Universidade do Estado do Rio de Janeiro Universidade Policlínica do Estado Piquet do Carneiro Rio de Janeiro Instituto de Ensino e Pesquisa Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos Ricardo Garcia, MD Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos
Universidade do Estado do Rio de Janeiro Policlínica Piquet Carneiro Instituto de Ensino e Pesquisa Universidade do Estado do Rio de Janeiro
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Universidade do Estado do Rio de Janeiro Universidade Policlínica do Estado Piquet do Carneiro Rio de Janeiro Instituto de Ensino e Pesquisa Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos Medicamentos Biológicos e Biossimilares
O Que é um biológico? Não existe uma definição internacional standard Um biológico é um composto derivado de un sistema vivo (humanos, plantas, microorganismos, animais) A maioria dos produtos bioterapeuticos desenvolvidos até agora são proteínas Hierarchy of Protein Structure + + hp hp 5
Medicamentos Químicos são produzidos; Biológicos são cultivados Medicamentos químicos são produzidos por técnicas químicas. Também são conhecidos como moléculas pequenas ou medicamentos sintéticos Seguindo a mesma "receita se obtem exatamente o mesmo produto Os biológicos são cultivados a partir de células vivas ou organismos Um biológico deve ser manufaturado sob condições muito precisas, seguindo passos exatos, para obter un produto consistente Biológicos são muito sensíveis às condições de manufatura Genetic blueprint Reprogrammed cells make protein, reproduce in large numbers Inserted into cells Protein is harvested and purified Biologic medicine = Many further processing steps Diclofenac
Medicamentos biotecnológicos Tipo de molécula Hormônios Exemplo Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormônio folículo estimulante, eritropoietina Citoquinas Factores coagulação Anticorpos monoclonais Interferón-alfa, fator estimulantes colonias granulocitos, interleucinas Fator VII, fator VIII, Fator IX Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab Enzimas Proteinas de fusão Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa Etanercept Moléculas conjugadas Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim Adaptación. N Engl J Med 2008: 358(8):843
Tamanho e Complexidade
Biológicos: Complexidade Molecular Aspirina Anticorpo monoclonal
Tamanho da molécula Para comparação Aspirina Anticorpo monoclonal
Para Comparação
Molecular Weights in Daltons Conventional Drugs Non-proteic nature Aspirin 180 Adrenaline 183 Diclofenac 296 Paroxetine 329 Ketorolac 376 Atorvastatin 558 Levofloxacin 740 Tacrolimus 804 Paclitaxel 854 Biotechnological Medicines Proteins Insulin 5,800 Filgrastim 18,800 Interferon alpha 11,900 Somatotropin 22,000 Erythropoietin 30,400 Rituximab 145,000 Trastuzumab 146,000 Infliximab 149,000 Bevacizumab 149,000 Genéricos Biossimilares
Por que os biossimilares não são genéricos? As drogas convencionais são produzidas por técnicas químicas. A estrutura molecular se conhece perfeitamente. Os produtos bioterapeuticos são proteinas maiores e complexas produzidas por células vivas (biotecnologia). É extremamente improvável que se obtenha duas moléculas idênticas (innovador e biossimilar) com processos diferentes, devido ao seu tamanho e complexidade. Portanto, não se pode estabelecer a bioequivalência sobre a base das concentrações plasmáticas, como no caso dos genéricos.
Biossimilares = Genéricos??? Biossimilares = Inovadores??? Tarantino = Federer???
NUNCA SERÃO!!
Onde está o problema???
QUALIDADE EFICÁCIA SEGURANÇA
Estudos comparativos Extrapolação Intercambiabilidade Farmacovigilância Os 4 Pilares da Regulação dos Medicamentos Biológicos
Estudos comparativos Qualidade, Não-clínicos, Clínicos e Imunogenicidade ESTUDOS DE COMPARABILIDADE Os produtos biológicos produzidos utilizando processos de manufatura diferentes, não podem ser idênticos. Portanto, os dados de um produto biológico a respeito da qualidade, eficácia e/ou segurança do mesmo, não devem ser extrapolados para um produto biossimilar. IMUNOGENICIDADE A habilidade de uma substância em particular de provocar uma resposta imune. Todos os biofármacos, incluindo os biossimilares, têm o potencial de provocar respostas imunes.
Desenho do ensaio clínico Comparativo (direto), duplo-cego, randomizado 1 3 Outro(s) desenho(s) deve(m) ser acompanhado(s) de justificativa científica/estatística do patrocinador do biossimilar Condição da doença e população de pacientes (se aplicável) mais sensíveis dentro da enfermidade escolhida 1 4 Tamanho, duração e desfechos devem permitir 1 3 Exposição suficiente Detecção de diferenças clinicamente significativas na eficácia e segurança (incluindo imunogenicidade) É possível usar desfechos clínicos diferentes e mais sensíveis em relação àqueles utilizados nos ensaios de eficácia do produto de referência, se houver justificativa científica 1,4 1. FDA Draft Guidances Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance: Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/biotherapeutics_for_web_22april2010.pdf; 4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Desenho do ensaio clínico 1 4 Preferência por estudos de equivalência (sendo necessárias margens de comparabilidade superior e inferior) para a comparação da eficácia e segurança entre o possível biossimilar e o medicamento biológico de referência Estudos de não inferioridade (apenas uma margem necessária) Não necessariamente excluem a possibilidade de um biossimilar ser superior ao produto inovador ( biossuperioridade ) Podem ser considerados se houver justificativa adequada 1. FDA Draft Guidances Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance: Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/biotherapeutics_for_web_22april2010.pdf; 4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Ser ou não ser (equivalente ou não inferior) Limite superior de equivalência (1,15) Equivalente A/B 1 Limite inferior de equivalência (0,85) Nenhum limite de superioridade Não inferior A/B 1 Limite de inferioridade (0,85) Intervalo de confiança de 95% Não-equivalente Equivalente Yoo DH et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613 1620
Dados sobre farmacocinética e farmacodinâmica 1 4 Estudos de FD podem eliminar a necessidade de realizar estudos de eficácia de fase III Estudos de FC/FD demonstram a alta similaridade com o produto de referência Mecanismo(s) de ação do produto de referência é(são) bem-estabelecido(s) Relações entre dose/exposição, marcador(es) farmacodinâmico(s) e eficácia/resposta clínica são bem-estabelecidas População, dose(s) e via de administração mais sensíveis foram utilizadas Permitido pela natureza ou seriedade dos resultados ( risco de diferença ) Entretanto, estudos de FD que indicam a comparabilidade da eficácia clínica não eliminam a necessidade de demonstrar a segurança clínica, incluindo a imunogenicidade Sempre deve ser demonstrada em um ou mais estudos com desenvolvimento adequado FC, farmacocinética; FD, farmacodinâmica 1. FDA Draft Guidances Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance: Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/biotherapeutics_for_web_22april2010.pdf; 4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)
Vários fatores podem influenciar a imunogenicidade de um medicamento Relacionados ao produto: Estrutura da proteína Processos de fabricação Impurezas Contaminantes ou proteínas de células hospedeiras Formação de agregados Proteínas desnaturadas Relacionados à doença: Doença de base Severidade da doença (grau de inflamação) Imunogenicidade de produtos biofarmacêuticos Relacionados ao paciente: Estado imunológico dos pacientes Concentração de albumina sérica Índice de massa corporal Relacionados ao tratamento: Regime de dosagem, como a posologia, frequência e duração das doses A administração repetida é mais imunogênica que uma dose única Aumento na frequência das doses e duração do tratamento provoca maior imunogenicidade Medicamentos concomitantes O uso de imunossupressores concomitantes pode diminuir as taxas de imunogenicidade (p.ex. desenvolvimento de anticorpos antidrogas) Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002;1:457-462
Extrapolação da Indicação A extrapolação de indicações requer uma análise bem equilibrada e pode não ser possível em muitos casos. Os múltiplos modos de ação dos mab contribuem em níveis variados de desempenho clínico e podem variar de indicação para indicação. A extrapolação de uma indicação para outra é geralmente não apropriada já que a grande maioria das doenças onde os anticorpos monoclonais são aplicados, são complexas em relação aos fatores do paciente, o regime de tratamento e os medicamentos concomitantes. As indicações agudas versus as crônicas em distintos grupos de pacientes também requerem considerações diferentes em relação à segurança e eficácia.
Princípios gerais dos requisitos de dados clínicos 1 3 As dosagens utilizadas e as populações-alvo de uma indicação específica para a qual um biossimilar pretende ser aprovado devem representar sistemas de testes clínicos sensíveis o suficiente para detectar diferenças que carreguem possível relevância clínica entre o biossimilar e seu medicamento biológico de referência 1 A indicação mais sensível Eficácia? Segurança? A população de pacientes mais sensível dentro de uma indicação Imunogenicidade? 1. FDA Draft Guidances Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (Outubro de 2005); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/biotherapeutics_for_web_22april2010.pdf
Intercambiabilidade e substituição automática dos produtos biológicos referentes Intercambiabilidade A qualidade do produto que permite intercâmbio para outro produto equivalente sem o risco de que um resultado adverso ocorra como consequência do intercâmbio. Biofármacos não são considerados intercambiáveis porque poderiam ser similares, mas não idênticos ao biológico original, e têm experiência clínica limitada com biossimilares no momento da aprovação. Isto é uma qualidade associada aos genéricos.
Intercambialidade, substituição e switching Intercambialidade Definido pela autoridade reguladora ou de saúde Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como intercambiável se 1 Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança ou eficácia A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade 2 Switching Decisão do médico responsável Quando o médico responsável pela prescrição altera a medicação, geralmente devido a questões de eficácia ou segurança FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; PR, produto de referência; EMA, Agência Europeia de Medicamentos 1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702; 2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011
Intercambialidade, substituição e alternância Substituição Ação do farmacêutico Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição, é considerada substituição automática ou involuntária Medicamento A Medicamento B Medicamento A Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico Medicamento B Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico Medicamento A Questões abertas: 1. O medicamento A e B são idênticos? 2. Há alguma questão ética? 3. Há necessidade de um período de eliminação? 4. Monitoramento/ rastreabilidade? BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702; Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441
Intercambialidade e substituição Outras considerações relacionadas à intercambialidade Dispositivos Para medicamentos autoinjetáveis, os novos pacientes devem receber treinamento após a substituição? Para evitar erros de injeção, quão semelhantes devem ser os dispositivos de administração? Alterações na fabricação pós-comercialização Uma indicação de intercambialidade pode ser mantida ao longo do tempo? Rotulagem Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de referência?
Farmacovigilância Os procedimentos de controle de segurança pelos quais os medicamentos são seguidos antes, durante e depois da aprovação regulatória. Medidas apropriadas de farmacovigilância são requisitos de seguimento essenciais para a licença de todo produto biológico novo: Seguimento de segurança a longo prazo pode identificar eventos adversos que não foram identificados durante os estudos clínicos. Esse tipo de requisito regulatório deve ser aplicado igualmente tanto aos biossimilares quanto aos biológicos. - Ter o compromisso com um programa de farmacovigilância sistemática demonstra o compromisso da manufatura com a segurança do paciente.
Intercambialidade e substituição (1) Monitoramento e rastreabilidade A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância: Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada 1 Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas incluindo reações imunogênicas, como a aplasia pura de células vermelhas podem se desenvolver somente após vários meses de tratamento 2 Transparência Qual medicamento biológico está sendo fornecido? Precisão É o medicamento indicado? Rastreabilidade E se houver algum problema? 1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ; 2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47
Intercambialidade e substituição (2) COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014
Proposta atual da OMS Qualificador biológico (BQ) atribuído a uma substância ativa bioterapêutica fabricada em um local específico: Se for fabricada em mais de um local, o mesmo código BQ será aplicado a outros locais autorizados dentro da mesma jurisdição regulatória Proposta de um código de quatro letras: O código consiste em quatro letras, sendo que cada código emitido será atribuído aleatoriamente. As letras serão escolhidas para facilitar a transliteração para vários idiomas e evitar o uso de palavras inadequadas ou que carreguem algum significado Exemplo: segundo a proposta, a solução para um medicamento biológico como a epoetina alfa seria o uso de nomes como epoetina alfa bbbb e epoetina alfa cccc Biological Qualifier An INN Proposal Programme on International Nonproprietary Names (INN) INN Working Doc. 14.342 Rascunho revisado em julho de 2014; www.who.int/medicines/services/inn/bq_innproposal201407.pdf?ua=1
Preclinical Clinical PV Biosimilar Comparability Exercise -Minimizing Uncertainty Level of Uncertainty Manufacturing Process CMC Analytics Step Summary Biosimilars are not generic biologicals, they are highly similar, but not identical, to their reference product Biosimilars need to be registered on the basis of extensive comparative dossier containing CMC, nonclinical and clinical data Benefit:risk profile of biosimilar needs to be further defined post-approval through pharmacovigilance and possibly post-authorization studies
QUALIDADE EFICÁCIA SEGURANÇA
Universidad del Estado de Rio de Janeiro Departamento de Clínica Médica Centro Latinoamericano de Pesquisa en Biológicos Muito Obrigado ricardogarcia@clapbio.com www.clapbio.com