Dra. Aline Valente Chaves

Material de distribuição exclusiva à classe médica CASOS CLÍNICOS COM O USO DE LAMOTRIGINA E COMBINAÇÃO ESTÁVEL DE VALPROATO DE SÓDIO E ÁCIDO VALPRÓICO NO TRANSTORNO BIPOLAR AVANÇOS CLÍNICOS E TERAPÊUTICOS Dra. Aline Valente Chaves OS 7127 Bipolaridade 3.indd 1 13/5/2008 17:19:12

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Avanços Clínicos e Terapêuticos Dra. Aline Valente Chaves Médica colaboradora e supervisora do Ambulatório do Grupo de Estudos de Doenças Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Gruda-IPq-HC-FMUSP). Introdução Durante décadas, entre as doenças do humor, não se tinha dado muita atenção ao transtorno bipolar tanto quanto à depressão. As causas dessa indiferença são bem conhecidas: acreditava-se que o transtorno bipolar não era freqüente e que podia ser tratado com êxito administrando, a longo prazo, lítio ou carbamazepina; a indústria farmacêutica não tinha nenhum interesse em um mercado considerado excessivamente limitado, e se pensava que muitos dos antidepressivos tricíclicos não estavam indicados no tratamento dessa patologia e que podiam aumentar o risco de recorrências. Recentemente, estudos têm invalidado tais conjeturas epidemiológicas e clínicas, mostrando tratar-se de uma patologia complexa que envolve aspectos biológicos, psicológicos e sociais. Caracteriza-se por cursar com uma variabilidade de sintomas, apresentar prevalência maior ao longo da vida (superior a 5%), ter início precoce, mau prognóstico com recorrências persistentes durante toda a vida, deterioração social, risco substancial de suicídio e, com freqüência, a resposta é incompleta à medicação tradicional a longo prazo. Em razão da complexidade da doença bipolar e da variabilidade de características clínicas e de curso entre os pacientes, não há um tratamento único ou uma combinação de tratamento que funcione para todos os pacientes. O tratamento raramente é efetivo, mas, se adequado, pode reduzir drasticamente a incapacitação e o excesso de mortalidade associados ao transtorno. Sua abordagem desafia até os clínicos mais experientes. Teoricamente os tratamentos que corrigem a fisiopatologia subjacente à mania e à depressão melhorariam todos os sinais e sintomas associados às mudanças patológicas do humor, entretanto, até o momento não dispomos de tal tratamento. Os fármacos mais utilizados no tratamento do transtorno afetivo bipolar são o lítio, os anticonvulsivantes, os antipsicóticos típicos e atípicos, os antidepressivos e benzodiazepínicos. A escolha do tratamento inicial é influenciada pelas características do episódio apresentado. Enquanto o lítio parece ser mais específico para a mania eufórica, a combinação estável de valproato de sódio e ácido valpróico parece ser mais efetiva em estados mistos e ciclagem rápida. 3 OS 7127 Bipolaridade 3.indd 3 13/5/2008 17:19:13

A lamotrigina pode ser efetiva no tratamento de depressão bipolar, mas não na mania. O surgimento de novos fármacos no grupo dos anticonvulsivantes e neurolépticos levou a um avanço considerável no tratamento dessa patologia. Cabe ressaltar que o interesse da indústria farmacêutica no assunto desempenha papel importante na sustentação de seu uso. Esse interesse tem trazido mudanças nos conceitos terapêuticos tradicionais, levando a novas recomendações e opções de tratamento farmacológico. Combinação estável de valproato de sódio e ácido valpróico: na fase aguda, possui eficácia antimaníaca comprovada e parece ter um robusto efeito antimaníaco em comparação ao lítio na ciclagem rápida e estado misto. Em relação à depressão, há somente um estudo que sustenta a efetividade do valproato. Na fase profilática, parece ter significativa propriedade antimaníaca, enquanto a ação antidepressiva é baixa para moderada 1. Algumas evidências sugerem ser particularmente indicado em transtorno bipolar orgânico ou adquirido. Lamotrigina: pode ser efetiva na fase aguda da depressão, mas não da mania 2. Pode ter eficácia igual ao lítio na profilaxia de qualquer episódio de humor. Há vários estudos abertos e relatos de casos, até mesmo em depressão bipolar de di fícil tratamento e deprimidos unipolares, em que se mostrou eficaz, em geral, associada ao tratamento vigente. Referências bibliográficas 1. Evins AE. Efficacy of newer anticonvulsant medications in bipolar spectrum mood disorders. J Clin Psychiatry. 2003;64:9-14. 2. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS et al., for the Lamictal 602 Study Group. A double-blind placebo-con trolled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry. 1999;60:79-88. 4 OS 7127 Bipolaridade 3.indd 4 13/5/2008 17:19:13

CASO CLÍNICO COM O USO DE LAMOTRIGINA Depressão bipolar História pregressa Identificação: TSM, 25 anos de idade, solteira, advogada, natural e procedente de São Paulo, desempregada, católica. Conduta terapêutica inicial Aos 22 anos de idade, a paciente começou a apresentar um quadro de tristeza, desânimo, hipersonia, choro fácil, aumento do apetite, isolamento social, diminuição de concentração e memória, chegando a ter dificuldades na faculdade e pensamentos negativos acerca de sua vida. Após dois meses do início desses sintomas, procurou um médico, o qual lhe diagnosticou com episódio depressivo maior e prescreveu sertralina, 50 mg/dia. Apresentou melhora discreta com o medicamento, sendo aumentada a dose até 150 mg/dia. Pela ausência de remissão completa, optou-se pela troca de outro antidepressivo e, neste momento, a venlafaxina de liberação prolongada, 75 mg/dia, foi a opção. No início, sentiu-se bem, mais ativa e diria que até hiperativa, com melhora do sono assim como dos pensamentos negativos. Porém, pela persistência de outros sintomas, a dose foi aumentada para 150 mg/dia. Sentiu-se, então, extremamente irritada, agitada, chorosa, explosiva, com pensamentos confusos e rápidos e com dificuldade para dormir. Pelo quadro, seu médico optou em trocar o medicamento pela paroxetina, 20 mg/dia, e associou diazepam, 10 mg/dia. Mostrou-se melhor, e a paroxetina foi otimizada até a dose de 60 mg/dia, num período de um ano. Manteve a sintomatologia depressiva residual, assim como a dose por dois anos. Há três meses vem com intensificação do quadro inicial. A paciente conta que nunca sentira isso e, ao contrário, apresentava fases em que ficava muito alegre, eufórica, hiperativa e tão falante ao ponto de os outros se incomodarem. Além disso, era compulsiva por compras, impaciente, inconveniente, arrogante e baladeira, necessitando de uma média de três horas de sono por noite. Ela conta também que suspeitavam que fosse usuária de drogas. Nega uso de drogas ilícitas, mas diz que bebe socialmente. Não tem patologia clínica. Relata que sua avó paterna morreu louca, seu tio paterno tem transtorno afetivo bipolar (TAB) e que seu pai é alcoólatra. Investigação diagnóstica No exame, mostra-se com bom contato, aparência descuidada, humor depressivo, afeto congruente e ressonante, pensamento organizado com conteúdo negativista, sem ideação suicida, sem alteração da sensopercepção, crítica preservada e certa lentificação motora. Levantou-se a hipótese diagnóstica de TAB, com episódio atual depressivo. Conduta terapêutica atual A opção terapêutica foi a lamotrigina, 25 mg/dia, com aumento para 50 mg/dia após uma semana, assim como foi orientado acompanhamento psicoterápico. Após 15 dias, a paciente já relatava melhora importante de seu quadro, não apresentando efeitos colaterais. Com um mês, a dose foi aumentada para 75 mg e houve remissão completa dos sintomas. Conclusão Esse caso corrobora os achados clínicos em relação à dificuldade diagnóstica inicial, sendo confundido, principalmente, com depressão unipolar. Mostra que o uso de antidepressivos pode exacerbar a condição do paciente induzindo-o à hipomania/mania ou ciclagem rápida. Há evidências indicando a efetividade da lamotrigina no tratamento da depressão bipolar e, em relação aos antidepressivos tradicionais, esta tem menor probabilidade de virada hipomaníaca/maníaca. Juntamente ao lítio é um dos tratamentos de primeira linha para a depressão bipolar. 5 OS 7127 Bipolaridade 3.indd 5 13/5/2008 17:19:13

CASO CLÍNICO COM O USO DA COMBINAÇÃO ESTÁVEL DE VALPROATO DE SÓDIO E ÁCIDO VALPRÓICO Transtorno afetivo bipolar com comorbidade História pregressa Identificação: JMB, 23 anos de idade, solteiro, natural de Florianópolis (SC), procedente de São Paulo, estudante do colegial. Quando criança era bem ativo, não parava quieto na escola e tinha dificuldade para aprender. Era um tanto briguento e desafiava bastante os adultos. Nega antecedentes de doenças clínicas e uso de outras drogas, exceto o cigarro (em média, 20 cigarros por dia). Seu tio materno possui depressão e sua mãe apresenta quadro de ansiedade. Hipótese diagnóstica inicial Paciente com história de apresentar aos 17 anos um quadro caracterizado como náuseas, sudorese, palpitações, sensação de falta de ar, sudorese nas mãos e medo de morrer com duração de menos de 20 minutos. Procurou prontosocorro clínico várias vezes, onde foi descartada patologia cardíaca (como se suspeitava). Foi então encaminhado para um psiquiatra que diagnosticou Transtorno do Pânico. Conduta terapêutica inicial Introduziu-se paroxetina, 20 mg/dia, assim como alprazolam, 1 mg/dia. A paciente não apresentou mais crises, entretanto, persistiam sintomas como ansiedade, inquietação e dificuldade para dormir (dormia, em média, 4 horas por noite). Neste período, iniciou o uso de álcool e percebeu que esta substância lhe deixava mais tranqüilo. Aos 18 anos, seu padrão de uso intensificou-se e tomava cerveja de quartafeira a domingo, com quantidade que lhe deixava bêbado. Já estava tendo comprometimento no colégio, pois não conseguia acompanhar as matérias. Aos 19 anos, sentiase triste, desanimado, com choro fácil e pensamentos de morte, irritado, inseguro, baixa auto-estima, tendo como único prazer o uso diário de álcool. Num certo dia, entrou em coma alcoólico e foi levado para o pronto-socorro, onde novamente foi encaminhado para o psiquiatra. Este o diagnosticou com Transtorno Depressivo e dependência de álcool e foi introduzido escitalopram, 10 mg/dia. Na ocasião, foi encaminhado para os alcoólicos anônimos (AA). Em uma consulta posterior, a dose foi aumentada para 20 mg/dia pela persistência de resíduos depressivos, e o paciente estava sem beber. História atual Aos 22 anos, o paciente começou a apresentar um quadro de insônia, muita inquietação, pensamentos em turbilhão e encontrava-se muito ativo e ao mesmo tempo desorganizado, com irritabilidade, manias de escrever tudo e de verificação, com pouca concentração, impaciente, com hipersexualidade e pavio curto. Já estava sem nenhuma medicação há quase três meses e mantinha acompanhamento no AA. Investigação diagnóstica Na consulta, mostrava-se com bom contato, hipertímico, ansioso, com pressão na fala. Era difícil interrompêlo e possuía pensamento organizado sem alteração no conteúdo, com afeto congruente e ressonante, noção de doença e crítica presente. Conduta terapêutica atual Recebeu o diagnóstico de TAB, episódio atual hipomaníaco mais dependência de álcool e nicotina. Foi introduzida combinação estável de valproato de sódio e ácido valpróico na dose de 750 mg/dia com clonazepam 2 mg à noite mais exames laboratoriais para controle. Após 15 dias, o paciente referia estar mais tranqüilo, dormindo melhor, mais paciente, com pensamentos mais organizados. No geral, sentia-se mais lento, porém ainda persistiam algumas manias. Como a dosagem da combinação estável de valproato de sódio e ácido valpróico estava ainda baixa, foi aumentada para 1,0 g/dia e o paciente foi encaminhado para terapia cognitivo-comportamental. Ao longo de três meses com a otimização do tratamento, o paciente mostrou-se bem melhor, retomando sua vida escolar e já buscando trabalho. Conclusão O transtorno bipolar está associado a uma alta incidência de comorbidade, incluindo abuso e ou dependência de substâncias e transtorno de ansiedade. A prevalência dessa comorbidade pode variar de acordo com a fase da doença, com alto risco no episódio misto. A associação desses quadros pode também aumentar o risco da comorbidade com o uso de substâncias. Essas patologias junto ao transtorno bipolar podem aumentar o risco de tentativas de suicídio. Como visto anteriormente, a combinação estável de valproato de sódio e ácido valpróico pode ser a droga de primeira escolha no tratamento do transtorno bipolar com essas comorbidades. 6 OS 7127 Bipolaridade 3.indd 6 13/5/2008 17:19:13

LAMITOR (lamotrigina). Registro MS nº 1.0525.0002. Uso Adulto. Composições e Apresentações: Cada comprimido contém 25 mg, 50 mg ou 100 mg de lamotrigina. Embalagens contendo 30 comprimidos. Indicações: Adultos e crianças a partir de 12 anos: indicada, como adjuvante ou em monoterapia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônicoclônicas e as crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut. Contra-indicações: indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina. Precauções: existem relatos de reações adversas dermatológicas que, geralmente, têm ocorrido nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento. Na maioria são leves e auto-limitadas; exantemas graves, Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica têm sido relatados. Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado com altas doses iniciais, doses que excedam o escalonamento recomendado e/ou com o uso concomitante de valproato de sódio (vide dose). Todos os pacientes que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina descontinuado. A suspensão abrupta pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessário, a dose deve sofrer redução gradual ao longo de 2 semanas. Gravidez e Lactação: Não deve ser usado na gravidez, a menos que, na opinião dos médicos, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal. Há informação limitada sobre o uso da lamotrigina na lactação. Esta substância passa pelo leite materno, 40-60% da concentração sérica. O benefício potencial da amamentação deve ser considerado. Quando a mãe é tratada durante a gravidez, existe um risco teórico de ocorrerem malformações fetais. Interações medicamentosas: os agentes antiepilépticos que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas aumentam o metabolismo da lamotrigina. Valproato de sódio reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca de 2 vezes. Reações Adversas: rashes cutâneos que podem levar à suspensão do tratamento. Raramente foram observados rashes cutâneos graves. Outras reações durante estudos incluíram: diplopia, visão turva, tontura, sonolência, cefaléia, falta de fi rmeza de movimentos, cansaço, distúrbios gastrintestinais e irritabilidade/agressividade. Posologia: Dose em monoterapia: adultos e crianças acima de 12 anos: dose inicial de 25 mg, 1x/dia, por 2 semanas, seguida por 50 mg, 1x/dia, por 2 semanas. A partir daí a dose deve ser aumentada em até o máximo de 50-100 mg, a cada 1-2 semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção é de 100-200 mg/dia, administrados 1x/dia ou em 2 doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/ dia para alcançar a resposta desejada. Devido ao risco de exantema ( rash ), a dose inicial e o escalonamento de doses subseqüente não devem ser excedidos. Dose em terapia combinada: em pacientes recebendo valproato, a dose inicial de LAMITOR deve ser de 25 mg, em dias alternados, por 2 semanas; seguido por 25 mg, 1x/dia, por 2 semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada 1 ou 2 semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção é de 100-200 mg/dia, administrados 1x/dia ou fracionados em 2 tomadas. Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade): nenhum ajuste de dose é necessário. Insuficiência hepática: as doses iniciais, de escalonamento e manutenção, devem ser reduzidas em aproximadamente 50%, em insufi ciência hepática moderada (Child-Pugh grau B), 75% (Child-Pugh grau C). (Jan 08). Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção de receita. Produto de controle especial C1. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. TORVAL CR (valproato de sódio/ácido valpróico). Registro MS n o : 1.0525.0018. Uso Adulto. Composição e Apresentações: cada comprimido contém: 300 ou 500 mg Embalagens contendo 30 comprimidos de liberação controlada. Indicações: tratamento de epilepsia parcial ou generalizada, particularmente com os seguintes tipos de crises: ausência complexa (ou atípica), mioclônicas, tônico-clônicas, atônicas, mistas, assim como epilepsia parcial: crises simples ou complexas, secundárias generalizadas, síndromes específi cas (West, Lennox-Gastaut). Contraindicações: não deve ser administrado a pacientes com doença hepática signifi cativa ou com hipersensibilidade conhecida a esta droga. Gravidez e Lactação: não deve ser tomado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Precauções e Advertências: uma vez que este medicamento pode produzir depressão do SNC, especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam o mesmo efeito, os pacientes não devem ocupar-se de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não fi cam sonolentos com o seu uso. Pacientes idosos: como com qualquer outro produto usado para o tratamento de casos de epilepsia parcial ou generalizado, deve-se tomar cuidado no tratamento de idosos. Interações Medicamentosas: tem interação medicamentosa com as medicações que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aquelas que elevam os níveis de glucuronil transferase, podendo aumentar a depuração de valproato. Também apresenta interações com as seguintes drogas: álcool, amitriptilina, ácido acetilsalicílico, carbamazepina, clorpromazina, clonazepam, clozapina, diazepam, etossuximida, felbamato, haloperidol, fenobarbital, fenitoína, lamotrigina, lorazepam, mefl oquina, primidona, rifampicina, tolbutamida, imipramina e antidepressivos correlacionados, varfarina e zidovupidina. É necessário consultar o texto integral da bula para as devidas informações e orientações com cada uma destas drogas. Reações Adversas: como o valproato é freqüentemente administrado com outras medicações, não é possível estabelecer se os efeitos adversos são associados ao mesmo ou à combinação de medicações. Exemplos de reações adversas: astenia, febre, mal-estar, calafrios, edema, náuseas, vômito, dor gástrica, hipotensão postural, hipertensão, palpitações, epistaxe, rinite, ataxia, diplopia, cefaléia, vertigem, confusão, queda passageira de cabelos, erupção cutânea, síndrome de Stevens-Johnson, pequenas elevações de TGO e TGP, trombocitopenia, falta de coordenação nos braços e pernas, Raramente pode ocorrer depressão, agressividade, fraqueza muscular e hepatotoxicidade. Posologia: a dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se obtenha o controle das convulsões ou até onde os efeitos colaterais permitam. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Pode ser utilizado em dose única diária. O comprimido não deve ser dividido ou mastigado. (Jan 08). Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção de receita. Produto de controle especial C1. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Os conceitos emitidos são de exclusiva responsabilidade de seus autores, não refletindo necessariamente a opinião da editora nem do patrocinador. Avenida Vereador José Diniz, 3.300, 15 o andar, Campo Belo 04604-006 São Paulo, SP. Fone/fax: 11 3093-3300. www.segmentofarma.com.br segmentofarma@segmentofarma.com.br Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretor administrativo-financeiro: Antonio Carlos Alves Dias Editor de arte: Maurício Domingues Gerente de negócios: Eli Proença Assistente comercial: Karina Cardoso Coordenador geral: Alexandre Costa Coordenadora editorial: Fabiana Souza Diagramador: Eduardo Vargas Sales Revisoras: Glair P. Coimbra e Renata Del Nero Produtores gráficos: Fabio Rangel e Tiago Manga Cód. da publicação: 7127.05.08 7 OS 7127 Bipolaridade 3.indd 7 13/5/2008 17:19:13

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