melhor indicador de resposta ao tratamento Genótipo 1: menor resposta ao tratamento Determinava a dose e a duração do tratamento Genótipo 1: 48 semanas de peg-ifn alfa + RBV 1000-1200 mg Genótipo 2/3: 24 semanas de peg-ifn alfa + RBV 800 mg Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-62. Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
Tratamento VHC crónica pré DAAs Genótipo HCV HCV-1 (4,5,6) RNA HCV Quantitativo RNA HCV-2,3 Peg-IFN+ RBV 1000/1200 mg/dia RNA HCV Quantitativo semana 12 Peg-IFN + RBV 800 mg/dia 24 semanas Declínio <2 log Stop ou re-avalie o tratamento Declínio 2 log ou HCV RNA ( ) 48 semanas
DAAs Gilead (GT 1,3,4,5,6) Sofosbuvir + PR Interferon- containing Janssen (GT 1/4) Simeprevir + PR 2013 2014 2015 2016 Interferon- free Gilead (GT 2) Sofosbuvir + R Gilead (GT 1/4) Sofosbuvir + Ledipasvir Merck Grazoprevir + Elbasvir Gilead/Janssen (GT 1/4) Sofosbuvir + Simeprevir Gilead/BMS Sofosbuvir + Daclatasvir Abbott (GT 1/4) Ombitasvir, Dasabuvir, Paritaprevir/r +/- R BMS Daclatasvir, Asunaprevir BMS-325
DAAs Inibidores (NS5a) (Reunião e replicação) Daclatasvir (DCV) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Inibidores da protease (NS3/4) Boceprevir (BOC) Telaprevir (TLV) Simeprevir (SMV) Paritaprevir (PTV) Inibidores da polimerase (NS5b) Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV)
DAAs recomendações da DGS FIM DGS - Norma nº 011/2012 de 16/12/2012 atualizada a 30/04/2015
Transplantação Hepática com e sem infecção VHC nos EUA Associada a VHC Outro 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Ano Kim. Hepatology 2002