Novas opções terapêuticas na Hepatite C Prof Henrique Sergio Moraes Coelho Academia Nacional de Medicina 2011
Aspectos Epidemiológicos - Brasil A incidência no Brasil é de 5 10 /100.000 habitantes entre os homens e 2/100.000 habitantes entre as mulheres, o que projeta cerca de 10.000 casos por ano. Cerca de 80-90% dos casos de CHC ocorrem em pacientes com cirrose e a grande maioria (cerca de 70%) está relacionada ao HCV. Existe uma modificação nos grandes centros no sentido do diagnóstico de tumores menos avançados, devido ao uso mais freqüente da ultrassonografia nos cirróticos.
Natural history of HCV infection SLOW Woman, <40 years at infection >30 years Normal Acute Chronic liver infection hepatitis Cirrhosis Hepatocellular carcinoma <20 years FAST Man, >40 years at infection, immunosuppression (HIV, transplantation), alcohol, steatosis and IR + Necroinflammation, hepatic iron (hemochromatosis, C282Y/H63D, PCT), HBV, squistosomiasis, tobacco, cannabis, race, genetic polimorphism. - Genotype, viremia, quasispecies, route of infection.
Natural history of HCV infection Acute phase not recognized Silent and prolonged course of disease Interference with other diseases
ELASTOMETRY (FIBROSCAN) LB x 100 Probe 2.5 cm 4 cm Volume 1 cm Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003;29:1-8
BOX PLOTS. N=251 100 10 2 Legend ss (kpa) mic scale) Stiffnes (logarithm Elastic city (kpa) 10 10 1 maximum median minimum IQR 0-1 2 3 4 10 0 1 F01 F2 F3 F4 Fibrosis stage Fibrosis stage (METAVIR)
ROC CURVES Sensibilité ilité 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Specificité F01 / F234 F012 / F34 F0123 / F4 F 2 F 3 F=4 AUROC ( CONFIDENCE INTERVALS 95%) - F 2 : 0.79 (0.73-0.84) - F 3 : 0.91 (0.87-0.96) - F=4 : 0.97 (0.93-1.00)
Porque tratar? Principal causa de cirrose hepática no ocidente Possibilidade de evolução para carcinoma hepatocelular Possibilidade de transmissão interpessoal Atividade profissional Pacientes sintomáticos (ex. crioglobulinemia) Evolução da fibrose entre 2 biopsias Populações especiais de alto risco de evolução (ex. HIV) Má evolução após transplante (Tratamento pré-tx renal)
Quem tratar? Idade Biopsia hepática (grau de fibrose) Contra-indicação à INF e RBV Co-morbidades Tratamento da Hepatite C Desejo do paciente Genótipos Carga viral
Quem tratar? Indivíduos RNA HCV no soro; ALT normal ou alterda; Biopsia hepática com algum grau de fibrose e atividade inflamatória moderada ou a partir de estagio 2 Metavir Ausência de abuso de álcool ou drogas (idealmente); Aderência ao tratamento; Ausência de contra-indicação ao tratamento.
Hepatite C como tratar? Peginterferon + Ribavirina genótipo 1 PEG-IFN alfa 2a ou alfa 2b +RBV-13-15 mg/kg por 48 semanas genótipo 2 ou 3 IFN padrão/rbv por 24 semanas.peg-inf na cirrose,naqueles com carga viral alta(gen 3)
Quem tratar? Problemas com a terapia antiviral Requer injeções repetidas; Efeitos colaterais são freqüentes e difíceis de aceitar em pacientes assintomáticos; Contra-indicações são freqüentes (20 30% dos candidatos); Metade dos pacientes não responde; Muitos pacientes têm progressão lenta e podem (ou querem) aguardar novos tratamentos esperados para 3 a 5 anos.
Exclusão do Protocolo Contra-indicações ao uso de Interferon e Ribavirina Doença hepática descompensada Doença neuropsiquiátrica importante Doença auto-imune Gravidez Co-morbidades não compensadas Anemia Hb, 12g% Hemólise Coronariopatia não-tratada Inabilidade de praticar ou aderir ao tratamento
Hepatite C - tratamento Triagem inicial Hemograma + plaquetas. ALT, AST Bilirrubinas, TAP. Albumina. Glicose Creatinina. Acido Urico. TSH. Anti HIV HBsAg. BHCG. Biópsia Hepática (ultímos 2 anos )/Elastografia hepática HCV PCR quantitativo e genotipagem
Cinética viral: como é avaliada atualmente? 7 6 Log 10 HC CV RNA 5 4 3 2 Não-respondedor Null responder Respondedor parcial Recidiva 1 Indetectável RVR RVP RVFT RVS 0-8 -4-2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Semanas após o início do tratamento Ghany et al, Hepatology 2009
Hepatite C crônica os resultados do tratamento atual 100 80 G2/3 68-92 RVS (%) 60 40 20 Geral 6-19 11-19 10-22 Geral 18-39 Geral 35-43 Geral 54-56 G1 42-46 0 IFN 24 48 72 sem PEG IFN + RBV PEG + RBV Manns et al, Nature Rev Drug Dis 2007
Real-World SVR Results Canadian Expanded-Access Program N=863, treated with PEG IFN alfa-2b QW + RBV 800 mg/d SVR (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 56 77 41 41 Naive, No Cirrhosis 34 58 Naive, Cirrhosis PEG IFN, pegylated interferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response 40 35 51 Relapsers All Genotypes Genotype 1 Genotype 2/3 Yoshida E, et al., DDW; 23 20 35 Nonresponders May 14-19, 2005. Abstract S1572.
Predictors of Response to Hepatitis C Treatment Pretreatment Parameter Race Cirrhosis Genotype HCV RNA IL28B polymorphisms [1] Coffee use [2] Baseline LDL levels [3] Statin use [3] Diabetes [4] Vitamin D levels [5] RVR ervr On-Treatment Parameter 1. Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401. 2. Freedman ND, et al. AASLD 2010. Abstract 224. 3. Harrison SA, et al. Hepatology. 2010;52:864-874. 4. Mouch AS, et al. AASLD 2010. Abstract 809. 5. Sulkowski MS, et al. AASLD 2010. Abstract 816.
Estudio IDEAL RVR (McHutchison,2009) Peg 1.5/R Peg 1.0/R Pegasys/ Copegus Peg 1.5/R vs Peg 1.0/R Diff (%) Peg 1.5/R vs Pegasys/Cop Diff (%) (95% CI) (95% CI) RVR Wk 4 Undetectable 92% (107/116) 87% (69/79) 80% (98/123) 4.9 (-3.9,13.7) 12.6 (3.9,21.2) EVR Wk 12 Undetectable 81% (328/407) 83% (303/366) 74% (344/466) -2.2 (-7.6,3.3) 6.8 (1.2, 12.3)
IDEAL Trial: SVR Rates According to IL28B SNP rs12979860 100 80 SVR (%) 60 40 20 0 n = 186 n = 559 n = 392 TT CT CC Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
Não respondedores ao Peginterferon 50-60% Hopeful Hepatologists SBH
Novas drogas no tratamento da hepatite C Abordagens e alvos potenciais Imunomoduladores Antivirais Vacina Alvo no hospedeiro Replicação Empacotamento Receptor de entrada NS5B Polimerase NS3/4 Protease NS5A NS4 Inibidores de entrada Lange et al, Alim Pharmacol Ther 2010
Select DAAs in Clinical Development Protease Inhibitors Nonnucleoside polymerase inhibitors Nucleoside polymerase inhibitors Phase I Phase II Phase III ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BI 207127 IDX375 NS5A inhibitors A-831 PPI-461 BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 IDX184 PSI-7977 RG7128 BMS-790052 BMS-824393 CF102 BI 201335 Boceprevir Telaprevir TMC435
Treatment of HCV Genotype 1 Telaprevir Boceprevir + Pegylated IFN-α Ribavirin
Desenho do estudo de fase III de boceprevir* em pacientes naïve Sprint-2 HCV, G1 (n=10 097) P+R P+R BOC+PEG+RBV com RVR semrvr BOC+PEG+RBV F/U PEG+RBV+PLA P+R PEG+RBV+PLA 4 8 12 24 28 48 RVR * BOC 800mg tid + RBV WBD + PEGα2b 1,5mcg/kg/sem Poordad et al, NEJM 2011
Resultados do tratamento com boceprevir em pacientes naïve Sprint-2 (n=1097) RVS 211/31211/311125/31 6 1 29/55 22/52 12/52 Poordad et al, NEJM 2011
Resultados do tratamento com telaprevir* em pacientes naïve Advance (n=1088) Illuminate (n=540) RV VS 271/363250/364 158/361 * TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem Jacobson et al, AASLD 2010; Sherman et al, AASLD 2010
Lead-in identifica pacientes com maior chance de atingir RVS Sprint-2 Poordad et al, NEJM 2011
Qual a resposta ao tratamento em pacientes com fibrose avançada? Advance Bruno et al, EASL 2011; Marcellin et al, EASL 2011
Hepatite C Crônica genótipo 1: não respondedor ao tratamento com PEG/RBV Papel dos IPs
RESPOND-2: SVR Rates According to Treatment Arm and Prior Response SVR (%) 100 80 60 40 20 0 P <.0001 vs control (both arms) 59* 66 21 95/ 162 107/ 17/ 161 80 Overall 40 52 23/ 30/ 7 57 58 2/29 Previous Nonresponders 69 72/105 75 29 77/103 15/ 51 Previous Relapsers 4-wk PR + response-guided BOC + PR (n = 162) 4-wk PR + 44-wk BOC + PR (n = 161) 48-wk PR (n = 80) Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.
REALIZE Rx-experienced, Gen 1, Telaprevir Undetectable HCV A (%) Patients With U RNA 100 80 60 40 20 83% 88% 24% P<0.01 vs placebo 59% 54% 15% 29% T12/PR48 Lead- in/t12/pr48 (control) 33% 5% 0 Prior relapse Prior partial response Prior null-response (Zeuzem et al., EASL 2011)
Como deverá ser no futuro o tratamento do HCV G1 PEG PEG IP IPol IP IP 2010 2011 2015-2016
Sumario Inibidor de protease + pegifn/rbv será o próximo tratamento padrão para a maioria dos pacientes com hepatite C genotipo 1 Pacientes virgens de tratamento terão taxas aproximadas de cura de 63%-75% Maiscurtaduraçãodo tratamentoserápossívelem50-60% dos pacientes naive (terapia guiada por resposta) Pacientesrecidivantesounãorespondedoresa terapiacom PegInf/RBV poderãoobterrvs entre 39%(NR) -88%(Recidiv) dependendo da resposta prévia ao PegInf/RBV Novosproblemas: a)resistência; b)efeitos colaterais: rash, anemia, disgeusia
Hepatitis C: Inconveniences: Limited efficacy Poor tolerance High cost Treatment of chronic hepatitis C It s a Long Way to New Therapy, It s a Long Way to Go... Perspectives: New drugs Pawlotsky JM. Gastroenterology 2004;127:1629-32. Better use of currently available agents (individualized à la carte therapy) 2011 We are going!