Texto de revisão Introdução Dda. Sheilla Sette Cerqueira Dr. Luiz André Vieira Fernandes Infecção Genital por Clamídia Baseado em artigo original do New England Journal of Medicine 2003; 349: 2424-30 Jeffrey F. Peipert, M.D.,M.P.H. As DST podem levar a 4 apresentações clínicas distintas: 1-Corrimento Vaginal-Por Vulvovaginite Infecciosa (Candida, Tricomonas e Vaginose Bacteriana) e por Cervicite (Clamídia e Gonococos). 2-Corrimento Uretral-Gonococos, Clamídia-Tricomonas, Micoplasma e Ureaplasma. 3-Úlcera Genital-Sífilis, Cancro Mole, Herpes Genital e Donovanose. 4-Dor Pélvica na Mulher-Gonococos, Clamídia e Anaeróbios. Clamydia trachomatis é a bactéria mais comumente relacionada às infecções sexualmente transmissíveis nos Estados Unidos, sendo responsável por uma estimativa de cerca de três milhões de novas infecções todos os anos. O custo para infecções por Clamídia não tratadas e suas complicações está estimado em 2 bilhões de dólares anualmente. Apresentação Clínica Mais de 85 a 90% das infecções por Clamídias em homens ou mulheres são assintomáticas. A infecção assintomática pode persistir por muitos meses. Apesar da ausência dos sintomas ser freqüente, pelo menos um terço (1/3) das mulheres têm sinais locais de infecção no exame físico. Os dois sinais mais comumente encontrados são corrimento mucopurulento da cérvice e ectopia cervicalhipertrófica. Os sinais e sintomas em homens incluem secreção uretral mucopurulenta ou material purulento, disúria ou prurido uretral. As manifestações clínicas da infecção por Clamydia trachomatis nas mulheres incluem síndrome uretral aguda, uretrite, bartolinite, cervicite, infecção do trato genital superior (endometrite,salpingo-ooforite ou doença inflamatória pélvica), perihepatite (síndrome de Fitz- Hugh-Curtis) e artrite reativa. Os sintomas dependem do sítio de infecção. Infecção da uretra e do trato genital inferior podem causar disúria, secreção vaginal anormal ou sangramento pós-coito, enquanto infecção do trato genital superior (endometrite ou salpingite) pode ser manifestada como um sangramento uterino irregular ou desconforto abdominal ou pélvico. Nas mulheres infecção por Clamídia não tratada pode levar a severas complicações na reprodução. Clamydia trachomatis é um importante agente causal da doença inflamatória pélvica, com seqüelas incluindo infertilidade, gestação ectópica e dor pélvica crônica. Mais de dois terços (2/3) dos casos de infertilidade por fatores tubários e um terço (1/3) dos casos de gestação ectópica podem ser atribuídos à infecção por Clamídia. A infecção por Clamídia durante a gestação está associada a um grande número de acontecimentos adversos como nascimentos de pré-termos, ruptura prematura das membranas, baixo peso ao nascimento, morte neonatal e endometrite pós-parto. A infecção por Clamídia durante a gestação pode ser transmitida para o feto durante o parto. O recém nascido de uma mulher com infecção ativa, apresenta um risco de adquirir essa infecção em qualquer local anatômico de 50% a 75%. Aproximadamente 30% a 50% dos recém-nascidos de mães com infecção por Clamídia terão conjuntivite e pelo menos metade desses recém-nascidos que tiveram conjuntivite também terão infecção naso-faríngea. Pneumonia por Clamídia se desenvolve em cerca de 30% das crianças com infecção nasofaríngea. Nos homens a manifestação clínica mais comum em infecção por Clamídia é a uretrite não gonocócica. De fato, Clamydia trachomatis causa aproximadamente 35% a 50% de uretrite não gonocócica em homens heterossexuais. Os sintomas da uretrite não gonocócica podem se desenvolver depois de um período de incubação de 7 a 21 dias incluindo disúria e secreção uretral moderada que pode estar clara ou pouco purulenta. Na maioria dos casos, não revela outras anormalidades além da secreção uretral. Outras síndromes clínicas podem ser encontradas nos homens infectados como epididimite aguda, prostatite aguda, proctocolite aguda, conjuntivite e 1
síndrome de Reiter (uretrite, conjuntivite, artrite e lesões mucocutâneas) e tenossinovite reativa ou artrite (sem os outros componentes da síndrome de Reiter). Acredita-se que a infecção por Clamídia seria um cofator para transmissão de HIV em homens e mulheres. Epidemiologia A prevalência de Clamídia depende das características da população estudada. As taxas de prevalência nos Estados Unidos têm aumentado de 2% para 7% entre os estudantes do sexo feminino cursando o nível médio, de 4% para 12% entre as mulheres que são atendidas na clínica de planejamento familiar e de 6% para 20% entre homens e mulheres atendidos por doenças sexualmente transmitidas ou doenças correlacionadas. Na Inglaterra, pesquisa recente sugere que a taxa de infecção tanto entre homens quanto entre mulheres excede 10%. A prevalência de infecção por Clamydia trachomatis é maior nos grupos de pessoas que nunca procuram atendimento médico. As taxas de prevalência têm declinado em áreas geográficas aonde foram implementados programas de rastreamento. Os fatores de risco para infecção por Clamídia em mulheres sexualmente ativas incluem mulheres jovens (menor que 25 anos, particularmente menor que 20 anos), relação sexual muito jovem, ter mais de um parceiro sexual, envolvimento com novo parceiro sexual, ser solteira, raça negra, ter história de DST ou apresentar DST, ectopia cervical e uso inconsistente de método contraceptivo de barreira. Ser jovem é o fator que está mais fortemente associado à infecção (risco relativo de 2,0 a 3,5, entre mulheres mais jovens, idade menor que 25 anos de idade, em comparação com mulheres mais velhas). Esta associação é amplamente atribuída ao alto nível de atividade sexual entre as mulheres jovens. Também nas mulheres jovens a junção escamocolunar da cérvix comumente aparece na ectocérvice formando região de cor vermelho brilhante que corresponde a zona central do epitélio ectópico colunar chamado de ectrópico ; essa ectopia promove uma grande região mais propensa à infecção por Clamídia em mulheres jovens do que nas mais velhas. Figura 1 -Ectropia cervical (seta branca) com cervicite mucopurulenta (seta preta) Rastreamento em mulheres Existe uma boa evidência de que rastreando mulheres que possuem risco de infecção por Clamídia pode-se prevenir seqüelas reprodutivas, reduzindo a taxa de doença inflamatória pélvica (DIP). A maior evidência que dá suporte para o rastreamento em mulheres vem de um estudo randomizado de rastreamento e tratamento da Organização de Manutenção da Saúde, em Seattle. As participantes eram mulheres assintomáticas (idade de 18 a 34 anos), solteiras, que eram consideradas como de alto risco para infecção por Clamydia trachomatis, baseado num score que incluía como fator de risco: mulher jovem (menor que 25 anos), raça negra, nuliparidade, uso de ducha vaginal, dois ou mais parceiros sexuais nos últimos doze meses. No final do período de acompanhamento, foram verificados nove casos de DIP no grupo estudado (8 por 10000 mulher/mês de acompanhamento) e 33 casos em grupos que tinham acompanhamento médico (18 em 10000 mulher/mês; risco relativo no grupo acompanhado, 0,44; intervalo de confiança de 95%, 0,20 a 0,90). Dois estudos foram conduzidos na Suécia, mostrando que as taxas tanto de gestação ectópica, quanto de doença inflamatória pélvica, foram reduzidas em comunidades aonde foi adotado o rastreamento para infecção por Clamídia. Entretanto, é possível que a baixa prevalência de repercussões nesses estudos pode ter sido devido a outros fatores como aumento do uso de contraceptivos de barreira e redução dos fatores de risco pela mudança de comportamento. Apesar das pesquisas de rastreamento para infecções por Clamídia durante a gestação serem escassos, existe uma evidência de que rastreando mulheres com alto risco de infecção por Clamídia durante a gestação pode-se reduzir o risco de repercussões adversas para o bebê. Dois estudos observacionais mostraram associação entre o tratamento da infecção por Clamídia durante a gestação e menores taxas de ruptura prematura das membranas, baixo peso ao nascimento, nascimento de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) e morte neonatal. 2
Rastreamento em Homens O órgão responsável por serviços preventivos dos EUA, não achou nenhuma evidência direta para determinar se a apresentação assintomática em homens é efetiva para redução da incidência de novas infecções em mulheres e isso não pode determinar o balanço entre os prejuízos e benefícios do rastreamento em homens. Diagnóstico O método ouro para diagnóstico de Clamydia trachomatis foi tradicionalmente a cultura do swab da endocérvice na mulher e da uretra nos homens. Entretanto, os desafios metodológicos da cultura desse microorganismo levaram ao desenvolvimento de testes que não são baseados em cultura. Inicialmente os testes não baseados em cultura, incluindo teste de detecção de antígenos e hibridização de ácido nucléico sem amplificação, foram limitados pelas suas falhas na detecção de proporções substanciais da infecção, assim, novos testes que amplificam e detectam sequências específicas de DNA ou RNA de Clamídia (incluindo cadeia de reação da polimerase, reação de ligação da ligase, amplificação de RNA mediadas por transcrição) são substancialmente mais sensíveis que a primeira geração de testes não baseados em culturas (80% a 91%, dependendo do sítio de onde a espécie é obtida, contra 62% a 75% sem amplificação), quando a cultura é usada como padrão ouro. A sensibilidade é levemente menor quando esses novos testes são realizados em espécies coletadas pela urina do que em material coletado em endocérvice, mas a especificidade é alta para todos os tipos de materiais (vai de 94% a quase 100%). A maioria dos testes de amplificação de ácido nucléico tem sido aprovada pelo FDA para detecção de Clamídia trachomatis (e Neisseria Gonorrhaoeae) na urina coletada tanto de homens quanto de mulheres, promovendo teste com método não invasivo. Limitações para os testes de amplificação de ácido nucléico incluem o custo relativamente alto e o requerimento de um laboratório adequado.a mais recente novidade em relação a métodos de testes é o uso de material coletado pelo paciente. Teste de amplificação do material de swab de vagina e de uretra, coletado pelos pacientes, possui semelhante sensibilidade e especificidade do material coletado pelos médicos e estudos indicam que o paciente prefere este método como o padrão ouro de coleta. Infecção durante a Gestação Uma revisão de 11 estudos randomizados para tratamento de Clamídia durante a gestação concluiu que a Amoxicilina foi tão efetiva quanto a Eritromicina oral. Vários estudos menores comparando o uso de Azitromicina oral com estas terapias têm mostrado taxas curativas semelhantes e aceitabilidade da Azitromicina. Doença Inflamatória Pélvica Sabe-se que apesar da doença inflamatória pélvica (DIP) ser uma reação polimicrobiana, Clamídia Trachomatis é um dos patógenos mais comumente envolvidos. O critério mínimo para diagnóstico de DIP inclui sensibilidade uterina-anexial ou sensibilidade à mobilização cervical. Alguns estudos sugerem que apresentações atípicas de DIP, incluindo desconforto sem presença de sensibilidade apreciável, sangramento uterino anormal, corrimento vaginal anormal, estão comumente associados com inflamação ou infecção do trato genital superior (endometrite, salpingite). DIP por Clamídia tem a tendência de evoluir mais insidiosamente do que DIP causada pela Neisseria Gonorrhoaeae ou outros organismos mais virulentos. Entretanto o dano à Trompa de Falópio pode ser tão grande ou maior com infecção por Clamídia, especialmente em infecções repetidas. Por causa dos riscos de infertilidade e outras seqüelas da DIP, deve-se proceder à pronta instrução do tratamento em mulheres que possuem risco para infecção para Clamídia. O atraso para antibiotico-terapia está associado com risco aumentado de efeitos adversos. Estudos em pacientes não internados demonstraram que a terapia com pacientes não hospitalizados para DIP não complicado (sem abcesso tubo ovariano ou doença severa) foi tão efetivo quanto a terapia intravenosa dos pacientes hospitalizados em termos de fertilidade e outros efeitos em longo prazo, incluindo a prevenção de gestação ectópica e dor inflamatória pélvica. 3
Tratamento O tratamento para infecção por Clamídia depende da síndrome clínica (tabela-1). Tratamentos efetivos e de baixo custo para infecção por Clamídia são disponíveis para as mais comuns síndromes clínicas (uretrite não gonocócica em homens e cervicite mucopurulenta nas mulheres). Num estudo randomizado, a eficácia do uso corrente de sete dias com Doxiciclina foi equivalente à dose única de Azitromicina; ambos resultados obtiveram taxas curativas de mais de 95% entre homens e mulheres não grávidas. Parceiros sexuais devem ser notificados, examinados e tratados para Clamídia e qualquer outra DST identificada ou suspeitada. Os pacientes e seus parceiros devem ser instruídos de abstinência sexual até que a terapia seja completada (especificamente até sete dias depois da dose única de medicação ou até se completar os sete dias de antibiótico). Tabela 1-Tratamento das síndromes clínicas mais comuns Síndrome Homens Uretrite não gonocócica Uretrite recorrente ou persistente Epididimite Mulheres Cervicite mucopurulenta Clamídia na gravidez Doença inflamatória pélvica Ambulatorial Hospitalizado Tratamento Recomendado Azitromicina 1g V.O. (dose única) ou Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia por 7 dias Metronidazol 2g V.O. (dose única) associado à Eritromicina 500 mg V.O. 4x/dia por 7 dias Ceftriaxona 250 mg I.M. (dose única) associado à Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia por 10 dias Azitromicina 1g V.O. (dose única) ou Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia por 7 dias Eritromicina 500 mg V.O. 4x/dia por 7 dias ou Amoxicilina 500 mg V.O. 4x/dia por 7 dias ou Azitromicina 1g V.O. (dose única) Ofloxacina 400 mg V.O. 2x/dia por 14 dias ou Levofloxacina 500 mg V.O. 1x/dia por 14 dias associado ou não à Metronidazol 500 mg V.O. 2x/dia por 14 dias ou Ceftriaxona 250 mg I.M. (dose única) ou Cefoxitina 2g I.M. (dose única) associado à Probenecida 1g V.O. associado à Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia por 14 dias associado ou não à Metronidazol 500 mg V.O. 2x/dia por 14 dias Cefoxitina 2g I.V. de 6/6h associado à Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia ou Clindamicina 900 mg I.V. de 8/8h associado à Gentamicilina 2 mg/kg I.V. (dose de ataque) e depois 1,5 mg/kg I.V. de 8/8h Obs: Terapia para DIP deve ser continuada por 24-48 horas após ocorrer melhora clínica, devendo ser continuada com Doxiciclina 100 mg V.O. 2x/dia ou Clindamicina 300 mg V.O. 4x/dia por 14 dias. Áreas de incerteza Ainda existe a incerteza a respeito de quem se rastrear e com qual frequência de se fazer essa avaliação. Existe pouca evidência da eficácia de se rastrear mulheres assintomáticas que não fazem parte do grupo de risco para infecção por Clamídia. Apresentação baseada na idade (menos de 25 anos) parece ser efetiva até mesmo em áreas aonde a ocorrência de infecção por Clamídia é de baixa a moderada (3% a 6%). Num estudo longitudinal de coorte de 3202 mulheres de cidade pequena de alto risco, a infecção por Clamídia foi detectada em 24,1%, o tempo médio para aparecimento de nova infecção foi levemente superior a 7 meses e o tempo médio para se ter outro exame positivo foi de 6,3 meses. Com base nesses resultados foi recomendado que toda mulher jovem, sexualmente ativa seja avaliada a cada 6meses. Não está certo, entretanto, que esses achados possam ser generalizados para a população com baixa prevalência da infecção. 4
Além disso, o balanço dos benefícios e malefícios (incluindo resultados de falso positivo e uso inapropriado de antibióticos) não foi avaliado. Dado a alta prevalência de infecção assintomática na população, alguns especialistas defendem o rastreamento de rotina para homens jovens como um próximo importante passo no sentido de diminuir as taxas de infecção e de suas complicações. Apesar de existir uma grande evidência de que o tratamento pode erradicar a infecção por Clamídia trachomatis em homens, não existe nenhum estudo demonstrando que a avaliação de homens assintomáticos pode reduzir as taxas de infecção aguda e de complicações adversas, em homens e mulheres. A análise do custo efetivo sugere que existem benefícios econômicos para a sociedade na avaliação de mulheres com alto risco para infecção se comparados com a não avaliação. Entretanto o custo efetivo do rastreamento em homens com baixo risco é questionável, sendo dependente da prevalência da infecção, da facilidade e do custo de coleta do material, do custo do teste, das características do teste diagnóstico (sua sensibilidade e especificidade) e dos efeitos adversos a curto e longo prazo que são prevenidos. Pesquisas adicionais são necessárias para se determinar o intervalo ótimo entre o rastreamento da população e a comparação das avaliações universais de todas as mulheres jovens, com idade inferior a 25 anos, sexualmente ativas, com avaliação baseada na presença de fatores de risco adicionais na população com registro de taxas prevalentes. Ainda permanece incerto se a rotina do uso de material da urina ou material coletado pelos pacientes irá melhorar concordância com teste e tratamento. Também não está bem claro se o tratamento empírico dos parceiros sexuais com infecção por Clamídia é preferível à realização de uma avaliação desses pacientes. Alguns especialistas sugerem que provendo seus pacientes com prescrições para tratamento empírico para entregar para seus parceiros irá reduzir a taxa de reinfecção, mas essa hipótese ainda se mantém incomprovada. Num estudo recente aonde cada paciente foi randomizado em entregar o tratamento para seus parceiros sexuais (pacientes foram instruídos a entregar dose de azitromicina para seus parceiros sexuais) ou referenciar seus parceiros para o tratamento da infecção (pacientes foram instruídos a solicitar tratamento de seus parceiros sexuais), o risco de re-infecção foi insignificantemente baixo no grupo que se comprometeu a entregar a medicação para seus parceiros (taxa de re-infecção de 0,8, num intervalo de confiança de 95%, 0,6 a 1,1). Todas as mulheres sexualmente ativas, menores de 25 anos devem fazer análises rotineiras para detecção de infecção por Clamídia. As mulheres assintomáticas que possuem risco aumentado para adquirir a infecção também devem ser investigadas. Conclusões e Recomendações O rastreamento para infecção por Clamídia trachomatis está indicado em mulheres sexualmente ativas com fatores de risco para infecção, incluindo idade inferior a 25 anos, uso inconsistente de método contraceptivo de barreira, novo parceiro sexual, mais de um parceiro sexual, ectopia cervical, história ou coexistência de DST. A infecção por Clamídia poderá ser incluída no grupo de pacientes com risco de efeitos adversos, incluindo infecção ascendente (DIP) e infertilidade, dor pélvica crônica e gestação ectópica. Uma avaliação anual é satisfatória, apesar de testes mais freqüentes serem indicados em áreas de alta prevalência da infecção ou em mulheres que possuem vários fatores de risco. O uso de contraceptivo de barreira (camisinha) como método de prevenção deve ser discutido com todos os pacientes. Se o teste de rastreamento é positivo para Clamídia trachomatis, deve-se tratar o paciente com Azitromicina ou Doxiciclina. Realização de testes após tratamento adequado (teste de cura) não está indicado a menos que seja colocada em questão o seguimento do tratamento, que sintomas estejam ainda presentes ou re-infecção seja suspeitada. Reavaliação para Clamídia é recomendada quando pacientes apresentam manifestações dentro de 12 meses após teste positivo.o tratamento ao mesmo tempo do parceiro sexual é também essencial para reduzir o risco de re-infecção. O parceiro sexual deve ser avaliado, testado e tratado se ele tiver tido contado sexual com o paciente durante os sessenta dias antes do diagnóstico. O tratamento para os parceiros sexuais pode ser entregue aos próprios pacientes para prevenção de infecções repetidas e tem eficácia semelhante ao referenciar seus parceiros para o tratamento da infecção. 5