ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigidoi 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigido II 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigido III 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h13h 1
Razões da toxicidade Principais fatores envolvidos nas reações adversas dos fármacos: a) Intrínsecos propriedades estruturais alvos biológicos(biorreceptores-off) (dose-dependente, prevísibilidade); b) Fenótipo & genótipo do paciente (independente da dose, não prevísivel em modelos animais) Toxicidade idiosincrática! Bk Park et al., Chem-Biol. Interac. 2011, 30, 192 2
Toxicidade de fármacos Toxicidade aguda / crônica Carcinogenicidade / citotoxicidade / genetoxicidade / embriotoxicidade Imunotoxicidade (e.g. penicilina) Toxicidade reprodutiva Toxicidade orgão específica (herg, fígado) Direta X Indireta Toxicidade mecanismo dependente Interação fármacos (DDI) [CYP450] 3
4
5
H H H
7
Visão esquemática do processo de planejamento racional de fármacos.
hit/ligante Estratégias de desenho molecular validação precoce do alvo-terapêutico
Proteínas, carboidratos, DA, lipídeos, canais iônicos 20 amino-ácidos essenciais Ligação de hidrogênio = H 2
alfabeto protêico...
Desafio I 13
Desafio II Mecanismo da patogenia VERSUS mecanismo da toxicidez 14
Desafio III Mecanismodatoxicidez? 15
ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Parte 2 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigidoi 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigido II 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigido III 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h13h 16
In silico 17
DEREK, Compact, MCase 18
Grupamentos toxicofóricos R Kho et al., J Med Chem2005, 48, 6671 19
Log P valores calculados para o ácido salicílico & ácido para-hidroxibenzóico Ácido salicílico Fragmento π Fenila + 2.0 H - 1.0 CH - 0.7 Fator orto + 0.65 Soma + 0.95 Ácido para-hidróxibenzóico Fragmento π Fenila + 2.0 H - 1.0 CH - 0.7 - - + 0.3 Predição Insolúvel em água Predição Solúvel em água 21
22
CH 2 Terpenos exo-metileno sesquiterpenolactona C 15 H 16 5 CH 2 H H CH 2 vernolepina primeiro elemanolido bis-lactona Vernonia hymenolepsis A. Rich antileukemic activity against the P-388 lymphocytic leukemia in mice S. M. Kupchan, 1968 Prêmio Ernest Guenther for atural Products 1975 aceptor de Michael pseudoguaianolido Anti-inflamatório propriedades antitumor centenas de lactonas ativas Compostas H Clark, 1936 H 3C H H2 C Helenium autumnale L. helenalina Arnica montana 23
24
PM Dansette et al., 2009, 22, 369; M Kazui et al., Drug Metab Dispos 2010, 38, 92, HJ Bouman et al., ature Med 2011, 17, 110 25
ácido tienílico ácido isotienílico E Bonierbale et al., Chem-Res Toxicol 1999, 12, 286 26
Mecanismo da teratogenicidade Ácido araquidônico PGHS Prostaglandinas PG s Espécie reativa atividade peroxidase []. LX Leucotrienos LT s Lipoxinas Lx s radical livre - AAS A suscetibilidade aos efeitos teratogênicos da THD depende da espécie animal estudada L M Lima, C A M Fraga, V L G Koatz, E J Barreiro, Thalidomide and analogs as anti-inflammatory and Immunomodulator drug candidates, Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2006, 5, 79.
28
Enzimas oxidativas CYP450 Citocromo P450CysCH 2 S +3 Fe Idade Sexo Raça Isoformas (24) CYP2C18 H 2 Polimorfismo Interação medicamentosa Indução / Inibição 29
Metabolismo da talidomida
H 3 C H H artemisinin Li, J., & Zhou, B. (2010). Biological Actions of Artemisinin: Insights from Medicinal Chemistry Studies Molecules, 15 (3), 1378-1397; eill, P. M., Barton, V. E. and Ward, S. A. (2010). The Molecular Mechanism of Action of Artemisinin The Debate Continues Molecules, 15 (3), 1705-1721 31
Grupamentos toxicofóricos 32
Grupamentos toxicofóricos 33
Grupamentos toxicofóricos Toxicação metabólica CYP 34
Toxicação metabólica 35
Padrão toxicofórico 36
Toxicóforo intercalante 37
ESTRUTURA E TXICIDADE DE FÁRMACS BMF-782 Parte 3 Eliezer J. Barreiro Professor Agenda Dia10 Aula clássica 14h Dia11 Estudo dirigido I 9-12h Aula clássica 14h Dia12 - Estudo dirigidoii 9-12h Discussão exercícios I 14h Dia13 Estudo dirigidoiii 9-11h Pré-avaliação 11h Dia17 Seminários finais 10-13h 38
Medicamentos retirados do mercado Talidomida (Thalomid R )* atalizumab (Tysabri R ) * Clofazimina (Lamprene R ) Astemizol (Hismanal R ) Lenalidomida (Revlimid R )* Rofecoxibe (Vioxx R ) Ceristatina (Bayol R ) Terfenadina (Seldane R ) Rosiglitazona (Avandia R )** Rimonabanto (Acomplia R ) 7 17/01/2012 * Alerta na bula em black-boxbox 39
Padrões toxicofóricos 40
H Cl imipramina cloroquina H 3 C Cl H 3 C S S M-30 S clorfeniramina S-10 41
Fatores estruturais H Cl Cl H CH 2 H CH 2 H H H Cl Cl H
Relação estrutura toxicidez 43
Relação estrutura toxicidez 44
Desafio 2 Grupos H H 3 C H S S Toxicofóricos S H F H H C 2 H H Pontos toxicofóricos / mecanismo molecular provável / bibliografia 45
Grupamentos toxicofóricos 46
Fatores estruturais
H 3 C Fatores estruturais H 3 C H H 3 C H H H H 3 C H H emetina H estriquinina H H 3 C H3 C colchicina
Fatores estruturais H 3 C HH H 3 C H H H H H H H monocrotalina H tóxico tóxico
H 3 C H 3 C HH H H H H monocrotalina H SAR versusstr
Bloqueadores ganglionares Princípio de Paracelsus
F i m