INSPEÇÕES DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS: RESULTADOS E NÃO CONFORMIDADES ENCONTRADAS Andrea Renata Cornelio Geyer Varley Dias Sousa Dâmaris Silveira
Boas Práticas de Fabricação (BPF) Um dos principais mecanismos para assegurar a disponibilização de medicamentos com qualidade adequada Assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O descumprimento das BPF pode levar a fabricação de medicamentos que não cumprem com os padrões de qualidade apropriados, comprometendo a segurança e eficácia do produto.
Certificação de Boas Práticas (CBPF-Anvisa) Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999 Válido por 2 anos a partir da sua publicação Lei nº 13.043/2014 até 4 anos Depende da verificação do efetivo cumprimento dos requisitos preconizados pelas normas vigentes de Boas Práticas de Fabricação Necessário para registro e alterações pós-registro Medicamentos nacionais e importados Inobservância - Infração sanitária, penalidades previstas na Lei 6437/1977.
Procedimentos SNVS 2010 - Grupo de Trabalho Tripartite Padronização das atividades de inspeção Pré-Qualificação de Vacinas/Medicamentos RDC nº 47, de 19 de setembro de 2011 RDC nº 34/2013 (amplia o escopo: fabricantes de insumos e produtos para a saúde, e distribuidoras, armazenadoras, importadoras, transportadoras de medicamentos)
Avaliação de risco e Inspeção
POP-O-SNVS-014 Classificação de estabelecimentos Crítica: provavelmente resulte em um produto em desacordo com atributos críticos de registro (diretamente responsáveis pela pureza, identidade, segurança ou eficácia de um produto) e apresente risco latente ou imediato à saúde; fraude (falsificação de produto ou de dados) ou adulteração. Maior: pode resultar na fabricação de um produto que não seja compatível com os atributos críticos de seu registro. Menor: não pode ser categorizada como Crítica ou Maior, mas corresponde a um desvio das BPF.
Satisfatório: estabelecimento no qual foram detectadas até 5 NC menores, sem probabilidade de agravo à saúde da população. POP-O-SNVS-014 Categorização de Não Conformidades Em Exigência: estabelecimento no qual foram detectadas mais de 5 NC menores e/ou até 5 NC maiores, com baixa probabilidade de agravo à saúde da população. Insatisfatório: estabelecimento no qual foram detectadas mais de 5 NC maiores e/ou qualquer NC crítica, com alta probabilidade de agravo à saúde da população. São também classificados como estabelecimentos insatisfatórios os que apresentem recorrência de não conformidades menores e/ou maiores ou falha na execução dos planos de ações corretivas propostos.
P O P - O - S N V S - 0 1 5
P O P - O - S N V S - 0 1 5 Determinação do risco regulatório e Planejamento de inspeções Internacional 780 pedidos de certificação 1269 fabricantes cadastrados
RDC 17/2010 RDC 17/2010 TÍTULO II - GERENCIAMENTO DA QUALIDADE NA INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS: FILOSOFIA E ELEMENTOS ESSENCIAIS Artigo 6 a 318. TÍTULO III - PRODUTOS ESTÉREIS Artigo 319 a 427. TÍTULO IV - PRODUTOS BIOLÓGICOS Artigo 360 a 460. TÍTULO V - VALIDAÇÃO Artigo 461 a 526. TÍTULO VI - ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO Artigo 527 a 569 TÍTULO VII - SISTEMAS DE INFORMAÇÃO COMPUTADORIZADOS Artigo 570 a 590 TÍTULO VIII - BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃODE MEDICAMENTOS FITOTERÁPICOS Artigo 591 a 607 WHO TRS 961, 2011 - Annex 3 WHO REFERÊNCIA TRS 986, 2014 INTERNACIONAL - Annex 2 WHO - Product Technical quality Report review Series 908, 2003 - Quality Annex 4 risk management (QRM) - Pharmaceutical quality system (PQS) - CAPA WHO Technical Report Series 902, 961, 2002 2011 - - Annex 66 WHO Technical Report Series 822, 996, 1992 2016 - - Annex 33 WHO Technical Report Series Series 937, 992, 2006 2015 - - Annex 34 - + non-sterile process validation WHO Technical Report Series 929, 970, 2005 2012 - - Annex 23 EMA GMP Guide (Attachment 11) e PIC/S GMP Guide. WHO Technical Report Series 937, 2006 - Annex 3
Linhas Inspecionadas(2015-16) Semissólidos não estéreis 3,92% 30,09% Líquidos não estéreis Sólidos não estéreis 9,80% 47,42% 51,37% 62,61% Produtos estéreis 37,39% 49,02% Internacional Nacional
Situação 255 Inspeções 329 Inspeções
Inspeções Internacionais Insatisfatória 7,79% 19,80% Em exigência 24,68% 27,72% Satisfatória 54,46% 68,83% Anteriormente inspecionado (154) Primeira inspeção (101)
Não conformidades (% de inspeções) Menores 52,28% 64,71% Maiores 43,53% 42,55% Críticas 7,45% 10,94% Internacional Nacional
Não conformidades (% total) Internacional Nacional Média: 4,59 Média: 5,79
Inspeções Internacionais de Medicamentos Índia (39) EUA (37) França (23) 30% 67% 76% 43% 23% 15% 16% 11% 26% Alemanha (22) 68% 32% 0% FDA NAI = 40,73% VAI = 56,47% OAI = 2,80% Reino Unido (13) Irlanda (12) Itália (12) 69% 58% 83% 17% 31% 25% 8% 8% 8% EMA 2015 = 3,35% NC 2016 = 1% NC Índia = 11% (108) China = 6,77% (59) Health Canada 2014/2015 = 3%NC Suíça (11) China (10) Outros (76) Total (255) 64% 50% 30% 62% 63% 27% 28% 26% Satisfatória Em exigência Inatisfatória 9% 20% 11% 13%
Total (329) 59% 24% 18% SP (172) 58% 23% 20% MG (48) 63% 23% 15% Inspeções Nacionais de Medicamentos RJ (31) GO (24) RS (15) PR (8) 61% 54% 60% 75% 23% 29% 27% 13% 19% 17% 13% 13% BA (6) 67% 33% PE (6) 50% 17% 33% DF (6) SC (5) 67% 80% 33% 20% PI (3) 100% RN (2) ES (2) 50% 50% 50% 50% CE (1) 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Satisfatória Exigência Insatisfatória
Capítulos RDC 17/2010 Capítulo XIV Materiais (Art. 153-196) Capítulo XVI Boas práticas de produção (Art. 245-280) Capítulo XVII Boas práticas de controle de qualidade (Art. 281-305) Capítulo IV Qualificação e validação (Art. 15-25) Capítulo XII Instalações (Art. 102-138) Capítulo XV Documentação (Art. 197-244) 18,04% 14,89% 18,82% 18,84% 23,53% 22,19% 20,78% 23,10% 26,27% 28,27% 28,63% 31,91% Internacional Nacional Áreas que apresentaram Não Conformidades (NC) com maior frequência nas inspeções de medicamentos em 2015 e 2016 (em porcentagem do número de inspeções).
Top 10 - Nacionais Artigo Frequência (% do no. de inspeções) 1º - Art. 25 50 (15,20%) 2º - Art. 13 43 (13,07%) 3º - Art. 11 40 (12,16%) 4º - Art. 209 40 (12,16%) 5º - Art. 117 36 (10,94%) 6º - Art. 17 30 (9,12%) 7º - Art. 200 30 (9,12%) 8º - Art. 197 25 (7.60%) 9º - Art. 69 24 (7,29%) 10º - Art. 292 24 (7,29%) Art. 25. Devem ser validados também os procedimentos de limpeza, os métodos analíticos Art. 197. A Art. 13. Boas e documentação os Práticas sistemas de computadorizados. constitui parte Fabricação é a parte essencial do sistema de Garantia da da Art. Garantia da Qualidade que assegura que Qualidade 11. O sistema e deve estar de garantia relacionada qualidade com os apropriado produtos à são fabricação consistentemente Art. todos 209. os aspectos Os métodos das de BPF. de controle medicamentos de produzidos deve assegurar e controlados, que: com padrões de qualidade devem ser validados antes de qualidade Art. 2º 117. A documentação As X - os desvios apropriados áreas de armazenamento tem a finalidade sejam relatados, para o uso devem serem adotados na rotina, levando-se investigados em e pretendido garantir projetadas que a pessoa registrados e - requerido ou adaptadas designada 9,73% pelo para tenha registro. assegurar todas Art. 17. A qualificação e a validação devem consideração as condições informações ideais as necessárias instalações de estocagem; para e os decidir estabelecer e fornecer evidências devem equipamentos ser Art. acerca limpas, 200. da O liberação secas, conteúdo disponíveis. documentadas de organizadas de dos determinado documentos que: e mantidas lote não de Parágrafo dentro pode medicamento ser de ambíguo. único. limites para Os de venda, métodos temperatura possibilitar analíticos um III - as instalações, utilidades, sistemas compendiais compatíveis rastreamento não que os requerem permita materiais a validação, investigação computadorizados e armazenados. da entretanto história antes de sua implementação, equipamentos Art. 69. Antes de qualquer dos operam fornecedores lote sob suspeita de acordo serem de com suas devem desvio existir evidências documentadas de especificações incluídos da na qualidade lista planejadas de fornecedores e assegurar a sua disponibilidade Art. adequabilidade 292. Os resultados dados nas fora condições necessários de especificação para (qualificação qualificados, esses de operação devem ou ser QO) avaliados operacionais validação, obtidos durante revisão 20 os (6,08%) e testes análise de estatística. materiais ou 13 seguindo (3,95%) procedimento ou programa 10 produtos previamente (3,04%) devem ser investigados de acordo definido. com um procedimento aprovado.
Top 10 - Internacionais Artigo Frequência (% do no. de inspeções) 1º - Art. 13 38 (14,90%) 2º - Art. 569 22 (8,63%) 3º - Art. 197 21 (8,24%) 4º - Art. 263 21 (8,24%) 5º - Art. 19 20 (7,84%) 6º - Art. 11 19 (7,45%) 7º - Art. 117 19 (7,45%) 8º - Art. 461 19 (7.45%) 9º - Art. 25 18 (7.06%) 10º - Art. 302 16 (6.27%) 10º - Art. 476 16 (6.27%) Art. 13. Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que Art. os produtos 569. Os sistemas são consistentemente de água (água purificada produzidos e e água controlados, para injetáveis) com padrões devem de ser Art. revisados qualidade 197. A em apropriados documentação intervalos para regulares constitui o uso parte essencial adequados. Art. pretendido Art. 263. 476. Devem Dependendo do e sistema requerido ser definidos da Garantia pelo função registro. os da limites e operação de Qualidade Art. tempo do equipamento, 461. A e validação em que deve o equipamento estar utilidade é uma relacionada ou parte sistema, essencial e/ou com em todos Art. recipiente determinadas Boas 117. 19. os A Práticas aspectos As qualificação áreas pode situações, de de das Fabricação armazenamento BPF. e a permanecer somente validação (BPF), sujo antes se não fazem sendo devem ser de um devem ser necessárias 2º projetadas Art. elemento realizado A 11. documentação ser O sistema consideradas a o QI da ou procedimento e garantia adaptadas QO, garantia tem assim exercícios a finalidade para qualidade como assegurar únicos. de limpeza qualidade a de e garantir associado Após a aprovação após operação condições apropriado limpeza que correta a à um a ideais fabricação pessoa produto relatório antes do de equipamento, de designada estocagem; de novo ou medicamentos processo uso. tenha devem em todas as ser particular. qualificação utilidades deve informações limpas, assegurar ou secas, e/ou sistemas necessárias organizadas que: validação pode para deve ser e mantidas considerada decidir haver um acerca dentro programa um X 2º - os indicador A desvios validação de liberação limites contínuo suficiente sejam de processos de temperatura relatados, determinado monitoramento, seu e investigados desempenho sistemas lote o é e medicamento compatíveis fundamental qual registrados deve ser com - 13 embasado os (5,09%) venda, materiais em possibilitar uma armazenados. Art. (QD). 25. Devem para ser se validados atingir também objetivos. revisão um os É rastreamento por periódica. meio do projeto que Nos permita e casos validação a em investigação que que forem procedimentos Parágrafo único. de Os limpeza, equipamentos, métodos um da história necessárias fabricante de pode qualquer condições estabelecer lote especiais sob com suspeita de analíticos Art. utilidades 302. O e Controle os sistemas sistemas devem qualidade computadorizados. ser confiança deve de desvio armazenamento, que avaliar periodicamente os da produtos a qualidade monitorados fabricados tais e a como assegurar estabilidade temperatura irão e calibrados, a e disponibilidade umidade, consistentemente produtos além de ser terminados essas submetidos devem atender dados e, ser quando à manutenção necessários providenciadas, as suas necessário, para validação, controladas, especificações. das preventiva. matérias-primas, revisão monitoradas e análise dos produtos e estatística. registradas. 15 13 10 intermediários 13 (5,88%) (3,92%) (5,10%) e a granel.
Transparência Fortalecimento das Agências Reguladoras de Saúde Confiança da sociedade no trabalho das agências Convergência regulatória Autorregulação Publicação de guias orientativos Medicamentos fabricados de acordo com as normas Garantir qualidade, segurança e eficácia.
Andrea Renata Cornelio Geyer andrea.cornelio@anvisa.gov.br