XIX TROCANDO IDEIAS - 2015

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia no seguimento e na investigação ANTONIO LUIZ ALMADA HORTA

CÂNCER DE COLO- RASTREIO Método A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero (WHO, 2010). INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (Brasil). Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero. Rio de Janeiro: INCA2011

CITOLOGIA - RASTREIO IMPORTÂNCIA DA COBERTURA IARC 2005. Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention - Volume 10.

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia no seguimento

CITOLOGIA- SEGUIMENTO Quando há indicação para colposcopia?

85 % LSIL = 0,8% + ASC = 1,2 % ASC US 41% ASC H 7%

SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC SUBJETIVIDADE DO PROBLEMAS DIAGNÓSTICO VARIABILIDADE ENTRE OBSERVADORES 35 A 45% (AmSocCit 2010) AUSÊNCIA DE CITÉRIOS ESPECÍFICOS VÁLVULA DE ESCAPE AO MAL PROFISSIONAL PROVAVELMENTE NÃO NEOPLASICO

FRANÇA 2002 INGLATERRA 2004 AUSTRALIA 2005 NOVA ZEL 2008 EUA -2008

SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC NOVA CITO EM 6 MESES Melhor cenário Melhor cenário

DE ASC SEGUIMENTO DESURPRE CASOS SA? N0VA CITO EM 6 MESES Pior cenário

SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC risco HSIL/ca em 2 anos 15 a 30 x > cito normal Follow up ascus 536.698 mulheres Repetição após dois ascus: 28 a 42% normal 50% normal 20 a 54 % baixo grau 38,6 % baixo grau 5 a 18% alto grau 10.7% alto grau 0,3 a 4% ca invasor

SEGUIMENTO DE CASOS DE BAIXO GRAU TRATAR INFLAMAÇÃO OU ATROFIA REPETIR A CITO EM 6 MESES SE NEGATIVA 2 X ROTINA SE POSITIVA - COLPOSCOPIA

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia no seguimento SITUAÇÕES ESPECIAIS N0VA CITO EM 6 MESES PROBLEMA - RISCO DE FALSO POSITIVO

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia na investigação ACURÁCIA

ACURÁCIA DO EXAME CITOPATOLÓGICO Data Synthesis: 94 studies of the conventional Pap test and three studies of monolayer cytology met inclusion criteria. Conclusions: Insufficient high- quality data exist to estimate test operating characteristics

ACURÁCIA DO EXAME CITOPATOLÓGICO Baixa sensibilidade - NIC 30% a 87% - média 47%* - NIC2+ dados 60.000 mulheres - média 53%** Alta especificidade - NIC 86% a 100% - média 95%* **Cuzick et al. Overview of the European and North American - NIC2+ dados 60.000 mulheres média 96%** *Nanda et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic Int J Cancer 2006; 119 (5): 1095-1101. review. Ann Intern Med 2000; 132 (10): 810-819.

http://www.inca.gov.br/inca/arquivos/hpv/relatorio%20do %20estudo%20HPV.pdf

http://www.inca.gov.br/inca/arquivos/hpv/relatorio%20do %20estudo%20HPV.pdf

TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO 50 ANOS CITOLOGIA CONVENCIONAL CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA

Citologia em meio líquido Tecnologia que revolucionou o teste de Papanicolaou e é responsável mundialmente por grande maioria dos exames de prevenção. Foco em resolver problemas clássicos do teste convencional em colheita e leitura da amostra. Facilitador da automação em citopatologia APROVAÇÃO FDA : THIN PREP CYTYC CO (MA, Kolplast) SUREPATH autocyte, cytorich TriPath Inc (BD)

Citologia em Meio Líquido Eficácia para detecção de NIC2+: - Acurácia absoluta: S: 90% (IC 95% 82-95%) E: 65% (IC 95% 50-67%) - Acurácia relativa x citologia convencional: SR: 1,03 (IC 95% 0.97-1,09) 3% > ER: 0,91 (IC 95% 0,84-0,98) 9% < Arbyn M et al. Obstet Gynecol 2008; 111(1):167-77.

CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA POSSIBILIDADE DE REALIZAÇÃO DO DNA HPV NA AMOSTRA ASC US REFLEX TEST ALTS STUDY* REALIZAÇÃO DE OUTROS TESTES DSTs POR BIO MOL: Chlamydia, Neiseria *Kulasingam SL, Kim JJ, Lawrence WF, et al.: Cost-effectiveness analysis based on the atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 98 (2): 92-100, 2006.

TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO Citologia Automatizada Vantagens: - Aumento da produtividade - Redução do trabalho humano - Telepatologia Bibbo M, Wilbur D. Comprehensive Cytopathology.

Estado da arte: Automação em citologia q Scaning automatizado das lâminas PRÉ SCREENING q Identificação de campos atípicos - FOVs: densidade nuclear X tamanho e forma citoplasmática (Imaging analysis with artificial neural network) q Adequada reprodução de imagens celulares no monitor, para avaliação humana q Identificação de casos de alto risco para leitura manual com microscopia automatizada Bibbo M, Wilbur D. Comprehensive Cytopathology.

Screening com localização guiada ThinPrep Imaging System Identifica 22 campos em cada lâmina s Zona-alvo com células abnormais Objetos de Interesse Fields of View (FOV)

Técnicas Citológicas Citologia Automatizada Eficácia para detecção de NIC2+ quando comparada com citologia convencional: - SR: 0,92 (IC 95% 0,89 0,95) 8% < - ER: 1,006 (IC 95% 1,005 1,007) 0,6% > Kitchener HC et al. Lancet Oncol 2011; 12(1):56-64.

Prevenção do câncer de colo Clássico tripé diagnóstico : citologia, colposcopia, histologia Citologia em base líquida q Novas tecnologias ampliando o tripé com testes de HPV

TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO Novas Tecnologias de Rastreio Biologia Molecular - Testes de HPV Oncogênico - Citometria de fluxo

Biologia Molecular Outras técnicas Maior especificidade e VPP m-rna: - PreTect HPV-Proofer (NorChip, AS, Klokkarstua,Norway): E6/E7, 5 subtipos - Aptima HPV Assay (GenProbe, San Diego, CA, USA): E7, 14 subtipos Genotipagem: - Cervista HPV 16/18 (Hologic, Madison, WI, USA): Invader - RealTime High Risk HPV test (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA): PCR, subtipos 16 e 18 - Linear Array HPV genotyping test (Roche Molecular Diagnostics, Pleasanton, CA, Cox JT. History of the use of HPV testing in cervical screening and in USA): PCR, 37 subtipos the management of abnormal cervical screening results. J Clin Virol

CAPTURA HIBRIDA / Cuzick et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries. Vaccine 2008; 26 Suppl 10: K29-41. CITO

Biologia Molecular Teste de DNA-HPV Oncogênico CH2 Eficácia para detecção de NIC2+: - Acurácia absoluta: S: 90% (IC 95%: 86%-93%) E: 88% (IC 95%: 86%-90%) - Acurácia relativa x citologia: SR: 1,33% (IC 95%:1,20%-1,47%) 33% > Cuzick J et al. Vaccine 2008; 26 Suppl 10:K29-41.

Rastreio Hoje PAP: PAISES EM DESENVOLVIMENTO PAP + DNA HPV > 30 ANOS: ALGUNS MODELOS EM TESTE EM PAISES DESENVOLVIDOS Rastreio Futuro? DNA HPV COMO SCREENING? CITOLOGIA COMO TRIAGEM? Detecção de NIC2+ ALTA SENS BAIXA ESPECIF - Genotipagem - mrna - p16 - outro? Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer developing countries. Vaccine 2008; 26 Suppl 10: K29-41 screening in developed and

Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel

TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO HPV NO RASTREIO CITO COMO TRIAGEM MUDANÇA DE PARADIGMA CITOLOGIA NA INVESTIGAÇÃO DOS CASOS HPV POSITIVOS

Biologia Molecular Testes de DNA-HPV Oncogênico Vantagens: - Teste objetivo. - Alta sensibilidade e VPN (99-100%): ausência de lesões precursoras ou câncer em mulheres com teste negativo Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other - Possibilidade de diminuição da periodicidade do rastreio

Problema 1 DNA HPV não é doença Cervical ca, a relatively rare consequence of a common infection Câncer cervical : 0.493 milhões em 20021 Lesões de alto grau: 10 milhões 2 Lesões de baixo grau: 30 milhões Verrugas genitais: 30 milhões 3 oença 1. 2. 3. Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2, a widely HPV infection, prevalent and easily Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74 108. 2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1 22. transmitted 3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1 6.

Problema 2 - Eficácia x Custo-efetividade

Edição do dia 05/08/2015 05/08/2015 14h13 - Atualizado em 05/08/2015 14h45 Dólar at inge maior valor desde março de 2003 e é comercializado a R$ 3,49 http://www.inca.gov.br/inca/arquivos/hpv/relatorio%20do %20estudo%20HPV.pdf

Biologia Molecular custo efetividade Modelo universal: - países desenvolvidos mostram queda mortalidade por citopatológico. teste de HPV ainda não é usado sistematicamente como método de rastreamento. Estudos de eficácia e custo-efetividade: - - - estudos de custo-efetividade realizados para outros países não são tecnicamente aplicáveis no Brasil pela grande diferença da composição de custos. testes de detecção de HPV foram conduzidos de acordo com protocolos que garantiram população-alvo e periodicidade específicas em condição inerente ao escopo experimental ou em contexto de programas de rastreamento organizados.

Problema 3 Brasil Realidade: cenário de rastreamento oportunístico não observância às diretrizes pelos profissionais de saúde e pelas usuárias. Mudança de estratégia: estabelecimento de novas diretrizes clínicas, com perda de produtividade temporária necessidade de treinamento e capacitação de recursos humanos para a assistência nos níveis de rastreamento, diagnóstico e tratamento -

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia na investigação impacto da vacina HPV

REDUÇÃO DE PAP ANORMAL APÓS VACINA HPV

IMPACTO NA PREVENÇÃO DE CÂNCER DE COLO NA ERA PÓS VACINA HPV REDUÇÃO DE PAP ANORMAL APÓS VACINA HPV ESTATISTICAMENTE LENTA E PROGRESSIVA POR: - Levas progressivas de adolescentes chegando a vacinação - Tempo entre vacinação e data de início de screening - Tempo de latência entre infecção e doença - RESULTADO: Impacto a longo prazo entre 10 a 15 anos do início da política de vacinação

O rastreio deve continuar na população vacinada? SIM Apenas 2 tipos oncogênicos: 70% dos casos de câncer WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in

XIX TROCANDO IDEIAS - 2015 Citologia na investigação impacto da prevalência das lesões pós vacina

Qual será o impacto nos VP? CENÁRIO COM SENSIB E ESPECIF MANTIDAS CONSTANTE E MODIFICAÇÃO DA PREVALÊNCIA Vacinas HPV Franco E et al. Issues in planning cervical cancer screening in the era of

Impacto qualitativo na citologia Após vacina 10% Após DNA-HPV+ 1% Diminuição S/VPN, aumento FN: 1% 50% Aumento S/VPN, diminuição FN: - monotonia de casos negativos - estímulo por casos positivos - leitura menos meticulosa - leitura mais cuidadosa - < identificação de anormalidades Diminuição E/VPP, aumento FP: Aumento E/VPP, diminuição FP: - maior treinamento - medo de perder alteração relevante Franco E et al. The expected impact of HPV vaccination on the accuracy - supervalorização de casos negativos - equilíbrio entre casos + e

Ferenczy A. Cervical cancer prevention: the blessing of molecular technology. HPV Today 2008; 15: 1-4

FUTUROLOGIA Qualquer semelhança com pessoas ou fatos reais terá sido mera coincidência... Atenção, essas propostas não são baseadas em evidências científicas já comprovadas e validadas, e sim em suposições, especulações e modelos matemáticos. Por isso é crucial monitorar a longo prazo o impacto da vacinação, em termos de cobertura vacinal e eficácia para redução de lesões e do câncer cervical. FLAVIA MIRANDA CORREA, INCA 2012,

Recomendações Rastreamento Método A realização periódica do exame citopatológico continua sendo a estratégia mais adotada para o rastreamento do câncer do colo do útero World Health Organization. Programmes and projects. Cancer. Screening and early detection of cancer. Disponível em: http:// www.who.int/cancer/detection/cytologyscreen/en/index.html (acessado em 19/06/2015).

Citologia no seguimento e na investigação obrigado almadahorta@dasa. com.br

Qual será o impacto no número de FN? Diminuição FN sen sib S = VP / VP+FN Aumento S Possibilidade de aumento no intervalo do rastreio Myers E et al. The current and future role of screening in the era of HPV

Qual será o impacto no número de FP? ESP EC Aumento FP E = VN / VN+FP Diminuição E Possibilidade de aumento no sobrediagnóstico e Myerssobretratamento E et al. The current and future role of screening in the era of HPV

http://www.inca.gov.br/inca/arquivos/hpv/relatorio%20do %20estudo%20HPV.pdf

ACURÁCIA DO EXAME CITOPATOLÓGICO DEFINIÇÃO DE PADRÃO OURO? PONTO DE CORTE PARA CITO POSITIVA? Para NIC I X ASC US S= 68% E= 75% Para NIC 2+ X TESTE LSIL CONTRA S=70% E= CONTROLE DE ÚNICO REPETIÇÃO PARA 80%HSIL SENSIBILIDADE DE 55* A 80%** * Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, et al.: The validation of cervical **Benoit AG, Krepart GV, Lotocki RJ: Results of prior cytologic cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 35 screening in patients with a diagnosis of Stage I carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 148 (5): 690-4, 1984. *. (1): 8-14, 1991 Jan-Feb

Qual será o impacto de queda de NIC2+ no rastreio? S = VP / VP+FN Teste Lesão presente Lesão ausente Total Positivo VP FP T+ Negativo FN VN T- Total L+ L- N E = VN / VN+FP VPP = VP / VP+FP VPN = VN /VN+FN

ECR Finlândia, inserido no programa de rastreio organizado com base populacional 108.425 mulheres DNA-HPV oncogênico + triagem citológica X Citologia Detecção de NIC2+: SR 1,39 (IC 95% 1,03-1,88) 39% > Leinonem M et al. J Natl ER Cancer Inst 2009; 101(23):1612-23. =