15 CAPÍTULO15 Terapia Combinada (Agente Biológico + Imunossupressor) em Crianças e Adolescentes com Doença Inflamatória Intestinal Maraci Rodrigues Há duas teorias a favor dos benefícios da terapia combinada com agente biológico ao imunossupressor: 1) As duas drogas agem sobre mecanismos imunes diferentes promovendo maior controle da inflamação na Doença Inflamatória Intestinal (DII), 2) A terapia com agente anti-fator de necrose tumoral-a (anti-tnfa) como monoterapia é mais comumente associada com o desenvolvimento de anticorpos anti -TNFa. 1 O início da imunogenicidade se manifesta através do clareamento rápido do agente anti-tnfa e consequente perda de resposta clínica. A reação infusional é uma manifestação comum após o desenvolvimento do anticorpo anti-tnfa, representada por dificuldade respiratória e em algumas vezes, sintoma mais grave como anafilaxia. A terapia imunomoduladora concomitante anti-tnfa reduz significativamente a formação de anticorpo contra o IFX e melhora sua farmacocinética. 1 Algumas medidas podem reduzir o risco de início da imunogenicidade como a administração regular do anti-tnf após a indução, na fase de manutenção, uso da terapia imunomoduladora concomitante ao agente anti-tnfa e se necessário, utilizar anticorpo monoclonal totalmente humanizado. 1 No entanto, alguns pacientes apresentam baixos títulos de anti- 107
corpo anti-tnf e perda de resposta ao agente anti-tnf, mesmo com a administração regular do anti-tnf, pois existem outros fatores que contribuem para o nível de clareamento da droga, não relacionada a imunogenicidade. 1 Em relação a doença inflamatória intestinal (DII) pediátrica, sabemos que pode se apresentar com atividade inflamatória em grau moderada-grave no início ou ao longo da evolução da doença. Até o momento, utilizamos o agente biológico na DII pediátrica moderada- -grave refratária ao tratamento convencional 2,3. Sabe-se que, nestes casos, o uso combinado do anti-tnf com o imunossupressor é o esquema de tratamento mais efetivo 4. No entanto, esta decisão equivale a um desafio médico após o conhecimento de raros mas graves eventos adversos, mais comuns com a terapia combinada. 1 Podemos resumir as vantagens sobre a terapia combinada do agente biológico na DII Pediátrica na tabela a seguir. Tabela. Prós e contra a Terapia Combinada do Agente Biológico e Imunossupressor Combinação Prós Contra AZA + IFX Melhor efeito Linfoma MTX + IFX Funciona. Diminui a formação de anticorpos Não é melhor do que IFX monoterapia? Modificada de Bern E, Bouvaros A, 2013 1 Risco de desenvolvimento de Linfoma Na literature pediátrica, Ashworth et al. realizaram estudo retrospectivo em um único hospital pediátrico para avaliar a relação entre DII e linfoma. Entre os 1374 pacientes, 58% tinhasm DC, 34% RCU e 3% colite não determinada. Foi observado 2 casos de linfoma entre 2574 pacientes-ano que estavam recebendo tiopurina. Ambos pacientes eram meninos, com idade entre 12 a 18 anos, um com DC e outro com RCU respectivamente. Ambos pacientes tinham recebido tiopurina (22 e 28 meses de uso) mas tinham sorologia para EBV negativas. Um terceiro paciente tinha Linfohistiocitose hemafagocitica e estava com tiopurina. Comparando com os dados DE Epidemiologia de Vigilancia (0.58 por 10.000 pacientes-anos) o nível de linfoma total foi 3 para 10.000 paciente-anos e de 4.5 por 10.000 paciente-ano com tiopurina.no entanto, não foi observado maligni- 108
zação entre 1140 pacientes-anos com terapia combinada de anti- -TNF e tiopurina ou em 694 pacientes-ano com terapia com MTX. 5 Estudos Pediátricos O estudo REACH descreve a eficácia da terapia combinada (maioria com tiopurinas) em crianças com DC moderada-grave refratária a terapia convencional, acima de 6 anos de idade. Os pacientes receberam IFX na dose de 5mg/kg nas semanas 0,2,6. A seguir, os respondedores mantiveram a terapia a cada 8 semanas. Os resultados foram de 88% de resposta clínica após 3 infusões iniciais e 56% de remissão clínica após 12 meses de manutenção da terapia[6]. Zitomersky et al em estudo observacional transversal avaliaram em 133 crianças com DC a prevalencia de anticorpos anti-tnf. Os autores encontraram que 20% das crianças apresentavam anticorpo anti-tnf, com correlação positiva a baixo nível sérico de IFX, mas sem perda de resposta ou reação infucional. No momento da coleta da amostra de sangue, 50 (37%) dos pacientes estavam recebendo terapia combinada comparado com 84 (63%) com monoterapia com IFX. A terapia combinada no momento da amostra não correlacionou com o aumento do nível do IFX ou de baixo anticorpo anti-tnf comparado com a monotrapia com IFX. Contudo, o uso de imunomodulador previamente estava associado com menor nível de anticorpos (p = 0.007).Os autores concluíram que os anticorpos anti TNF correlacionam com a redução dos nívesi de IFX e maior risco de cirrugia em pacientes com DII. 7 Vahabnezhad et al avaliaram a evolução de crianças portadoras de DII em terapia com IFX. Das 259 crianças, 84% eram portadoras de DC e 16% com RCU, com a duração média de tratamento de 29 meses, sendo a maioria (188 crianças) com pelo menos 1 ano de tratamento. Metade das crianças permaneceram em remissão com monoterapia com IFX após a indução da remissão e a outra metade com terapia combinada do IFX e baixa dose oral de metotrexato (MTX). Observaram que 50% das crianças necessitaram de intensificação da dose para manter ou recuperar a remissão da doença, cerca de 70% das crianças em ambos os grupos permaneceram com IFX e não houve diferença com o uso de baixa dose oral de MTX. 8 Singh et al realizaram estudo prospectivo de 58 crianças com DII ( 81% com DC) para avaliar a influencia do nível sérico do IFX na evo- 109
lução clínica destes pacientes. Observaram que o nível sérico do IFX na 14 semana correlacionou com a remissão da doença (4.7 mcg/ ml versus 2.6 mcg/ml nos pacientes com remissão e não remissão da doença respectivamente em 1 ano de tratamento). Encontraram 13% de não respondedores primários, 58% de remissão clínica persistente com 1 ano de tratamento, 26% apresentaram anticorpo anti-ifx na semana 54. O uso de imunomodulador correlacionou-se com maior nível sérico de IFX, mas sem diferença estatística. 9 Kierkus et al avaliaram recentemente a eficácia da monoterapia com IFX versus a terapia combinada na manutenção da remissão clínica de crianças com DC moderada-severa em estudo multicêntrico randomizado aberto. As crianças foram randomizadas em 2 grupos: grupo I (n = 45): IFX + IMM mantido até semana 54 e grupo II (n = 39): IFX + IMM até semana 26, a seguir monoterapia com IFX. Os autores observaram que não houve diferença significativa na perda de resposta clínica, PCDAI e escore endoscópico (SES-CD) na semana 54 entre os 2 grupos. Houve necessidade de otimização do tratamento no grupo I de 29% e no grupo II de 28% dos pacientes. Ocorreram 9 eventos adversos; nenhum óbito durante o seguimento Os autores concluíram que a terapia combinação IFX/IMM durante 26 semanas foi segura nesta amostra de pacientes com DC. 10 Hyams et al avaliaram 192 crianças com DC ativa (PCDAI > 30) com Adalimumabe, cerca de 60% com terapia combinada com imunossupressor. Observaram remissão clínica na 26 semana em 57% dos pacientes que não receberam infliximabe previamente, 17% dos pacientes que receberam infliximabe anteriormente. Em comparação com a semana 54, 45% dos pacientes sem uso prévio de IFX estavam em remissão clínica e 19% dos pacientes que receberam infliximabe previamente. Além disso, cerca de 5% dos pacientes apresentaram infecções e 3% anticorpo anti TNF. 11 Hyams et al realizaram estudo randomizado, multicêntrico, aberto, em crianças com RCU ( média de idade de 1.4 anos). As crianças participantes deste ensaio apresentavam média do escore de Mayo de 8.0 e PUCAI(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index) de 55. Cerca de 53% dos pacientes receberam tiopurinas antes e Durant eo ensaio clínico. Todos os pacientes receberam IFX 5mg/kg nas sema- 110
nas 0,2 e 6 semanas. Os pacientes que responderam a indução com IFX foram randomizados para receber a mesma dose de IFX a cada 8 ou 12 semanas até a semana 54. No controle de 8 semanas, a remissão clínica foi de 40% das crianças pelo escore de Mayo e 33.3% pelo PUCAI. A cicatrização da mucosa foi observada em 68% dos 60 pacientes avaliados na semana 8. No seguimento na semana 54, a remissão clínica pelo PUCAI foi de 38,1% no grupo com IFX a cada 8 semanas comparado a18,2% no grupo com IFC a cada 12 semanas p=0146). Não foi possível avaliar a terapia combinada neste estudo devido não apresentar significância estatística. 12 Resumo Há boas evidências da terapia combinada com tiopurinas em pacientes que iniciam com IFX melhora a remissão clínica na RCU e na DC reduz a formaçãode anticorpos Dados sobre a terapia combinada do metotrexato com infliximabe são escassas talvez auxilie na redução da formação de anticorpo são necessários mais estudos Não esta claro se a combinação da terapia do imunossupressor com Adalimumabe tem impacto no desenvolvimento de anticorpos e evolução clínica da doença Bibliografia: 1. Bern E, Bouvaros A. Loss of response to biologics versus increased risk of lymphoma in children with inflammatory bowel disease: the clinician s conundrum. Expert Ver Clin Immunol 2013, 9(2):117-127. 2. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, Griffiths A, Levine A,et al. ECCO/ESPGHAN. 3. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn s disease. J Crohns Colitis. 2014 1;8(10):1179-207. 4. Ruemmele FM, Turner D. Differences in the management of pediatric and adult onset ulcerative colitis--lessons from the joint ECCO and ESPGHAN consensus guidelines for the management of pediatric ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2014 ;8(1):1-4. 5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al.; SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn s disease. N. Engl. J. Med. 362(15), 1383 1395 (2010). 6. Ashworth LA, Billett A, Mitchell P, Nuti F, Siegel C, Bousvaros A. Lymphoma risk in children and young adults with inflammatory bowel disease: analysis of a large single-center cohort. Inflamm. Bowel Dis. 2012 18(5), 838 843. 7. Hyams J, Crandall W, Kugathasan S et al.; REACH Study Group. Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn s disease in children. Gas- 111
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