Estado da arte da TH César Eduardo Fernandes cesar.fernandes@fmabc.br Faculdade de Medicina do ABC (Santo André/SP)
INDICAÇÕES DA TRH (após o estudo WHI) Alívio da sintomatologia menopáusica Conservação do trofismo urogenital Conservação da massa óssea e redução do risco de fraturas Proteção cardiovascular? Melhora do bem estar e da sexualidade Provável redução do risco da doença de Alzheimer?
Riscos e Benefícios da TRH Benefícios Sintomas da Menopausa Riscos TEV Câncer de Mama Osteoporose Atrofia Urogenital Função Cognitiva (?) Doenças Cardiovasculares
Citado em Bluming BZ &Carol Tavris C. Cancer J 2009;15: 93 104.
Conservação da massa óssea e redução do risco de fraturas
Mean Change in BMD From Baseline (%) WHI Results: Mean Change in BMD During 3 Years of E+P In 6% of Participants (n = 1024) 7 6 Total Hip Placebo HT 7 6 Spine 5 4 3 2 1 0 5 4 3 2 1 0-1 0 1 2 3-1 0 1 2 3 Follow-up (years) Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Cumulative Hazard for Vertebral Fracture WHI Results: Effect of E+P on Risk of Vertebral Fracture Kaplan-Meier Estimate 0,3 0,2 HR = 0.65 95% ncl = 0.46 0.92 0,1 Placebo E+P 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (year) Adjusted confidence interval not reported. Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Cumulative Hazard for Hip Fracture WHI Results: Effect of E+P on Risk of Hip Fracture Kaplan-Meier Estimate 0,03 0,02 HR = 0.67 95% ncl = 0.47 0.96 95% aci = 0.41 1.10 0,01 Placebo E+P 0,00 0 1 2 3 4 5 6 7 Time (year) Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Efeitos da TRH sobre o risco do câncer de mama
Risco Absoluto de Câncer de Mama População Geral Após 5 anos de TH (WHI) Risco absoluto de 2,8 por 100 mulheres dos 50 aos 60 anos RR para câncer de mama 1,26 Risco absoluto de 3,5 por 100 usuárias Chlebowski RT et al. JAMA.. 289:3243-53, 2003.
Risk of breast cancer in current users and in past users by time since stopping hormone therapy (The Million Women Study) Beral V, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:1 10
Beral V, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:1 10
WHI Resultados - TE Eventos RR vs. Placebo aos 7,1 anos (IC Nominal - 95%) RR vs. Placebo aos 7,1 anos (IC Ajustado - 95%) Câncer de Mama 0.77 (0.59-1.01) 0.77 (0.57-1.06) Writing Group for Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2004; 291:1701-1712.
Pós WHI Grupo de mulheres histerectomizadas (ECE) Contexto: O estudo WHI foi interrompido após uma média de 7,1 anos de acompanhamento. Não foram relatados resultados sobre o estado de saúde das pacientes após a interrupção do estudo. Objetivo: Examinar as conseqüências sobre a saúde associados ao tratamento após uma média de 10,7 anos de acompanhamento (agosto de 2009). Delineamento do Estudo e Casuística: Estudo aleatorizado, duplo-cego, controlado por placebo: 0,625mg/d de ECE comparados com placebo 10.739 mulheres dos EUA na pós-menopausa histerectomizadas idades entre 50 e 79 anos. Acompanhamento após conclusão do estudo: 7.645 participantes sobreviventes (78%) Novo TCLE. LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011;305(13):1305-1314.
Pós WHI Grupo de mulheres histerectomizadas (ECE) Resultados Ao longo de todo o acompanhamento (intra e pós intervenção): Câncer de mama HR, 0,77; (95% IC, 0,62-0,95) LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011;305(13):1305-1314.
Efeitos da TRH sobre o risco cardiovascular em mulheres climatéricas
Incidência (por 1.000 mulheres) Incidência de Doença Cardiovascular: Relação com estado menopáusico 7 6 Função Menstrual Preservada Pós-menopausa (Amenorréia) 6,5 5 4 3,6 4,0 3,6 3 2 1 2,2 0,6 0,6 2,0 0 <40 40-44 45-49 50-54 Idade Kannel W et al. Ann Intern Med. 85:447-52, 1976.
Doença Cardíaca Coronariana A RACIONALIDADE (Plausibilidade biológica) RISCO DE ATEROSCLEROSE Estágio da doença Metabolismo Lipídico Sistema Hemostático Metabolismo Carbohidratos Pressão arterial GENOMA TRH
TH pós estudo WHI - 2002 TH-S TE??? TH-C??
Resultados do WHI - ECE/AMP Health Event RR Intervalo de Confiança Nominal 95% Ajustado 95% Aumento do Risco Absoluto por 10.000 Mulheres/Ano Aumento do Benefício Absoluto por 10.000 Mulheres/Ano DCC 1.29 1.02 1.63 0.85 1.97 7 AVC 1.41 1.07 1.85 0.86 2.31 8 Câncer de Mama 1.26 1.00 1.59 0.83 1.92 8 TEV 2.11 1.58 2.82 1.26 3.55 18 Câncer Coloretal 0.63 0.43 0.92 0.32 1.24 6 Hip fractures 0.66 0.45 0.98 0.33 1.33 5 Total fractures 0.76 0.69 0.85 0.63 0.92 44 Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
WHI Resultados - TE Eventos DCC AVC Câncer de Mama TEV Câncer Colorretal Fratura de Quadril RR vs. Placebo aos 7,1 anos (IC Nominal - 95%) 0.91 (0.75-1.12) 1.39 (1.10-1.77) 0.77 (0.59-1.01) 1.33 (0.99-1.79) 1.08 (0.75-1.55) 0.61 (0.41-0.91) RR vs. Placebo aos 7,1 anos (IC Ajustado - 95%) 0.91 (0.72-1.15) 1.39 (0.97-1.99) 0.77 (0.57-1.06) 1.33 (0.86-2.08) 1.08 (0.63-1.86) 0.61 (0.33-1.11) Writing Group for Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2004; 291:1701-1712.
Risco de Doença Cardiovascular Comparação dos efeitos da TRE vs TRH Estudos Observacionais Estudos Controlados* Rosenberg et al, 1993 Risco Relativo (95% CI) Mann et al, 1994 Psaty et al, 1994 TRE TRH WHI, 2004 TRE 95% ICn 95% ICa Sidney et al, 1997 Grodstein et al, 1999 Swedish cohort Grodstein et al, 2000 Nurses Health Study (NHS) WHI, 2002 TRH 95% ICn 95% ICa Varas-Lorenzo et al, 2000 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 0.25 0.5 1.0 2.0 5.0 * Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33 Writing Group for Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2004; 291:1701-1712.
O início da terapêutica estrogênica (TE) e estroprogestativa (TEP) versus o tempo de menopausa (TM) versus o risco da doença Cardíaca Coronariana (DCC) (Nurses Health Study) Mulheres sem DCC Casos Mulheres-Ano RR (95% CI) a TM < 4 anos - Não usuárias 666 329.604 1,0 (referência) - TE 116 133.194 0,66 (0,54-0,80) - TEP 78 91.985 0,72 (0,56-0,92) TM > 10 anos - Não usuárias 400 152.205 - TE 59 34.000 - TEP 23 11.945 a Ajustamento multivariado para os fatores de risco da DCC 1,0 (referência) 0,76 (0,57-1,00) 0,80 (0,53-1,23) Grodstein F, et al. Journal of Women s Health 15(1):35-44, 2006
Os Mea-culpas do WHI...
WHI - Risco associado à TH consoante o tempo de pós-menopausa Idade (anos) 10% 20% 70% 0% 45% 25% < 50 50-54 55-59 60-69 70-79 Conseqüência < 10 Anos 10-19 Anos 20 Anos Tendência P DCV 0,76 (0,50-1,16) 1,10 (0,84-1,45) 1,28 (1,03-1,58) 0,02 AVC 1,77 (1,05-2,98) 1,23 (0,92 1,66) 1,26 (0,98-1,62) 0,36 Mortalidade Total 0,76 (0,53-1,09) 0,98 (0,78-1,24) 1,14 (0,96-1,36) 0,51 Rossouw JE, et al. JAMA, April 4, 2007 Vol 297, No. 13
Terapêutica estrogênica e calcificação arterial coronariana Casuísitica Participaram 28 dos 40 centros iniciais do WHI Idades entre 50 e 59 anos quando da inclusão Tempo médio de permanência no estudo 7,4 anos Exames realizados entre maio e setembro de 2005 1,3 anos após o término do protocolo e 8,7 anos após início da randomização Média etária 64,8 anos 1604 mulheres histerectomizadas participantes do estudo WHI Comparativo entre ECE (0,625 mg/dia) e placebo Escore de cálcio arterial coronariano Através de tomografia computadorizada cardíaca (Agatston) Quantificação do escore feito em uma central de imagem sem conhecimento da randomização (cego) Manson JE, et al. NEJM 2007;356;(5) 2591-602.
Usuárias de TRE versus calcificação arterial coronariana Manson JE et al. N Eng J Med. 2007;356(5):2591-2602
Pós WHI Grupo de mulheres histerectomizadas (ECE) Resultados Riscos pós-intervenção: DCC HR, 0,97 (95% IC, 0,75-1,25), Câncer de mama HR, 0,75 (95% IC, 0,51-1,09), Mortalidade total HR, 1,00 (95% IC, 0,84-1,18), Ataque HR, 0,89 (95% IC, 0,64-1,24) Trombose venosa aguda HR, 0,63 (95% IC, 0,41-0,98) Fratura de quadril HR, 1,27 (95% IC, 0,88-1,82). Conseqüências sobre a saúde: Foram melhores nas mulheres mais jovens comparadas às mais idosas: DCC (p = 0,05), infarto do miocárdio (p = 0,007), câncer coloretal (p = 0,04), mortalidade total (p = 0,04) e índice global de doenças crônicas (p = 0,009). LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011;305(13):1305-1314.
Doença Cardiovascular A TRH pode melhorar o perfil de risco cardiovascular por meio de seus efeitos benéficos sobre a função vascular, os níveis de colesterol, o metabolismo da glicose e a pressão arterial. A TRH reduz o risco de diabetes mellitus através da melhora da ação da insulina em mulheres com resistência insulínica. Também tem efeitos positivos sobre outros fatores de risco relacionados às doenças cardiovasculares, a exemplo da síndrome metabólica. IMS recommendations. Climateric 2011;14:302 320
Doença Cardiovascular Há evidências de que a terapia com estrogênios tem efeito cardioprotetor se iniciada ao redor da menopausa (o conceito de janela de oportunidade") e continuada por longo período. IMS recommendations. Climateric 2011;14:302 320
Doença Cardiovascular O início da TRH em mulheres com menos de 60 anos de idade, com pouco tempo de menopausa e sem evidência de doença cardiovascular, não causa danos iniciais e pode reduzir a morbidade e a mortalidade por doença cardíaca coronariana. A continuação da TRH após os 60 anos de idade deve ser decidida como parte da análise geral de risco versus benefício. IMS recommendations. Climateric 2011;14:302 320
Fernandes CE, et al. Arq Bras Cardiol.2008;91(1 supl.1):1-23.
I Diretriz Brasileira sobre Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas e a Influência da TRH Conclusões 1. A TRH não está recomendada com finalidade exclusiva para reduzir o risco de DCV em mulheres no período de transição menopáusica ou de pósmenopausa. 2. Existem evidências de benefícios cardiovasculares quando a TRH é iniciada na transição menopáusica ou nos primeiros anos de pós-menopausa (chamada de janela de oportunidade) e de riscos cardiovasculares quando iniciada tardiamente. Fernandes CE, et al. Arq Bras Cardiol.2008;91(1 supl.1):1-23.
Regimes Terapêuticos Atuais Terapêutica estrogênica isolada Terapêutica combinada seqüêncial Terapêutica combinada contínua Terapêutica combinada seqüêncial de doses mínimas Terapêutica combinada contínua em doses mínimas Tibolona Novos Regimes terapêuticos com doses mínimas Novos Progestagênios Terapêutica androgênica Estrogênio isolado Estrogênio + progestagênio Androgênio (Testosterona)
Os Progestagênios
Progestagênios - Indicações Em geral, os progestagênios devem ser adicionados aos estrogênios sistêmicos em todas as mulheres com útero para prevenir a hiperplasia e o câncer endometrial, Baixas doses de estrogênio administrados por via vaginal para o alívio da atrofia urogenital, ainda que absorvidos sistemicamente, não atingem níveis plasmáticos que estimulem o endométrio e, assim, não é necessário a adição de progestagênios simultaneamente. IMS recommendations. Climateric 2011;14:302 320
POSITION STATEMENT - Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society Dados recentes oferecem suporte para: Iniciar a TRH ao redor da menopausa para tratar os sintomas relacionados à este período, Tratar ou reduzir o risco de certas doenças como osteoporose e/ou fraturas em mulheres pósmenopáusicas selecionadas, Considerar favorável a relação risco-benefício para mulheres que iniciam a TRH ao redor da menopausa. O benefício diminui em mulheres mais velhas, não tratadas previamente e com maior tempo de menopausa. This NAMS position statement has been endorsed by HealthyWomen (formerly the National Women_s Health Resource Center), Asociacion Mexicana para el Estudio del Climaterio (AMEC), Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC), The Endocrine Society, American Medical Women_s Association (AMWA) and National Association of Nurse Practitioners in Women_s Health (NPWH). Menopause, 17(2):242-55, 2010.
Razões para estender o uso da TRH A TRH pode ser estendida e é aceitável sob as seguintes circunstâncias: Pacientes conscientes dos riscos e benefícios potenciais e com o compromisso de supervisão clínica: Quando, na opinião própria das pacientes, os benefícios do alívio dos sintomas da menopausa superam os riscos, especialmente, quando falhar uma tentativa de interrupção da TRH Para pacientes de alto risco para fraturas por fragilidade óssea e que também tenham sintomas moderados ou intensos da menopausa, Para prevenção adicional de perda óssea em mulheres com redução demonstrável de massa óssea quando as terapias alternativas não são adequadas, causem efeitos adversos, ou quando as conseqüências do uso prolongado destas modalidades terapêuticas são desconhecidos. Position Statement of the NAMS. Menopause 2010; 17(2):242-55.
Efeito de classe A TRH inclui uma vasta gama de produtos hormonais e vias de administração, com riscos e benefícios potencialmente diferentes. Assim, o termo "efeito de classe é confuso e inadequado. De outra parte, as evidências relacionadas as diferenças nos riscos e benefícios entre os diferentes produtos são limitadas. IMS recommendations. Climateric 2011;14:302 320
CONTRA- INDICAÇÕES ABSOLUTAS: Doença tromboembólica aguda Doença hepática grave ativa Câncer de endométrio ou mama recentes Sangramento vaginal não diagnosticado Porfiria RELATIVAS: Tromboembolismo venoso prévio Doença coronariana??? Hipertensão arterial??? Diabetes mellitus??? Antecedente de CA de endométrio ou mama tratado há longo tempo? Mioma/endometriose??? Colecistopatia??? LES??? Melanoma???
Ainda prescrever TH no climatério? Benefícios Sintomas da Menopausa Riscos TEV Câncer de Mama Osteoporose Atrofia Urogenital Função Cognitiva (?) Doenças Cardiovasculares