Carlos Tavares Bello 1, Ricardo Castro Fonseca 1, João Sequeira Duarte 1, Jorge Azinheira 2, Carlos Vasconcelos 1 1 Serviço de Endocrinologia do Hospital de Egas Moniz, Lisboa 2 Serviço de Patologia Clínica do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa Género e controlo dos fatores de risco cardiovascular na consulta de endocrinologia na última década Resumo A doença cardiovascular é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade a nível mundial. A sua evolução subclínica contribui para o atraso no diagnóstico e terapêutica. A prevenção é fulcral para a redução do impacto que a doença cardiovascular tem na sociedade atual. Os fatores de risco cardiovascular (FRCV) causam e perpetuam o processo aterosclerótico, justificando uma prevenção e controlo adequados. A terapêutica multifatorial está comprovadamente associada a uma menor incidência de morbimortalidade cardiovascular (CV). A mortalidade CV é superior no género feminino, facto possivelmente explicado pelo pior controlo dos fatores de risco cardiovascular neste género. Os autores descrevem uma população com seguimento na consulta de Endocrinologia de um Hospital central e exploram a prevalência, o controlo dos fatores de risco cardiovascular, bem como as terapêuticas instituídas. Analisaram se 1530 doentes com uma elevada prevalência de fatores de risco cardiovascular (dislipidemia 91%; diabetes mellitus 87,1%; hipertensão arterial 81%; obesidade 48,8%) e verificou se um pior controlo dos fatores de risco cardiovascular nas mulheres, designadamente na tensão arterial sistólica e no colesterol LDL (p <0,05), bem como uma menor intervenção farmacológica preventiva. Com este trabalho os autores confirmam, entre nós, a realidade descrita na literatura, a qual atesta um controlo menos adequado dos FRCV no sexo feminino, que poderá estar na base da maior mortalidade CV neste género. Introdução A doença cardiovascular é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade a nível mundial 1. Tem uma longa evolução subclínica, começando já no ambiente pré natal, tornando se clinicamente evidente em fases mais avançadas da doença. A manifestação clínica inaugural poderá ser desde um evento cardiovascular major síndrome coronária aguda (SCA), acidente vascular cerebral (AVC) até apresentações menos dramáticas de compromisso vascular tais como angor e claudicação intermitente. As condições que contribuem para a progressão do processo aterosclerótico são designadas fatores de risco cardiovasculares (FRCV). Entre eles salientam se a hipertensão arterial (HTA), dislipidemia (DL), diabetes mellitus (DM), tabagismo e depressão. O seu controlo é fundamental na prevenção da progressão da doença aterosclerótica e, principalmente, da ocorrência dos eventos CV. Por exemplo, uma redução de 40mg/dL de colesterol LDL reduz o risco de SCA e AVC em 23 e 17%, respetivamente 2. O género tem vindo a ser descrito como um fator que afeta a mortalidade CV. A mortalidade CV é globalmente superior no género feminino (55% versus 45%), sendo a taxa de eventos CV fatais mais frequente 82
no género masculino apenas na população com menos de 65 anos. Esta distribuição poderá ser explicada por fatores fisiopatológicos e ambientais. A diminuição dos estrogénios circulantes na menopausa provoca alterações fisiológicas tais como a disfunção endotelial e um aumento das lipoproteínas aterogénicas. Adicionalmente, as mulheres são mais afetadas por patologia psiquiátrica (depressão principalmente), doenças imuno -mediadas e são tendencialmente mais sedentárias. O estado inflamatório subclínico, na presença de crescentes concentrações de colesterol, gera o ambiente ideal para o desenvolvimento da aterosclerose. Por outro lado, há uma tendência para uma atitude terapêutica menos agressiva face aos FRCV na mulher. Os autores descrevem uma população seguida numa consulta de Endocrinologia e avaliam o controlo dos FRCV por género. Objetivos Com este estudo pretende se avaliar uma população com seguimento na consulta de Endocrinologia de um hospital central. São descritas as características demográficas, prevalência, intervenção terapêutica e controlo dos fatores de risco cardiovasculares modificáveis de acordo com o género. Métodos Trata se de um estudo retrospetivo, observacional e transversal. Os doentes selecionados tinham seguimento na consulta de Endocrinologia de um hospital central por motivos que não fossem terapêutica cirúrgica da obesidade. Os critérios de inclusão foram: idade igual ou superior a 18 anos, informação acessível nos registos informáticos do centro hospitalar, pelo menos duas avaliações clínicas (com peso e tensão arterial) e investigações analíticas efetuadas no serviço de patologia clínica do hospital. Os diagnósticos foram obtidos com base nos dados do arquivo nosológico do serviço de Endocrinologia da instituição codificados segundo o CID9 e foram confirmados com a consulta dos processos clínicos. Os critérios de diagnóstico utilizados para os fatores de risco estudados foram: hipertensão arterial para doentes com registos de tensão arterial superiores a 140/90mmHg em duas ocasiões (consultas) e/ou utilização de medicação antihipertensora; hipercolesterolemia para doentes medicados com fármacos hipolipemiantes ou valores de colesterol LDL ou não HDL acima dos alvos ajustados para o risco cardiovascular individual; diabetes mellitus se houvesse evidência laboratorial de dois ou mais valores de glucose em jejum superiores a 125mg/dL, glicemia ocasional superior a 199mg/dL, hemoglobina glicada superior a 6,4%, documentação isolada de hiperglicemia (>200mg/dL) com sintomatologia espoliativa acompanhante ou a utilização de terapêutica hipoglicemiante; obesidade para doentes com um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 30kg/m 2 (na ausência de comorbilidades) ou 25kg/ m2 para doentes com pelo menos uma das comorbilidades supracitadas; a doença renal crónica foi considerada em doentes com pelo menos duas determinações com mais de seis meses de intervalo da taxa de filtração glomerular (pela fórmula CKD EPI) inferiores a 60mL/min/1,73m 2 ou com albuminúrias ocasionais ou das 24h superiores sustentadamente detetáveis; hiperuricemia para valores de ácido úrico séricos superiores ao limite superior do normal para o laboratório (7mg/ dl). Os diagnósticos de depressão, psoríase, doença coronária, doença arterial periférica, doença vascular cerebral foram assumidos com base nos registos clínicos das consultas de endocrinologia. São utilizados métodos estatísticos descritivos na caracterização da população. Os alvos terapêuticos do perfil lipídico foram calculados com base nos dados publicados nas linhas de orientação europeias (ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and 83
European Atherosclerosis Society (EAS) de 2016). Os alvos terapêuticos para as outras comorbilidades foram: tensão arterial inferior a 140/90mmHg; IMC inferior a 25kg/m 2, e hemoglobina glicada inferior a 7,5%. Foram analisados os registos de prescrição dos fármacos hipolipemiantes e outros fármacos prescritos. A população foi posteriormente agrupada por género, tendo sido utilizado o teste t de Student para comparar variáveis contínuas e o chi quadrado na análise das variáveis categoriais. Os resultados são apresentados em média e desvio padrão tendo sido considerado significativo um valor de p inferior a 0,05. O software informático usado foi a IBM Statistics SPSS (20.ª versão). Resultados: A população estudada era constituída por 1530 doentes, com um predomínio do género feminino (59% da amostra) e com uma idade média de 55,6 ± 13,7 anos. A maioria dos doentes era seguida na consulta de Endocrinologia por diabetes mellitus (83,1%), perturbações funcionais da tiróide (23,3%) e/ou, raramente, patologia hipófisária/suprarenal. Verificou se uma elevada prevalência de FRCV, designadamente: dislipidémia 91%, diabetes mellitus 87,1%, hipertensão arterial 81%, obesidade 48,8%, depressão 22,9%, hiperuricemia 10,4%, psoríase 1,4%. Foi encontrada uma média de 2,9 FRCV por doente. A doença cardiovascular estava presente numa percentagem significativa da população: doença coronária 10%, doença vascular cerebral 13% e doença arterial periférica 5%. Verificou se igualmente uma elevada prevalência de doença renal crónica: 22,7% apresentavam taxas de filtração glomerular estimadas inferiores a 60 ml/min/1,73m 2 (cálculo com recurso ao CKD EPI). Agrupando a amostra por género, apesar de se verificar uma relativa homogeneidade em termos etários, assiste se a uma assimetria na distribuição dos FRCV, na terapêutica dirigida e no seu controlo (Quadro 1,2 e 3): A maioria dos FRCV estudados é mais prevalente no género masculino, excetuando a obesidade e a depressão. Verificaram se diferenças estatisticamente significativas na prevalência de dislipidemia (p <0,001), diabetes mellitus (p<0,001), tabagismo (p=0,008) e hiperuricemia (p=0,017) que são mais frequentes nos homens, e na obesidade e depressão (p<0,001) que afetam mais as mulheres. A hipertensão arterial e a psoríase tendencialmente afetam mais os homens, embora sem atingir significado estatístico. No que respeita a doença cardiovascular estabelecida, o género masculino é significativamente mais afetado (Quadro 1). Do ponto de vista terapêutico, a prescrição de estatinas e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) é significativamente menor no género feminino (p=0,03 e <0,001, respetivamente). Quando ajustado para o diagnóstico de dislipidemia continuou a assistir se a essa diferença mas sem significado estatístico. O Quadro 2 ilustra o perfil de prescrição medicamentoso da população: As terapêuticas dirigidas ao controlo da hipercolesterolemia e hipertensão arterial são percentualmente superiores no género masculino. A classe anti hipertensora significativamente mais prescrita no género masculino foi a dos IECAs. Esta diferença poderá eventualmente ser explicada pela maior prevalência de doença renal crónica no género masculino (26,2 versus 20,3%; p=0,008) dado o potencial hipoalbuminúrico destes agentes. O controlo dos FRCV na globalidade da população foi avaliado com base em dados antropométricos, clínicos e laboratoriais. O Quadro 3 evidencia as diferenças de género quanto ao seu controlo: O controlo ponderal e tensional sistólico foi significativamente pior nas mulheres (p <0,001). No perfil lipídico, os homens demonstraram novamente um melhor controlo dos alvos terapêuticos, designadamente o colesterol LDL e não HDL 84
Quadro 1 Prevalência dos fatores de risco cardiovascular e doença cardiovascular estabelecida Mulheres Homens p Idade 55,5 ± 13,6 55,8 ± 13,8 NS Número de FRCV por doente 2,62 2,78 NS Obesidade 40,8% 29,3% <0,001 Dislipidemia 89% 93% 0,014 Hipertensão arterial 80% 84% NS Diabetes mellitus 84% 92% <0,001 Tabagismo 3,4% 6,3% 0,008 Doença renal crónica 20.3% 26.2% 0,008 Doença coronária 8% 12% 0.017 Doença vascular cerebral 12% 14% NS Doença arterial periférica 3% 8% <0,001 Depressão 27,4% 16,5% <0,001 Hiperuricemia 9% 13% 0,017 Psoríase 1% 2% NS (p <0,001) de acordo com as recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia e de Aterosclerose de 2016 3. Uma menor percentagem de mulheres apresentou valores de LDL C dentro dos alvos (56,7 versus 45,4%) e neste grupo de doentes verificou se uma menor prescrição de estatinas no género feminino (60,8 versus 65,3%). Na globalidade da amostra, uma maior proporção de mulheres apresentaram valores de colesterol LDL e não HDL acima de 70mg/dL e 100mg/dL respetivamente. O colesterol HDL, um marcador de risco cardiovascular, encontrava se significativamente mais baixo nos homens. No metabolismo glucídico não se verificaram diferenças relevantes na HbA1c média, apresentando uma minoria da população valores de A1c inferiores a 7% (33% versus 35% nas mulheres e homens respetivamente). Na função renal, o género masculino apresentou um perfil menos favorável com valores médios de TFG inferiores e magnitude de albuminúrias superiores às observadas no género feminino. Se avaliarmos exclusivamente os doentes com diabetes mellitus constatamos que o género masculino continua a sofrer de um número significativamente maior de FRCV por doente (2,89 versus 2,79 ; p<0,01), a ter mais hiperuricemia (14 versus 10%), doença coronária (13 versus 9%), doença arterial periférica (9 versus 3%) e uma maior duração da diabetes (1,7 versus 2,7 anos; p=0,03). A prevalência da HTA e dislipidemia é tendencialmente superior nos homens sem no entanto atingir significado estatístico. A obesidade e depressão continuam a ser significativamente mais frequentes nas mulheres (54,8 versus 36,3% e 30 versus 17% respectivamente; p<0,01). Do ponto de vista terapêutico não se verificaram diferenças na estratégia hipoglicemiante e hipolipemiante. No entanto, na prescrição de anti hipertensores apurou se que uma maior percentagem de homens se encontravam sob IECAs 85
Quadro 2 Prescrições dirigidas aos FRCV da população IECA Inibidor da enzima de conversão da angiotensina; ARA Antagonista dos recetores tipo 1 da angiotensina II. Medicação Mulheres Homens p Estatina 60,9% 64,1% 0,03 Fibrato 21% 26% NS Anti-hipertensor 69,5% 72,2% NS IECA 50% 59% 0,001 ARA 39% 35% NS Bloqueador dos canais do cálcio 40% 36% NS Diurético 36% 36% NS Anti-agregação 47,8% 50,2% NS (56% versus 62%; p=0,026) e uma maior proporção de mulheres sob antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) (43% versus 37%; p=0,021) e bloqueadores dos canais do cálcio (45% versus 39%; p=0,022). Quando é explorado o controlo dos FRCV, os resultados são semelhantes aos que se verificaram na amostra total. Salientam se diferenças no valor médio de triglicéridos, que nos diabéticos foi significativamente mais elevado no género masculino (158,5mg/dL versus 147,8mg/dL; p=0,049). Adicionalmente, apesar de os valores médios de colesterol LDL e não HDL serem significativamente mais baixos nos homens(99,5 versus 106,pmg/dL e 129,6 versus 136,24 respeti- Quadro 3 Controlo dos FRCV nos diferentes géneros IMC índice de massa corporal; HbA1c hemoglobina A1c ; TA tensão arterial. Parâmetro laboratorial Mulheres Homens p IMC (kg/m 2 ) 31,9 ± 7,2 29,5 ± 5,8 <0,001 TA sistólica (mmhg) 144,2 ± 21 140,7 ± 17,9 <0,001 TA diastólica (mmhg) 79,1 ± 10,9 78,2 ± 11,2 NS Colesterol total (mg/dl) 190,8 ± 36 175,6 ± 34,4 <0,001 Colesterol-LDL (mg/dl) 109,7 ± 31,6 99,8 ± 28 <0,001 Colesterol não-hdl (mg/dl) 138,84 ± 35.4 129,8 ± 33.5 <0,001 Colesterol-HDL (mg/dl) 52 ± 12 45,8 +- 12,2 <0,001 Triglicéridos (mg/dl) 146,4 ± 78,1 155,7 ± 111 NS Colesterol-LDL <70mg/dL (%) 9,1% 13,2% 0,014 Colesterol não-hdl <100mg/dL (%) 10,6% 18,2% <0,001 Taxa de filtração glomerular (ml/min/1,73m 2 ) 75,6 ± 20,4 71,4 ± 19,7 <0,001 Albuminúria (mg/g) 93,9 ± 11,9 140,5 ± 15,7 0,018 HbA1c (%) 7,4 ± 1,6 7,5 ± 1,4 NS 86
vamente; p<0,001), uma proporção menor de homens atingiram valores de LDL C e colesterol não HDL abaixo dos 70mg/dL e 100mg/dL respetivamente (10,1 versus 12% e 13 versus 15,6% respetivamente; p NS). Discussão Na população estudada em seguimento na consulta de Endocrinologia verificou se um pior controlo dos FRCV nas mulheres. Os valores da tensão arterial sistólica, colesterol LDL e não HDL médios foram significativamente mais elevados no género feminino. O número de doentes com colesterol LDL fora do alvo foi superior nas mulheres e neste subgrupo a proporção de mulheres não medicadas com estatina era maior. No que diz respeito ao controlo tensional, uma menor percentagem de mulheres estava medicada com anti hipertensor podendo este fator estar na base do pior controlo tensional sistólico global neste género. A sobrecarga ponderal, avaliada com recurso ao IMC, foi igualmente significativamente superior no género feminino. Esta variável poderá ser valorizada tanto como fator de risco quanto como alvo terapêutico 3. Quando se analisa a população diabética em separado, constata se uma maior duração da diabetes, um maior número de FRCV por doente, valores mais elevados de triglicéridos e níveis de colesterol LDL e não HDL mais baixos no género masculino apesar de uma proporção tendencialmente maior de mulheres apresentarem valores de colesterol LDL e não HDL abaixo de 70mg/dL e 100mg/dL respetivamente. Os resultados são concordantes com o que está descrito na literatura relativamente ao pior controlo dos FRCV nas mulheres. As causas subjacentes não são claras. Na amostra estudada, o género masculino apresentava um maior número de FRCV e uma maior taxa de doença cardiovascular estabelecida, o que poderia justificar uma maior agressividade terapêutica na prevenção secundária. Contrariamente ao esperado, não se verificou diferença de género na taxa de doentes com valores de colesterol LDL e não HDL abaixo de 70mg/ dl e 100mg/dL, respetivamente, na população diabética. Os autores não encontraram explicação para este achado. É frequentemente esquecido que a menopausa aumenta o risco cardiovascular global. A «privação» de estrogénios elimina a vantagem fisiológica das mulheres pre menopáusicas sobre os homens. Os estrogénios atuam a nível endotelial estimulando a óxido nítrico sintase (ON sintase) e, dessa forma, a sua carência determina uma redução da produção de óxido nítrico que fisiologicamente favorece o relaxamento vascular 4. Na angiogénese, vasculogénese e remodelling vascular, os estrogénios parecem diminuir a hiperplasia da íntima, bem como a proliferação e migração das células musculares lisas vasculares após lesão endotelial 5. As doenças imuno mediadas, designadamente o lúpus eritematoso sistémico (LES) e a artrite reumatóide são mais frequentes no género feminino. Estas entidades, ao elevarem os mediadores inflamatórios circulantes, criam condições propícias para o desenvolvimento da aterosclerose. Por outro lado, algumas das terapêuticas utilizadas podem ser causas secundárias de FRCV tais como a diabetes, lesão renal e dislipidemia (glucocorticoides, inibidores da calcineurina, entre outros). As mulheres com LES, por exemplo têm um risco coronário 50 vezes superior às mulheres sem LES 6. As doenças psiquiátricas, designadamente a depressão, são igualmente mais prevalentes no género feminino 7. É conhecida a associação entre a doença psiquiátrica e patologia cardiovascular, sendo atualmente esta a principal causa de mortalidade nesta população. A depressão provoca um aumento dos marcadores inflamatórios, afeta a ação plaquetar e pode interferir com a ovulação normal e dessa forma comprometer a normal «cardioproteção hormonal» pré menopáusica 8. Por outro lado, comportamentos de risco (tabagismo, alcoolismo), sedentarismo, erros alimenta- 87
res, incumprimento terapêutico e iatrogenias medicamentosas (neurolépticos de 2.ª geração) são mais frequentes nesta população. Em termos clínicos, a sintomatologia atribuível ao sistema cardiovascular é mais frequentemente atípica no género feminino, o que faz com que o diagnóstico e intervenção terapêutica sejam ainda mais tardios 9. Dados do National Registry of Myocardial Infarction demonstraram que menos mulheres referiam dor torácica perante um enfarte que os homens (31% versus 42%) 10. Em suma, na base do maior risco cardiovascular do género feminino podem estar fatores hormonais, socioculturais, doenças imuno mediadas, psiquiátricas e formas de apresentação clínica pouco típicas. A análise realizada apresenta algumas limitações. Os dados referentes à prevalência de sedentarismo e história familiar de doença cardiovascular foram escassos, pelo que a sua inclusão na análise não foi realizada. O motivo do seguimento na consulta de Endocrinologia foi muito variado, sendo na sua maioria por diabetes mellitus e/ou patologia funcional da tiróide, criando alguma heterogeneidade na amostra estudada. Os alvos terapêuticos antropométricos, lipídicos e tensionais, estão bem estabelecidos (de acordo com as recomendações internacionais 3 ) embora o alvo de uma hemoglobina A1c alvo inferior a 7% seja pouco preciso, na medida em que é um alvo individualizável de acordo com fatores tais como a idade, risco de hipoglicemias entre outros 11. Conclusão Dados recentes descrevem uma maior prevalência de doença cardiovascular e um pior controlo dos FRCV no género feminino. Na sua base são propostos inúmeros fatores cuja contribuição individual não é completamente consensual. Os FRCV deixaram se ser exclusivamente metabólicos e hemodinâmicos, pelo que uma abordagem e intervenção multidisciplinar são exigidas se se pretende melhorar o perfil de risco da população. A nossa análise é concordante com a literatura e demonstra que o género feminino está pior controlado na maior parte dos fatores de risco (analíticos, hemodinâmicos e antropométricos) apesar de ainda ter um menor número de FRCV e menor lesão de órgão alvo que o género masculino. Referências 1. Townsend N, Nichols M, Scarborough P, et al. Cardiovascular disease in Europe epidemiological update 2015. Eur Heart J. 2015; 36:2696-705 2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al, Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81 3. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/ EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016; 253:281-344 4. Duckles SP, Miller VM. Hormonal modulation of endothelial NO production. Pflugers Arch. 2010; 459: 841 851 5. Miller VM, Duckles SP. Vascular actions of estrogens: functional implications. Pharmacol Rev. 2008; 60: 210 241 6. Manzi S, Meildin EN, Rairie JE, et al. Age specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham study. Am J Epidemiol. 1997;145:408 15 7. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics 2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2011;123: e18 e209 8. Shah AJ, Ghasemzadeh N, Vaccarino V. Sex and age differences in the association of depression with obstructive coronary artery disease and adverse cardiovascular events. J Am Heart Assoc. 2014; 3: e000741 9. Canto JG, Goldberg RJ, HandMM, et al. Symptom presentation of women with acute coronary syndromes: myth vs reality. Arch Intern Med. 2007;167:2405 13 10. Canto JG, Rogers WJ, Goldberg RJ, et al. Association of age and sex with myocardial infarction symptom presentation and inhospital mortality. JAMA. 2012;307:813 22 11. American Diabetes Association. Glycemic targets. Sec. 6. In Standards of Medical Care in Diabetes - 2017. Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S48 S56 88