Como assegurar a Farmacovigilância adequada de medicamentos biotecnológicos. Prof. Dr. Marco Antonio Stephano

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1 Como assegurar a Farmacovigilância adequada de medicamentos biotecnológicos. Prof. Dr. Marco Antonio Stephano stephano@usp.br

2 PARADIGMAS ASSOCIADOS A MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS 1º O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO 2º 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACOS PROVOCA REAÇÕES

3 1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO Ao produzir um biofármaco temos que considerar: Sub-clonagem e desenvolvimento desta célula quanto a capacidade de rendimento de expressão e crescimento entre outras operações unitárias visando a criação de um banco de células mestre e trabalho das quais toda a produção será obtida;

4 1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO Ao produzir um biofármaco temos que considerar: Crescimento da célula recombinante em biorreatores de até Litros dependente da cadeia de suprimento (upstream). Purificação da proteína usando vários procedimentos de concentração e fracionamento (downstream); Proporcionar a proteína a uma formulação adequada para o armazenamento, transporte e disponibilidade ao paciente.

5 1º PARADIGMA O PRODUTO É IGUAL AO PROCESSO Ao produzir um biofármaco temos que considerar: Todo o processo tem que ser executado sob estrito controle, em condições validadas e em sistemas fechados para garantir a consistência e evitar as contaminações, e em conformidade com as exigências do BPF.

6 1º PARADIGMA O PRODUTO É O PROCESSO Após todas estas considerações é possível ter similaridade na qualidade? Um vinho ou uma cerveja, com os mesmos ingredientes, de mesma origem, porém com uma pequena mudança de processo (temperatura, estocagem, etc) podem mudar completamente o flavor e a textura. Como ficaria um biofármacos?

7 2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES Um em cada quatro biofármacos aprovados nos Estados Unidos e na Europa desde 1995 mereceu alguma medida de segurança dos órgãos de vigilância sanitária.

8 2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES No período, 174 receberam autorização para a venda. Já no mercado, 41 apresentaram efeitos adversos graves que resultaram em 82 medidas sanitárias.

9 2º PARADIGMA 1 EM CADA 4 BIOFÁRMACO PROVOCA REAÇÕES Cerca de 50% das medidas de segurança sanitária observadas no período estão relacionadas a problemas de interferência dos biofármacos na defesa do organismo. Tais efeitos adversos podem ser divididos em infecções (22%), distúrbios do sistema imunológico (16%) e cânceres (12%).

10 O Impacto das Diferenças Uma pequena diferença estrutural em uma proteína pode ocasionar alterações relevantes nas propriedades clínicas, levando a reações adversas completamente diferentes e impactos na modulação da resposta imunológica.

11 O Impacto das Diferenças Além dos ensaios físico-químicos para decifrar a similaridade das moléculas protéicas, dois ensaios têm se tornado fundamentais para caracterização destas diferenças. A imunotoxicidade e a pesquisa de agregados proteícos.

12 O Impacto das Diferenças A imunotoxicidade não é apenas um ensaio de imunogenicidade, mas um estudo complexo que envolve: a quebra da tolerância ao próprios antígenos (self-antigens); a antigenicidade, ou produção de anticorpos à epítopos ou às diferentes sequências do material de referência e o desequilíbrio das concentrações de citocinas do sistema imunológicos desencadeando respostas inflamatórias graves. Sendo assim o ponto chave do parâmetro de segurança de proteínas terapêuticas é a imunotoxicidade.

13 Efeitos Adversos em Medicamentos Biotecnológicos Mesmo um medicamento inovador, muitas vezes os testes clínicos não são suficientes para indicar o potencial de efeitos adversos que um produto biológico pode apresentar. Um produto biossimilar ou produto biológico aprovado por comparabilidade pode apresentar efeitos adversos completamente diferentes do seu comparador.

14 FARMACOVIGILÂNCIA Os conhecimentos relacionados com a segurança do produto biológico pode mudar ao longo do tempo através da expanção do uso em termos de características do paciente e do número de pacientes expostos. Uma vez que o produto é comercializado, novas informações serão geradas, que podem ter um impacto sobre os benefícios ou os riscos do produto, a avaliação da informação deve ter um processo contínuo, sempre em entendiemnto com autoridades reguladoras.

15 FARMACOVIGILÂNCIA Comunidade Européia Directive 2001/83/EC art. 106; -instituição da estruturação de farmacovigilância e plano de gerenciamento de risco Regulation nº 76/2004 art. 26; -necessidade de notificação de efeitos adversos de medicamento European Commission proposals - EudraLex Volume 9ª/2008 guideline for pharmacovigilance

16 FARMACOVIGILÂNCIA Estados Unidos Code Federal Regulation 21 part 50 Protection of Human Subjects Food and Drug Administration Guindace for Industry Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment

17 FARMACOVIGILÂNCIA Japão ICH E2E - Pharmacovigilance Planning ICH 9 Quality Risk Management

18 FARMACOVIGILÂNCIA Brasil Brasil Constituição da República Federativa do Brasil, art. 196 e 197 RDC 4 10 de fevereiro de normas de farmacovigilância para os detentores de registro de medicamentos de uso humano.

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20 CONCLUSÃO Uma Farmacovigilância pro-ativa é importante para determinação dos efeitos adversos de produtos biotecnológicos, porém não é apenas a sua implantação que será responsável pela avaliação risco X benefício. Um Plano de Gerenciamento de Risco será fundamental para esta avaliação, contudo ajudará apenas as industrias farmacêutica a gerenciar os efeitos adversos. A introdução da Gestão do Conhecimento na área médica pela autoridade sanitária seria uma medida efetiva de saúde publica, pois esta classe de profissionais tem apenas informações transmitidas pela industria farmacêutica.

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