Epidemiologia do Papilomavírus Humano (HPV) em Adolescentes - Revisão Bibliográfica

Artigo Epidemiologia do Papilomavírus Humano (HPV) em Adolescentes - Revisão Bibliográfica Elionôra de J. C. Jansen de Mello¹, Dulcelena F. Silva 2, Luciane Maria O. Brito 3, Walder Jansen de M. Lobão 4, Marcos Davi G. de Sousa 5, Maria do Desterro S. B. Nascimento 6 1 - Médica titular da Sociedade Brasileira de Radioterapia; Titular da Sociedade Brasileira de Cancerologia; Ex-residente do INCA-RJ com especialização em Cirurgia Oncológica e Radioterapia; Professora substituta da disciplina de Oncologia da Universidade Federal do Maranhão (UFMA); Médica concursada do Ministério da Saúde; Médica da Secretaria de Saúde do Estado do Maranhão; Mestranda UFMA do Programa de Pós-Graduação em Saúde Materno-Infantil/UFMA 2 - Professora Adjunto do Departamento de Morfologia/UFMA, Mestre em Ciências da Saúde da UFMA. Professora da disciplina de Oncologia/UFMA. Médica titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica 3 - Professora Adjunto do Departamento de Medicina III/UFMA, Coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Saúde Materno-Infantil/UFMA 4 - Acadêmico de Odontologia /UFMA. São Luís-MA 5 - Acadêmico de Medicina da Universidade Estadual do Maranhão (UEMA). Ex-Bolsista de Iniciação Científica do CNPq/UEMA. Acadêmico Voluntário de Iniciação Científica da UEMA. Caxias-MA 6 - Professora Adjunto do Departamento de Patologia/UFMA. Docente do Programa de Pós- Graduação em Saúde Materno-Infantil/UFMA. Médica titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica Resumo Summary Epidemiologia do Papilomavírus Humano (HPV) em adolescentes - Revisão bibliográfica O câncer de colo do útero é o segundo mais frequente na população feminina no Brasil e o terceiro em todo o mundo. A finalidade deste estudo é alertar órgãos competentes e a população, principalmente a feminina, sobre as lesões precursoras de câncer do colo do útero no Brasil e no mundo, relacionando-as com os fatores desencadeantes como lesões pré-cancerosas, Papilomavírus Humano (HPV), outras DSTs e cofatores, tais como: comportamento sexual de risco, em que se destacam a sexarca precoce, múltiplos parceiros, uso de anticoncepcional, gestação e paridade precoces, tabagismo e consumo de bebidas alcoólicas. Realizou-se revisão bibliográfica sistemática, através das bases de dados Medline (National Library of Medicine, USA), SCIELO (Scientific Eletronic Library Online) e LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), a partir do cruzamento das palavras-chave: lesões precursoras, HPV, câncer de colo do útero, adolescente, genotipagem, citologia, colposcopia. Também foram consultados documentos científicos de grande relevância, encontrados no banco de teses da CAPES. Os cinquenta e oito estudos selecionados para a revisão indicam que lesões de câncer de colo do útero estão ligadas a diversos fatores. Estes trabalhos demonstram a importância Epidemiology of Human Papilomavirus (HPV) among teenagers - Literature review Cancer of the cervix is the second most frequent in the female population in Brazil, and third in the world. The purpose of this study is to alert the competent institutions and the population, especially women, about the precursor lesions of cancer of the cervix in Brazil and the world relating them to triggering factors such as pre-cancerous lesions, HPV, STDs and other co-factors such as: sexual risk behavior, which emphasize the sexarca early, multiple partners, contraceptive use, early pregnancy, parity, smoking and consumption of alcoholic beverages. It was accomplished systematic literature review, through the databases Medline (National Library of Medicine, USA), SciELO (Scientific Electronic Library Online) and LILACS (Literatura Latino- American and Caribbean Health Sciences) from the intersection of the following keywords: precursor lesions, HPV, cancer of the cervix, adolescent, genotyping, cytology, colposcopy. We also found documents of great scientific importance on the data base of CAPES. The fifty-eight studies selected for the review indicate that lesions of cancer of the cervix are related to several factors. These studies demonstrate the importance of screening methods for precursor lesions of cancer, how they work and their effectiveness. They also claim that HPV is present in 99.7% of cases of cervical cancer, showing in that data 172

dos métodos de rastreamento das lesões precursoras de câncer, como funcionam e a eficácia dos mesmos. Também afirmam que o HPV está presente em 99,7% dos casos de câncer cervical, aparecendo nesses dados com os tipos de alto risco 16, 18, 31, 33 e 45. Observou-se que para haver diminuição nas taxas de incidência desse tipo de câncer é necessária a implantação de programas de rastreamento de prevenção ginecológica sem falhas, os quais devem incluir as adolescentes sexualmente ativas, mesmo levando-se em consideração que nesta população predominam lesões de baixo grau com alta taxa de regressão. A inclusão das adolescentes em programas de rastreamento e educação sexual pode reduzir a incidência do câncer de colo do útero, melhorando a qualidade de vida da mulher. with high-risk types 16, 18, 31, 33 and 45. It was observed that to be a decreasing in the incidence of this type of cancer it s necessary to implement screening programs for prevention of gynecological seamless, which shall include the sexually active teenagers, even taking into account that predominate in this population low-grade lesions with a high rate of regression. With the inclusion of adolescents in tracking programs and sex education, there will be considerable reduction in the incidence of cancer of the cervix, improving the quality of life of women. Keywords: Epidemiology, screening, precursor lesions of cancer, HPV, cancer of the cervix, prevention and control Palavras-chave: Epidemiologia, rastreamento, lesões precursoras de câncer, HPV, câncer de colo do útero, prevenção e controle Introdução E ntre 1894 e 1898 o clima foi relacionado com a presença do câncer no extremo sul do país, sendo predominante o câncer uterino (1). Em nível mundial, Joseph F. (1891) publicou um artigo clássico onde descreve o desenvolvimento de verrugas por meio de autoinoculação em seu próprio polegar depois de ter raspado a superfície de uma lesão verrucosa de uma criança. Em 1894 em trabalhos independentes de C. Licht e Gaston, demonstrou-se o caráter infeccioso daquelas lesões provocando o aparecimento de verrugas involuntárias inoculadas, experimentalmente, com macerados de tecido verrucoso (2). No início do século 20, G. Ciuffo foi o primeiro a suspeitar que as verrugas eram causadas por vírus. Em seu experimento usou um filtrado, que havia sido passado em poros incapazes de reter partículas com dimensões compatíveis com as do vírus para autoinoculação, e produziu verrugas na mão. Em 1933 Richard descobriu que os papilomas poderiam ser transmitidos de coelhos selvagens aos coelhos domésticos por meio de filtrados livres de células. Também descobriu que o agente causador desses tumores era um vírus muito semelhante ao produzido no homem. Em 1935 Peyton R. e J. W. Beard observaram que o papiloma de Shope tumores epiteliais benignos de coelho, causados por vírus podiam tornar-se malignos progredindo para o carcinoma escamoso (2). Apesar do conhecimento de que outros membros do grupo do papilomavírus eram carcinogênicos em coelhos e também capazes de transformar alguns tipos de células de roedores, não havia sido estabelecida, até a década de 1970, uma correlação entre o HPV e o carcinoma cervical humano. A partir do final desta década, foram identificados diversos tipos de HPV em várias lesões de pele e de mucosas verrugas, displasias epiteliais e carcinoma de cérvice uterina e de pênis o que reforçou a importância médica do HPV (3). Na década de 1980 a descoberta de que a linhagem celular He La originada de um carcinoma cervical e cultivada desde a década de 1950, continha DNA de HPV aumentou o interesse no estudo desses vírus. Atualmente fortes evidências de estudos epidemiológicos clínicos e de biologia molecular permitem afirmar que, na maioria, os cânceres genitais são doenças sexualmente transmissíveis, causadas por certos tipos de papilomavírus humano (4). O câncer do colo uterino encontra-se em percentuais reduzidos e estadiamentos precoces em países desenvolvidos, onde o rastreamento do câncer cervical é eficaz. Contudo, ainda é o terceiro câncer mais comum em mulheres em todo o mundo, com uma incidência estimada de cerca de 493.000 casos, prevalência de 1,4 milhão e 273.000 óbitos em 2002 e o segundo mais comum nos países em desenvolvimento, onde responde por 15% de todos os cânceres nas mulheres, onerando o sistema de saúde em 8% dos custos com neoplasias, 174

por detecção tardia e estadiamentos avançados. Países subdesenvolvidos da Ásia, África e América Latina são os mais acometidos (5, 6). O Brasil, por ser um país com dimensões continentais e altos índices de desigualdade socioeconômica regional, possui grande incidência de câncer cervical nas regiões norte e nordeste. As informações e os subsídios não alcançam as áreas mais pobres dos estados, apesar de a prevenção ser amplamente difundida no país através do Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero - Viva Mulher, realizado pelo Ministério da Saúde (MS) - Instituto Nacional do Câncer (INCA), implantado desde 1996 (7). Embora o Brasil tenha sido um dos primeiros países do mundo a introduzir o exame de Papanicolaou, na década de 1940, para a detecção precoce do câncer de colo do útero, a doença continua a ser um grave problema de saúde pública. Isto porque apenas 30% das mulheres submetem-se ao exame citopatológico pelo menos três vezes na vida, o que resulta em diagnósticos já em fase avançada em 70% dos casos (8). O Programa implantado no Brasil responsável pela prevenção não faz a inclusão de mulheres mais jovens da população alvo, isso porque nessa faixa etária há o predomínio de lesões de baixo grau com elevada taxa de regressão, sendo consideradas, portanto, lesões de pouca importância clínica. Sua resolução espontânea poderia ocasionar custos adicionais desnecessários (9), já que foi detectado na maioria dos estudos que a idade está associada ao aumento do grau das lesões, dobrando a cada ano de idade a chance de adquirir a doença (10). Os países integrantes do Mercosul, assim como o Brasil, não apresentam dados estatísticos de prevalência de infecção pelo HPV na população sexualmente ativa de seus diversos estados e regiões. Os dados acerca da ocorrência do HPV, bem como seus genótipos, são obtidos na análise de pacientes portadoras de neoplasias intraepiteliais cervicais e carcinoma invasivo de colo uterino, pelos tipos de HPV 16 e 18 (11). Estudo realizado no Hospital Padre Quiliano, no estado do Ceará no ano de 2007, em sete aldeias e no centro do município de Pacoti, encontrou uma prevalência de 11,7% de HPV nas 592 mulheres inclusas no rastreamento, com idade média na zona urbana de 31 anos e, na zona rural, de 32 anos (12). No Hospital Luis Antonio, Natal-RN, foi detectado HPV em 24,5% das mulheres com citologia normal e 59,8% com citologia alterada, dos espécimes cervicais de 202 mulheres analisados, com idade variando de 15 a 64 anos, no ano de 2008 (13). Um estudo realizado no meio rural do estado de Alagoas no ano de 2003, examinou 341 mulheres (84% da população) através de exames ginecológicos e colposcópicos, mostrando a prevalência de 26,6% para infecção por HPV e colpites diagnosticadas em 27% das mulheres associadas com Trichomonas vaginalis entre adolescentes e mulheres em idade reprodutiva dessa região (14). No Maranhão, Nascimento et al. (15) estudaram 163.845 mulheres residentes no estado, submetendo-as ao exame do Papanicolaou entre novembro de 1999 e dezembro de 2000 e detectaram 1,6% com alterações celulares compatíveis com HPV. Nas últimas décadas ocorreram mudanças significativas na saúde sexual de mulheres em idade reprodutiva e adolescentes por vários fatores, entre eles: sexarca precoce e Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST), principalmente HPV, além de outros fatores oncogênicos levando ao aumento da incidência e morbimortalidade por câncer do colo do útero (16, 17). Os métodos de detecção das lesões pré-cancerosas e das infecções por HPV, tais como citopatologia oncótica e biologia molecular, são mundialmente conhecidos, entretanto, ainda há controvérsia em relação à aplicação destes métodos na prática ginecológica (18). Na atualidade, a infecção pelo HPV assume grande importância por ser o agente potencialmente desencadeador de neoplasias intraepiteliais e lesões invasivas do trato genital inferior da mulher (9). As infecções causadas por este vírus têm um importante papel de risco para o início da carcinogênese cervical, visto que essas patologias são consideradas indutoras de transformações das células epiteliais uterinas (10). Após a infecção o vírus passa por um período de incubação de duas a três semanas, antes que se inicie o desenvolvimento de lesões (19). A classificação do HPV ocorre pela capacidade do vírus (potencial oncogênico) interagir ao genoma celular. Alguns autores os classificam de baixo, intermediário e alto riscos, outros só fazem em baixo e alto risco. Ocorre o mesmo com a quantidade de tipos desse vírus já estudada, pois alguns citam somente 100 tipos de vírus. Outros já falam na presença de mais de 120 tipos que infectam o trato genital (20). A infecção pelo HPV depois de instalada pode estacionar, regredir ou progredir e transformar-se dando origem às neoplasias intraepiteliais cervicais (NIC) e/ou carcinomas (21), sendo classificadas de acordo com a 176

maior ou menor probabilidade de evolução para câncer em, respectivamente, lesões de baixo grau (NIC I) e lesões de alto grau (NIC II e III) (9). Suas formas de aquisição estão relacionadas à: idade (maior incidência entre 20 e 40 anos); atividade sexual (sexarca precoce e número de parceiros); tabagismo (reduz a quantidade e a função das células de Langherans - células com antígenos responsáveis pela ativação de imunidade celular local contra HPV); imunossupressão (uso de drogas imunossupressoras em transplantadas e imunodeficiências combinadas severas IDCS ou adquiridas Aids, aumentam a capacidade da infecção persistente); anticoncepcional oral ACO (causa alterações hormonais que levariam à imunomodulação); infecções genitais transmitidas sexualmente ou não (aumento da secreção no meio vaginal, predispondo ao aparecimento de condilomas); Gardnerella vaginalis (associação entre esse micro-organismo e a infecção por HPV); outros fatores de risco (DSTs prévias como herpes e clamídia e baixa ingestão de vitaminas A, C e E, diminuem a imunidade celular) (22). No ano de 2004 as lesões relacionadas ao HPV foram assim divididas pelo Ministério da Saúde (MS): Lesões de baixo grau (lesão escamosa intraepitelial de baixo grau [LSIL]), lesão escamosa intraepitelial [SIL], neoplasia intraepitelial cervical grau I (NIC I), infecção pelo HPV e displasia leve; Lesões de alto grau (lesão escamosa intraepitelial de alto grau [HSIL]), lesão escamosa intraepitelial II (SIL II), neoplasia intraepitelial cervical grau II (NIC II), ou displasia moderada; Carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial grau III (NIC III), ou displasia acentuada. Há ainda outros diagnósticos: Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS); Células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGUS): em que se percebem anormalidades, mas não são suficientes para a conclusão de que realmente existe doença (12). Métodos de revisão rápida detectam altos índices de esfregaços falsos-negativos, dentre estes predominam os diagnósticos limítrofes, ASC-US e LSIL: primeiro porque eles são mais frequentes no escrutínio citopatológico e segundo atribui-se ao fato de que são alterações celulares mais difíceis de serem identificadas qualitativa e quantitativamente, resultando em baixa concordância interobservadores (22). 177

O risco de neoplasia no município de Rio Branco-AC está relacionado à idade da primeira relação sexual e múltiplos parceiros, indicando que o coito precoce pode aumentar a sensibilidade aos efeitos de um agente sexual transmitido. Esta constatação é sustentada por outras evidências, as quais mostram o intervalo entre a primeira relação ou a idade das primeiras relações regulares, ligando assim o risco de neoplasia à idade sexual mais do que à cronológica (8). Segundo Rama et al. (23), as maiores prevalências de HPV são encontradas em mulheres abaixo dos 25 anos, com progressivo declínio linear após esta idade, devido à elevação da idade resultar em mudanças dos hábitos sexuais, tornando as mulheres menos expostas. Outros estudos relatam queda na prevalência da infecção por HPV, mesmo com o avanço da idade e contínua e intensa atividade sexual, sugerindo que essa queda é independente do comportamento, estando relacionada ao desenvolvimento de imunidade tipo-específica à infecção. O câncer de colo do útero relaciona sua pesquisa epidemiológica por duas vias de acesso: estudo descritivo analítico sobre a incidência e a mortalidade nos fatores carcinogênicos e outra via mostra o câncer em diferentes populações e localidades usando as mesmas variáveis (incidência e mortalidade) e que os estudos epidemiológicos têm papel importante na prevenção e avaliação do câncer. Um programa de rastreamento sistemático com alta cobertura populacional, mesmo com aumento do intervalo entre as coletas, tem se mostrado fundamental para o controle da doença de vários países (25), prevendo o que outros estudos demonstram: quanto mais avançada a lesão diagnosticada, menos frequente a presença de efeitos citopáticos associados necessário constante informação para aos critérios clássicos (coilocitose e a população dos fatores de risco associados ao HPV, em especial aqueles disceratose) e mais frequentes os não-clássicos (Bi ou multinucleação, relacionados com o comportamento cariorrexe, células fantasmas, células sexual; que municípios implementem em fibra, células gigantes, células programas permanentes e definam estratégias para aumento da cobertura parabasais coilocitóticas, condensação de filamentos, escamas anucleadas, dos exames citopatológicos periódicos grânulos ceratoialinos, halo perinuclear, núcleo em borrão, núcleo em fibra como estratégia (20). e cita o programa Saúde da Família e núcleo hipercromático) (26, 27). O Instituto Nacional do Câncer O conceito de prevenção significa (INCA) reconhece o teste citológico reduzir a mortalidade causada por de Papanicolaou como muito efetivo determinada doença. Na prática, no diagnóstico precoce e na prevenção do câncer invasivo cervical, mas compreende ações que evitam que ela ocorra, que permitam detectá-la antes a incidência da doença mantém-se que se manifeste clinicamente e que como uma das mais altas entre as reduzam os efeitos mórbidos quando neoplasias malignas que ocorrem em a mesma já está instalada. Por isso é mulheres brasileiras. Quadro 1. Fatores de riscos de câncer de acordo com o potencial de modificação Riscos Modificáveis Tabagismo Infecções (HPV Papilomavírus Humano, HIV Vírus da Imunodeficiência Adquirida, VHB Vírus da Hepatite B, VHC Vírus da Hepatite C, VHH Vírus Herpes Hominis 1 e 2, EBV Vírus Epstein Barr) Alimentação inadequada (excesso de gordura, escassez de vitaminas e sais minerais) Sedentarismo Radiação ultravioleta Ingesta de bebida alcoólica Exposição ocupacional (profissional e estresse) Condição socioeconômica Agressões ao ecossistema (poluição e queimadas) Obesidade Radiações ionizantes (tratamentos e/ou bronzeamentos artificiais e/ou ocupação profissional) Alimentos contendo aflatoxina (usado para conservar sementes como amendoim e pistache) Riscos não-modificáveis Idade Sexo Raça Hereditariedade / história familiar (24) 178

A finalidade dos testes clínicos é auxiliar o diagnóstico das doenças, no entanto, não existem testes perfeitos, ou seja, aqueles que com certeza absoluta determinam a presença ou ausência da doença (28). As adolescentes e mulheres mais jovens não estão inclusas nos programas de rastreamento, porque nelas há predominância de lesões de baixo grau com elevada taxa de regressão (9). Dessa forma, os profissionais da área devem realizar práticas educativas e assistenciais que possam atuar sobre a realidade cultural das adolescentes e suas famílias, já que aquelas estão iniciando, cada vez mais cedo, sua vida sexual, instaurando assim um elo do sistema de saúde e a família, onde o sucesso da orientação sexual dependerá de um contato de humanização e do suporte permanente de um diálogo franco e aberto (29). No presente estudo, evidenciase o conhecimento situacional das publicações evolutivas a respeito do diagnóstico das lesões precursoras de câncer do colo do útero em adolescentes e mulheres jovens. Levantamento de Dados Esta revisão bibliográfica analisou 120 estudos, sendo incluídos apenas 58 porque os mesmos apresentavam as características inerentes aos critérios de seleção: lesões precursoras, HPV e outras DSTs, carcinogênese e história heredo-familiar em adolescentes e mulheres jovens. O presente estudo foi baseado em informações obtidas nas bases de dados Medline (National Library of Medicine, USA), SCIELO (Scientific Eletronic Library Online) e LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) utilizando-se as seguintes palavras-chave: HPV, câncer cervical, neoplasia intraepitelial cervical, saúde da mulher. Os estudos selecionados são apresentados na Tabela 1, em ordem cronológica de publicação. Tabela 1. Trabalhos incluídos na revisão Ano Autor(es) Objeto de Estudo Resultado de interesse para esta revisão 1904 Sodré (1) Relacionado o clima com a maior presença do câncer do colo uterino no extremo sul do país. Primeira manifestação sobre o HPV no campo da ciência e no campo acadêmico brasileiro em estudos realizados no período de 1894 a 1898. 1971 Oriel (19) Investigar a infecção do HPV com suas fases de desenvolvimento no organismo humano. O período de incubação antes que inicie o desenvolvimento das lesões precursoras do câncer. 1994 Zur-Hausen & Villiers (3) Correlacionar o HPV e o carcinoma cervical humano. Identificadas várias lesões de pele e de mucosas verrugas, displasias epiteliais e carcinomas da cérvice uterina. 2001 Doobar & Sterling (4) Demonstrar que a linhagem celular He La são originadas de um carcinoma cervical. Em 1980 descobriu-se que as células originadas de um carcinoma cervical continham DNA de HPV. Estudos epidemiológicos clínicos e de biologia molecular afirmam que a maioria dos cânceres genitais é sexualmente transmissível e causada por alguns tipos de papilomavírus humano. 2002 Roberto Netto et al. (7) Utilizar técnicas para rastrear o câncer do colo uterino em países desenvolvidos e em desenvolvimento. No Brasil, país em desenvolvimento, os programas para rastreamento do câncer são falhos, devido às grandes diferenças socioeconômicas. 2002 Nonnenmacher et al. (54) Utilizar testes mais acurados para a detecção do DNA do HPV em estudos epidemiológicos numa população feminina sexualmente ativa. Utilização da biologia molecular (CH II e PCR) para detecção do DNA de HPV em mulheres sexualmente ativas de 15 a 70 anos, detectando maior prevalência do vírus no intervalo de faixa etária 15 e 49 anos. continua... 180

2002 Aldrighi et al. (47) Relacionar contraceptivo oral, HPV e câncer de colo uterino. Maior risco de câncer in situ ou invasor, em mulheres HPV positivas e usuárias de pílulas contraceptivas por cinco ou mais anos, independente da idade. 2003 Leal et al. (8) Estudar a frequência das lesões precursoras do câncer de colo uterino em mulheres de 15 a 29 anos com atividade sexual, no município de Rio Branco-AC. Diagnósticos já em fase avançada em 70% dos casos pela demora das mulheres na realização do exame de Papanicolaou. 2003 Nascimento et al. (15) Analisar 163.845 mulheres residentes no Maranhão, quanto às alterações celulares compatíveis com HPV, entre novembro de 1999 e dezembro de 2000. Detectaram-se 1,6% com alterações celulares compatíveis com Papilomavírus Humano (HPV), submetendo-as ao exame do Papanicolaou. 2003 Soares et al. (14) Analisar 341 mulheres da área rural do nordeste do Brasil, estado de Alagoas. Mostrou-se a prevalência de 26,6% para infecção por HPV e colpites diagnosticadas em 27% das mulheres associadas com Trichomonas vaginalis entre adolescentes e mulheres em idade reprodutiva, através de exames ginecológicos e colposcópicos. 2004 Monteiro & Trajano (10) Estudar a prevalência de câncer do colo uterino e das lesões intraepiteliais de alto grau em adolescentes (12 a 19 anos) no município do Rio de Janeiro. O aumento da idade está associado diretamente com o dobro do risco para câncer do colo uterino, sendo esse fator não só associado à mudança sexual, mas também por essas adolescentes não estarem inclusas nos programas de rastreamento de prevenção, detecção e tratamento de câncer do colo uterino. 2004 Oriá & Alves (29) Orientar adolescentes em relação à família frente à sexualidade saudável e o papel dos profissionais da área da saúde no município do Rio de Janeiro. A família não possui diálogo aberto com as adolescentes a respeito da educação sexual, sendo assim, os profissionais da área devem realizar práticas educativas e assistenciais para que possam atuar sobre a realidade cultural das adolescentes e suas famílias. 2005 Ramos et al. (45) Estudar quanti e qualitativamente durante um ano de pesquisa mulheres com faixa etária entre 25 e 34 anos na Rede Básica de Saúde, São Luís-MA. As infecções pelo HPV constituem um fator de risco para o início da carcinogênese cervical, sendo consideradas indutoras de transformações das células epiteliais cervicais. 2005 Bezerra et al. (28) Identificar fatores para o câncer cervical em 37 mulheres portadoras de lesões cervicais por HPV, com idade média de 30 anos no município de Fortaleza-CE. Não existe perfeição nos testes até então utilizados para realizar a prevenção do câncer de colo do útero (rastreamento), porém houve maior prevalência de câncer cervical em mulheres analfabetas e de baixo nível socioeconômico. continua... 182

2005 Nascimento et al. (57) 2005 Martins et al. (41) 2005 Queiroz et al. (30) 2005 Gontijo et al. (52) 2005 Derchain et al. (18) Estudar a prevalência de alterações citológicas, colposcópicas e histopatológicas em 129 adolescentes (13 a 19 anos) comparadas com 237 mulheres adultas jovens (20 a 24 anos) no Rio de Janeiro. Analisar treze artigos relacionados a um estudo transversal, realizado no Brasil, contendo as informações sobre a cobertura do exame de Papanicolaou. O nível de conhecimento, os sentimentos e as expectativas das mulheres portadoras de HPV frente ao diagnóstico da doença e interferência da patologia nas relações conjugais, no estado do Ceará. Avaliar 684 mulheres atendidas em uma unidade de saúde, através da citologia oncótica e inspeção visual com ácido acético (IVA) a 5%, na cidade do Rio de Janeiro. Demonstrar estimativas do câncer de colo do útero na população feminina do Brasil desde 1995 a 2005. O carcinoma invasor é condição rara na adolescência e grande risco da falha de tratar as lesões précancerígenas de alto grau antes que elas progridam para o câncer, indo em direção ao alcance das altas taxas encontradas dessa doença nas adultas, porque as adolescentes das camadas menos favorecidas da população têm mais dificuldades para o acesso aos serviços de saúde e consequentemente adesão ao seguimento cito-colposcópico. Os inquéritos de abrangência nacional foram dois: o primeiro estudo realizou entrevistas com cinco mil brasileiras com idade acima de 18 anos, apresentando uma taxa de realização do exame preventivo de 66% em mulheres de 18 a 69 anos e o outro estudo mostrou que a cobertura do Papanicolaou, entre mulheres com mais de 24 anos foi de 68,7%. O medo foi sentimento dominante nessas mulheres, quando revelado a elas que alguns tipos de HPV têm implicações na gênese do câncer do colo uterino. O desconhecimento da mulher ainda é grande sobre essa doença, mesmo sendo 1/3 da população feminina sexualmente ativa infectada por HPV. O rastreamento citológico é somente uma parte da abordagem para o controle do câncer do colo do útero, apresentando um resultado melhor de detecção das lesões cervicais quando associado à inspeção visual com ácido acético a 5% (IVA). As estimativas do câncer do colo útero no Brasil para os anos de 1995 a 1999 apresentaram uma taxa de incidência de 18,86/100.000 mulheres e mortalidade de 4,31/100.000 mulheres. As estimativas de incidência para este câncer para o ano de 2005 permaneceram elevadas, com taxas de 22,14/100.000 mulheres. 2006 Novaes (51) Demonstrar a prevalência de DSTs e lesão cervical na população feminina do Rio de Janeiro entre 10 e 19 anos de idade. 2006 Barros (31) Diagnosticar e classificar o HPV em adolescentes grávidas e não grávidas, bem como estudar os fatores de risco para a infecção identificando os tipos oncogênicos de HPV com os achados de citologia e colposcopia. Divisão das lesões causadas pelo HPV preconizadas pelo Ministério da Saúde (MS) de 2004. Foram estudadas 111 adolescentes entre 10 e 19 anos atendidas no Serviço de Ginecologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Alagoas (UFAL). As taxas de infecção viral entre as gestantes foram de 11,7%, associado com o passado de doenças sexualmente transmissíveis e consumo de bebida alcoólica. A associação de HPV com lesão intraepitelial de baixo grau foi de 5%. continua... 183

2006 Almeida et al. (20) 2006 Oliveira et al. (43) 2007 Vicario & Barca (44) 2007 Queiroz et al. (21) 2007 Manrique et al. (22) 2007 Pinotti & Ricci (11) 2007 Oliveira et al. (12) 2007 Oliveira & Lima (53) Analisar 24 artigos publicados de 2000 a 2005, os quais abordavam o HPV e o câncer do colo uterino da literatura nacional. Avaliar 465 mulheres de 25 a 49 anos residentes no município de São Luís entrevistadas em 1998. Observar a população mundial no que diz respeito à elevada quantidade de casos de câncer causados pelo HPV. Demonstrar a incidência de achados citológicos associados ao HPV pelo exame Papanicolaou no ano de 2000, na população da cidade Pato de Minas-MG. Analisar 5.530 esfregaços classificados negativos pelo escrutínio de rotina. Após serem submetidos à revisão rápida de 100% foi comparado com as revisões dos esfregaços com base em critérios clínico e aleatório de 10% no Brasil. Avaliar a população feminina dos países integrantes do Mercosul. Estudar as mulheres de sete aldeias e do centro do município de Pacoti-CE com idade entre 12 a 49 anos. Avaliar cem pacientes durante um ano, oriundas do ambulatório de patologia cérvico-uterino do Instituto Cândido Vargas - João Pessoa-PB. A classificação do HPV ocorre pela capacidade do vírus (potencial oncogênico) interagir ao genoma celular. Na população em geral, a prevalência da infecção pelo HPV está entre 2,5% com múltiplas variações regionais, em 2001. Estudos apontam uma prevalência de 93% de HPV em lesão cancerosa invasiva, em 2004. Quanto menor a idade da paciente (25 a 49 anos) maior o risco da não-realização do exame preventivo de Papanicolaou, por falta de atividade sexual, por falta de interesse das mesmas ou até mesmo por escassez de incentivo do governo em relação à educação sexual dessas jovens e prevenção das doenças. O câncer cervical é o segundo câncer mais frequente nas mulheres, apresentando mais de 500.000 casos diagnosticados a cada ano e o HPV tem sido identificado em 99,7% de todos os cânceres cervicais. Fatores de risco para adquirir a infecção por HPV e as maiores incidências relacionadas a estes fatores. O HPV está presente em 99% dos casos de câncer de colo do útero. Alto índice de esfregaços falsos-negativos, entre eles ASC-US (36-25,5%) e LSIL (34-24,1%), que são diagnósticos limítrofes. A revisão rápida é uma alternativa eficiente como método de controle interno da qualidade na detecção de resultados falsosnegativos dos exames citopatológicos cervicais. Em São Paulo, a taxa de infecção pelo HPV detectado por PCR (reação em cadeia de polimerase) em mulheres assintomáticas foi de 16,4% em 2003, na Argentina foi de 91% em 1999 na Bolívia a taxa de mortalidade por câncer de colo uterino foi de 22/100.000 mulheres e no Paraguai a taxa de incidência desse câncer foi de 41.1/100.000 mulheres. Prevalência de HPV foi de 11,7%, clamídia 4,5%, tricomoníase 4,1%, gonorreia 1,2%, sífilis 0,2% e HIV 0%. O sintoma mais comum entre as mulheres estudadas foram dores abdominais. Os indicadores usados na acurácia do exame citopatológico e colposcópico são influenciados por vários fatores que dizem respeito à época da realização do exame, coleta e a leitura da citologia oncótica. A acurácia de citopatologia foi de 93,4%, com sensibilidade e especificidade de 96,2 e 69,3%, respectivamente. continua... 184

2007 Silveira et al. (26) Estudar 60.023 mulheres residentes em 82 municípios do Maranhão num período de três anos. 2007 Campaner et al. Associar mulheres fumantes na população em geral (46) com o desenvolvimento das NICs e do câncer cervical. 2007 Saleh; Seoud; Comparar os critérios demográficos e de manejos de Zaklama (58) adolescentes e outros grupos etários atendidos em uma clínica de colposcopia com esfregaços anormais do Hospital Geral de um distrito do Reino Unido entre 1986 e 2005. 2007 Chacon et al. Detectar genótipos de papilomavírus humano de alto (32) risco em amostras cervicais interpretando em conjunto citologia, histologia e HPV de alto risco. 2008 Pedrosa et al. (9) Analisar o comportamento das lesões precursoras do câncer cérvico-uterino entre adolescentes no município do Rio de Janeiro, no estudo retrospectivo de dados do SUS entre 1995 e 2005. 2008 Rama et al. (23) Analisar 2.300 mulheres (15-65 anos) em São Paulo e Campinas. 2008 Fernandes et al. Analisar os espécimes cervicais de 202 mulheres, (13) com faixa etária variando entre 15 e 64 anos em Natal-RN. 2008 Smith JS (33) Pesquisar infecções por HPV tipos 16 e 18, de alto risco na Europa, Oriente Médio e América do Norte, além de outros. 186 Os laudos com atipias totalizaram 2.281, dos quais 20,52% apresentavam-se associados a efeito citopático do HPV. Do total com atipia mostrouse para ASC, AGC, LSIL, LSIL associado ao HPV, HSIL, HSIL associado ao HPV, carcinoma invasivo, adenocarcinoma, respectivamente, 0,81%, 0,04%, 0,98%, 0,68%, 1,04%, 0,11%, 0,10% e 0,04%. Estudos epidemiológicos iniciais realizados na década de 1970 evidenciaram que a frequência do câncer cervical era mais elevada entre as mulheres fumantes. Estudo retrospectivo de casos com esfregaços anormais mostra que a maioria dos fatores sociodemográficos e sexuais associados à infecção por HPV e câncer cervical foi mais evidente entre as adolescentes do que entre as mulheres mais velhas. Houve uma incidência comparável de lesões cervicais de alto grau nos dois grupos. De 272 mulheres estudadas para HPV de alto risco pela captura híbrida e PCR, os genótipos 16 e 18 foram detectados em 33% de 212 pacientes. A histologia das lesões associada com vários genótipos foi a seguinte: 55,73% com genótipo 16 e ou 18 de 61 pacientes com H-SIL e câncer, enquanto esse genótipo foi detectado em somente 7,9% e 22% de mulheres com ASCUS e L-SIL. Inclusão de mulheres jovens, principalmente adolescentes nos Programas de Rastreamento Ginecológico para prevenir futuros cânceres cervicais. A prevalência total da infecção genital por HPV de alto risco foi de 17,8%, distribuída nas faixas etárias: 27,1% (< 25 anos), 21,3% (25-34 anos), 12,1% (35-44 anos), 12% (45-54 anos) e de 13,9% (55-65 anos). Das pacientes inclusas no estudo, 54,5% apresentaram citologia normal e 45,5% tinham alterações citológicas. HPV foi detectado em 24,5% das mulheres com citologia normal, e em 59,8% das que apresentaram citologia alterada, na faixa etária estudada. Metanálise envolvendo 375 estudos totalizando 346.160 mulheres. Destes, 134 estudos com dados de prevalência para HPV estratificados por idade (116 de populações de baixo risco sexual e 18 de populações de alto risco sexual). A infecção genital por HPV em mulheres é predominantemente adquirida na adolescência e o pico de prevalência em mulheres de meia-idade (35-50 anos) varia com as regiões geográficas. continua...

2008 Widice & Moscicki (34) 2008 Dempsey et al. (35) Identificar infecções causadas por HPV em adolescentes e mulheres jovens nos Estados Unidos. Determinar a utilidade de uma abordagem baseada em fator de risco para a vacinação para papilomavírus humano nos Estados Unidos. Após a sexarca, 50% das adolescentes e mulheres jovens adquirem HPV dentro de três anos resultando numa alta taxa de prevalência. Análise de 3.181 mulheres com mais de 12 anos, quando fatores de risco foram avaliados. Embora quase a metade (43%) das adolescentes fosse sexualmente ativa, o status da atividade sexual das adolescentes não estava associado com a futura detecção de infecção pelo HPV vacina-específicos (HPVs 6, 11, 16 e 18). 2009 De Marchi et al. (36) Estudar padrões de sinal de hibridização in situ para HPV como marcador para a progressão de neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Foram estudadas 74 biópsias com NIC com o objetivo de verificar se um padrão pontual de hibridização in situ (ISH) poderia servir de marcador de NIC I que progrida. Uma segunda biópsia mostrou que 65% apresentavam NIC I ou nenhuma lesão (grupo sem progressão) e 35% NIC II/III (com progressão). A hibridização in situ foi realizada na primeira biópsia positiva para as regiões epiteliais (basal, intermediário e superficial). 2009 Cates et al. (37) Estudar diferenças raciais para conhecimento do HPV, aceitabilidade da vacina HPV e crenças relacionadas com mulheres da área rural do sul dos Estados Unidos. Entrevistas de mulheres com raças diferentes, sendo 91 negras e 47 brancas baseando-se nos fatores socioeconômicos, idade e recrutamento local. As negras e brancas interrogadas tiveram diferentes sensibilidades, conhecimento e crenças relacionadas contra o HPV. A comunicação com base em intervenções para maximizar a absorção da vacina contra o HPV no meio rural pode exigir mensagens distintas para os pais de adolescentes negras. 2009 Fletcher; Wilkinson; Knapik (38) Revisar os registros de citopatologias da Universidade da Flórida a partir de março de 2003 a junho de 2007 para identificar pacientes mais jovens com 20 anos e ASC-US sobre o rastreio de testes de Papanicolaou. Foram analisadas 333 pacientes em que 75 não foram testadas para HPV e das 258 testadas, 127 (49%) foram negativas para HPV e 131 mulheres (51%) foram positivas para HPV. Na população negativa para HPV, 3 (2%) das pacientes que foram encaminhadas para colposcopia tiveram resultado benigno. Na população HPV positiva, 48 (37%) foram encaminhadas para a colposcopia, destas 25% tinham achado colposcópico benigno, 12 apresentaram NIC I e 11 tinham NIC II/ III (com 18 anos de idade ou mais velhas). 187

Epidemiologia O estudo realizado na década de 1980 nos Estados Unidos por Queiroz et al. (30) foi um dos primeiros a apontar a tendência crescente da prevalência de lesões intraepiteliais entre adolescentes de 15 a 19 anos, tendo elevada taxa de prevalência histológica de lesões de todos os graus, uma taxa mais reduzida para citologias anormais, não sendo observado nenhum caso de carcinoma invasivo neste estudo. No período de 1979 a 1998, as taxas de mortalidade por câncer de colo de útero apresentaram um aumento percentual de 29%. A elevação devese ao intenso processo de urbanização da população brasileira. Caracteriza-se pelo crescente consumo de alimentos industrializados, redução da atividade física e mudanças no comportamento reprodutivo (nuliparidade e idade avançada na primeira gestação), além da precariedade dos serviços de saúde o que impede o acesso ao exame de Papanicolaou, de alta eficácia na detecção das lesões iniciais do câncer de colo do útero (39, 40). Os dados obtidos por Antoniazzi (24) em um estudo observacional e descritivo mostrou as taxas de morte para diversos tipos comuns de câncer. Na Europa, realmente, estão diminuindo, enquanto nos EUA as taxas de morte de todos os tipos combinados estão decrescendo 1,1% por ano desde 1993. Sabe-se, também, que mais de 25 milhões de pessoas estão sobrevivendo por ano após um diagnóstico de câncer, com qualidade de vida variando extremamente de país para país. As maiores taxas de incidência do câncer do colo foram encontradas na Europa, na América do Norte e na Austrália até 1996. Nesse mesmo ano, a mortalidade estimada foi de 510 mil pessoas (40). Para o Brasil a estimativa do Ministério da Saúde para casos novos em 2001 apontou maior incidência de câncer do colo uterino na região norte do Brasil. Na região nordeste do país prevê-se o maior coeficiente de mortalidade por esse tipo de câncer (29). Em todas as regiões geográficas, os dados sobre prevalência de HPV são geralmente limitados a mulheres com mais de 18 anos de idade. Em todos os estudos de infecção pelo HPV a prevalência diminui com o aumento da idade a partir de um pico de prevalência em mulheres mais jovens (< ou = 25 anos de idade). Na meia-idade das mulheres (35-50 anos), o máximo de prevalência de HPV difere entre regiões geográficas: África (cerca de 20%), Ásia/Austrália (cerca de 15%), América Central e do Sul (aproximadamente 20%), América do Norte (cerca de 20%), Sul da Europa/Oriente Médio (cerca de 15%) e norte da Europa (cerca de 15%) (33). O INCA em 1994 através do Instituto Brasileiro de Opinião e Pesquisa (IBOPE) realizou um inquérito com uma amostra referente às grandes regiões do Brasil, no qual foi constatado que 36% das mulheres entrevistadas nunca haviam feito o exame de Papanicolaou. Os percentuais variavam entre 31% na região sudeste e 42% na região nordeste (41). Além desse estudo, o IBOPE realizou outro estudo em 2002, envolvendo uma população feminina de 20 a 69 anos residente no estado de São Paulo. Análise de 2.300 mulheres mostrou que 89% realizaram pelo menos um exame de Papanicolaou na vida. Nesse mesmo ano foi feita uma pesquisa no estado do Paraná com 2.007 mulheres, com idade menor ou igual a 16 anos; 75% das mulheres haviam sido submetidas à exame de prevenção nos cinco anos anteriores à entrevista (42). Estudo realizado por Oliveira et al. (43) em 1998 estima a cobertura, a periodicidade e a identificação de fatores associados a não realização do exame preventivo de Papanicolaou (citopatologia oncótica), em 465 mulheres de 25 a 49 anos residentes no município de São Luís no estado do Maranhão, analisando que quanto menor a idade (25 a 29 anos) maior foi o risco de não ter realizado exame preventivo do câncer de colo do útero. Além da causa citada anteriormente, incluem-se: ausência de companheiros, mulheres com escolaridade de cinco a oito anos, e que moravam em domicílios cujo chefe de família tinha ocupação artesanal; hábito de fumar; não ter conhecimento sobre o câncer de colo ou ter medo de realizar o exame; ser usuária do SUS; falta de queixa de corrimento vaginal e não ter realizado consulta médica nos últimos três meses. Outros estudos mostraram que a relação entre o câncer cervical e a infecção por HPV é bem estabelecida. O DNA do HPV de alto risco é detectado na maioria dos espécimes (92,9% a 99,7%) de câncer cervical invasivo. A infecção pelos tipos virais de alto risco do HPV é condição necessária, porém, não suficiente para o desenvolvimento do câncer cervical. Outros fatores como multiparidade, uso prolongado de contraceptivos orais e tabagismo podem influenciar na progressão da virose. Habitualmente a infecção acomete jovens no início da atividade sexual, sendo um fenômeno transitório em cerca de 80% dos casos (44). Nos Estados Unidos, 50% das adolescentes e mulheres jovens adquirem HPV dentro de três anos após o início da relação sexual, resultando em taxas de prevalência 188

relativamente altas. A maioria das infecções, no entanto, é transitória. Consequentemente, infecções pelo HPV detectadas em adolescentes são suscetíveis de refletir doença benigna e infecções detectadas em mulheres mais velhas são suscetíveis de refletir infecções persistentes e um maior risco de lesão intraepitelial cervical avançado que pode levar a câncer cervical invasivo (34). Na Espanha o câncer invasivo do colo uterino tem uma incidência relativamente baixa, entre 3,4% e 12,2% de casos por 100 mil mulheres por ano e tem se mantido constante nos últimos 15 anos, apresentando taxa de mortalidade de 2,7% por 100 mil mulheres/ano (23). Dados apresentados no município de São Luís-MA por Ramos et al. (45) revelam em um estudo quantitativo e qualitativo, no período de agosto de 2004 a agosto de 2005, que as lesões intraepiteliais têm sua frequência aumentada a partir dos 20 anos, mantendo-se alta até os 50 anos. Notou-se que a prevalência do carcinoma invasor eleva-se a partir dos 30 anos, com pico em torno dos 60 anos. Em relação à situação conjugal das mulheres (união consensual ou casamento), constitui um importante fator de risco para o câncer do colo uterino, devido à baixa frequência de uso de preservativos entre as mulheres casadas. Quanto à renda das entrevistadas, mostra que o carcinoma invasor do colo do útero tem maior predominância entre as pacientes de baixo nível socioeconômico, dentre as quais representa 90% dos tumores epiteliais do órgão. Das entrevistadas, 30,8% afirmaram já ter tido alguma doença sexualmente transmissível (DST), tais como sífilis e gonorreia (11,8% e 2,6%, respectivamente). Em especial as infecções pelo HPV constituem um importante fator de risco para o início da carcinogênese cervical, visto que essas patologias são consideradas indutoras de transformações das células epiteliais cervicais. As mulheres com infecções genitais, transmitidas sexualmente ou não, parecem ter maior incidência de infecção pelo HPV, provavelmente pelo aumento de secreção no meio vaginal, que predisporia ao aparecimento de condilomas. A infecção por Candida sp tem sido encontrada em aproximadamente 25% das pacientes com infecção por HPV na população mundial (26). A análise realizada por Queiroz et al. (30) demonstrou que aproximadamente 3 a 5% da população sexualmente ativa brasileira apresenta a doença HPV induzido, isto é, o vírus não se equilibrou com o hospedeiro ou não se apresentou devidamente ao sistema imunológico do portador, levando à manifestação da doença, mostrando que o laboratório tem um papel primordial, sobretudo, no screening populacional realizado pela colpocitologia oncótica. Estudos epidemiológicos iniciais realizados na década de 1970 evidenciaram que a frequência do câncer cervical era mais elevada entre as mulheres fumantes; as hipóteses iniciais basearam-se na observação de que a maioria das neoplasias relacionadas ao fumo era do tipo escamoso. Posteriormente outros ensaios verificaram correlação entre o hábito de fumar e o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais. Pesquisas epidemiológicas mostraram forte associação entre o consumo de cigarros e o desenvolvimento de lesões cervicais, tanto para as lesões invasivas como para as precursoras. A explicação para este fato é que a queima do fumo ocorre a cerca de 900ºC, ocasionando a geração de diversas substâncias químicas. Aproximadamente 90% da composição da fumaça de cigarros é de água e dióxido de carbono. Nos 10% restantes, diversas substâncias podem ser encontradas, incluindo-se nicotina, alcatrão, nitrosaminas, benzeno e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. Essas substâncias são reconhecidamente carcinógenas, podendo causar neoplasias em diferentes órgãos do corpo humano, mesmo naqueles não expostos diretamente à fumaça do cigarro, como o útero (46). Estudo multicêntrico realizado pelo IARC (International Agency for Research on Cancer) e mostrado no trabalho de Aldrighiet al. (47) em oito países, incluindo o Brasil, revela que os contraceptivos hormonais orais podem atuar como um importante cofator no risco do câncer de colo em mulheres com positividade para o HPV cervical. O estudo em epígrafe é o primeiro que analisou a relação contraceptivo oral, HPV e câncer de colo; os resultados mostraram maior risco da doença quer seja para câncer in situ quer para o invasor, em mulheres HPV positivas e usuárias de pílulas contraceptivas por cinco ou mais anos. Inúmeras são as hipóteses explicativas: parece que os esteroides femininos exógenos atuariam sobre o genoma do HPV, desencadeando estímulos sobre o processo da carcinogênese cervical (imunomodulação). Segundo a Organização Mundial de Saúde, a distribuição de mortes por cânceres pelo mundo não é homogênea. A mortalidade total acarretada por cânceres foi de 12,6% em 2000; 21,6% e 9,8% nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, respectivamente. Para os anos entre 1960 e 2000, os dados mostram um 190

aumento de 15% para 25% de mortalidade nos países desenvolvidos. Já nos países em desenvolvimento, observaram-se taxas menores e crescentes, que alcançaram 6% em 1985 e 9% em 1997, com uma expectativa de aumentar de 5,4 milhões em 2000, para 9,3 milhões em 2020, de acordo com projeções populacionais (48, 49). Estudos recentes realizados nos Estados Unidos revelam que aproximadamente 20 milhões da população sexualmente ativa está infectada pelo HPV e que são diagnosticados mais de 5,5 milhões de casos novos por ano, sendo que a prevalência do HPV na população feminina em geral se situa entre 10-15% a partir dos 30-35 anos a nível mundial, com importantes diferenças entre países. Estudos epidemiológicos sugerem que 75% da população sexualmente ativa estará infectada pelo HPV em algum momento de sua vida. O mesmo estudo mostra que o câncer cervical é o segundo câncer mais frequente nas mulheres, apresentando mais de 500.000 casos diagnosticados a cada ano e o HPV tem sido identificado em 99,7% de todos os cânceres cervicais e com tipos de alto risco 16, 18, 31, 33, 45 (44). Dados estimados pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) (50) para o ano de 2008 expõem no Brasil e sua capital federal (Brasília), no estado do Maranhão e em sua capital (São Luís), respectivamente, a incidência dos casos novos de câncer de colo do útero 18.680 (19,18%), 5.620 (24,49%), 630 (19,67%) e 190 (37,30%) para cada 100 mil mulheres, continuando como o segundo câncer mais frequente na população em geral. Dados referentes à prevalência desse câncer nas regiões brasileiras mostram maior incidência na região sudeste do país (7.440 casos), seguido da região nordeste (4.720 mulheres), região sul (3.470 casos), região norte (1.700 mulheres) e região centro-oeste (1.350 casos). Métodos de Rastreamento de Lesões Precursoras Já é consenso que a colpocitologia é preconizada em mulheres sexualmente ativas ou com idade igual ou superior a 25 anos, com repetição em um ano caso o resultado seja normal, e a seguir trienal. O exame colpocitológico para ter a ação de maior prevenção deve ser realizado, também, na presença de fatores de risco como início precoce da atividade sexual e história de múltiplos parceiros, ou bianual quando não há fatores de risco (18, 51). Na citopalogia oncótica são encontradas atipias celulares de significado bem determinado nas lesões intraepiteliais escamosas, no carcinoma epidermoide invasivo e no adenocarcinoma. O termo atipia também é aplicado quando são encontradas alterações celulares sugestivas para lesões intraepiteliais e glandulares, porém não suficiente para interpretação, ou seja, o significado das mesmas é indeterminado, não permitindo conclusão do diagnóstico (26). A citologia oncótica é o principal método utilizado no diagnóstico precoce das lesões cervicais. Em locais onde a qualidade, cobertura e seguimento de rastreamento citológico são elevados, a incidência do câncer cervical foi reduzida em até 80% dos casos. Os resultados de meta-análises sugerem que o rastreamento citológico tem grande variação de sensibilidade para detectar lesões histológicas. Uma característica do exame citopatológico é que predomina o trabalho manual, desde a colheita do material até a emissão e liberação do resultado pelo laboratório. O desempenho pode, assim, estar relacionado com a qualidade dos recursos humanos envolvidos (52). Os indicadores usados na acurácia do exame citopatológico e colposcópico são influenciados por vários fatores que dizem respeito à época da realização do exame, à coleta e à leitura da citologia oncótica; com relação à colposcopia, fatores como a época de realização do exame e a experiência do observador são decisivos para a exatidão do exame (53). Pesquisadores afirmam que, entre mulheres com atipia cervical, o acompanhamento exclusivamente com o esfregaço de Papanicolaou de repetição permite a falha na detecção de lesão glandular atípica (LAG) em um terço dos casos. Para suprir essa deficiência, e buscando excluir a colposcopia e diminuir o custo de rastreamento, defendem o uso do ácido acético logo após a coleta citológica de repetição. Em seus estudos, os autores apresentam resultados positivos para a técnica onde, à vista desarmada, somente as alterações aceto-brancas deveriam ser encaminhadas para avaliação colposcópica. O uso da mesma permitiria a diminuição de investimentos em programas de rastreamento e outros pesquisadores referendam essa técnica (7). A citologia de meio líquido é outro método responsável por detectar as células pré-cancerosas, sendo seu custo mais elevado que o da citologia convencional, porém a primeira tem maior representatividade de células coletadas transferidas para a lâmina, redução das citologias insatisfatórias, possibilidade de utilizar o material remanescente para realizar testes de biologia molecular e sensibilidade maior para detecção de lesões de alto grau (18). 192

Outros métodos alternativos têm sido sugeridos para o rastreamento do câncer cervical, entre estes a inspeção visual com ácido acético (IVA) e os testes para detecção de infecção pelo papilomavírus humano (HPV) por intermédio da biologia molecular, tendo o IVA uma atenção considerável como técnica alternativa para países em desenvolvimento. Este método é simples, requer mínima infraestrutura e poucos equipamentos; também pode ser realizado por pessoal paramédico ou enfermeiros, em unidades de saúde com treinamento especializado para executá-lo (52). Mulheres infectadas por HPV são rastreadas pela tipagem viral do DNA através de dois métodos: amostra de DNA por PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) e CH II (captura híbrida II) (54). A PCR é um teste de biologia molecular para detecção dos tipos de HPV através de análise de DNA coletado da região cérvico-vaginal. Deve-se seguir essa sequência: primeiro usa-se um par de primers (iniciadores) universal, depois realiza-se uma segunda amplificação via PCR do primer inicial já amplificado e em seguida colocam-se os primers multiplex (multiplicados) em um gel de agarose, passa-se uma fonte de eletroforese contendo brometo de etídio sob luz ultravioleta e então os fragmentos amplificados serão atraídos de acordo com seu peso e tamanho (55). A captura híbrida II é um procedimento de hibridização molecular, de processamento rápido e leitura confiável para detectar 18 tipos de HPV divididos em grupos de baixo (6, 11, 42, 43 e 44) e de alto risco oncogênico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68) pela termoluminescência (URL - Unidade Relativa de Luz). Os testes de detecção do HPV associados à citologia podem ser úteis na identificação de mulheres de risco para lesões cervicais mais graves e também para evitar colposcopias desnecessárias (56). Recomenda-se em todas as idades da detecção de células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) rastreamento, com detecção de HPV de alto risco; alguns autores encontram baixa relação custo-benefício entre as adolescentes, a causa de alta proporção de infecção por HPV e baixa proporção de HSIL. A atitude a seguir com uma adolescente com LSIL é repetir a citologia a cada seis meses e o teste de detecção de DNA do HPV a cada doze meses. Se a citologia for normal deve-se repetir após seis meses e se for negativa deve-se seguir o rastreio de rotina. Se for detectado ASC-US, assim como o DNA para o HPV for positivo em qualquer uma das citologias, realiza-se uma colposcopia com biopsia dirigida. Se for negativo o teste de Papanicolaou, após 12 meses (37). São raros os estudos nos quais se analisa a histopatologia do colo uterino de adolescentes, mas sabese que o nível de infecção por HPV nessa faixa etária é maior. Isso está ligado diretamente ao fato da iniciação da atividade sexual, tendência ao aumento na quantidade de parceiros e padrão histofuncional da cérvice da adolescente. Todos esses fatores estão associados também à carcinogênese cervical. O mesmo estudo mostra que persistem controvérsias em relação às estratégias e custo da prevenção citológica na adolescência. Somase ao fato de o carcinoma invasor ser condição rara nesta faixa etária o risco da falha de tratar as lesões pré-cancerígenas de alto grau antes que elas progridam para o câncer, podendo ser esta importante razão para as maiores taxas de incidência e mortalidade a serem observadas nos países em desenvolvimento (57). Considerações Finais A análise dos artigos evidencia mais uma vez que o HPV é a doença sexualmente transmissível (DST) mais prevalente em todo o mundo. Estima-se que mundialmente cerca de 500 mil a 1 milhão de pessoas se infectam pelo HPV. Os trabalhos publicados relacionados pela base de dados Medline sobre o HPV e sua associação aos cânceres cervicais confirmam a presença do carcinoma escamoso do colo uterino, assim como sua participação no câncer do pênis. Sua incidência é muito elevada nos países em desenvolvimento quando comparada aos dados de países desenvolvidos. A alta prevalência de lesões intraepiteliais cervicais encontradas nos estudos sugere a importância da inclusão das adolescentes sexualmente ativas no Programa Nacional de Controle do Colo do Útero - Viva Mulher para detecção e tratamento precoces, evitando o comprometimento da saúde da mulher. No Brasil, a frequência de lesões celulares é elevada, o que confirma a inclusão de adolescentes nesses programas de rastreamento sem falhas, porque do contrário, espera-se o aumento progressivo de casos de câncer de colo uterino, com grande impacto médico-social. A política de rastreamento é necessária para lidar com adolescentes que estão expostas a todos os fatores de risco associados ao desenvolvimento da infecção por HPV e lesões cervicais de alto grau (58). 194

Por falhas nos programas de rastreamento de prevenção ginecológica em que só uma pequena parte da população tem cobertura adequada, tendo o HPV como agente etiológico do câncer escamoso e glandular do colo uterino, a colpocitologia oncótica cérvico-vaginal, apesar de reduzir a morbi-mortalidade por câncer cervical continua sendo em países em desenvolvimento como o Brasil, e subdesenvolvidos, um problema sério de saúde pública. A prevenção evita altos custos hospitalares de longas internações, cirurgias, rádio e quimioterapia, que obriga ao serviço público financiar a população, principalmente a de baixa renda, incapaz de custear seu tratamento. Além da economia e o benefício da cura, teremos uma qualidade de vida melhor e uma sobrevida maior, caso o rastreamento adequado seja mantido continuadamente levando a um resultado satisfatório com os investimentos direcionados pelos órgãos públicos ao rastreamento da população que utiliza a rede básica de saúde. Embora o câncer de colo do útero seja doença teoricamente passível de prevenção primária, a detecção e o tratamento adequado das lesões precursoras são atualmente a base para o controle da doença. Ainda são necessários esforços para melhorar a sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos dos testes diagnósticos, assim como para aumentar a conscientização das mulheres em aderirem aos programas de controle. Seguindo os preceitos de Pinotti e Ricci (11), para serem efetivas, as ações de prevenção e detecção precisam estar integradas às demais de diagnóstico ou tratamento, pois nunca se sabe onde começa o diagnóstico e o tratamento e onde termina a prevenção ou a detecção. Na avaliação do custo/benefício é fato que casos diagnosticados precocemente causam benefícios, mas geram despesa, embora em médio prazo permitam uma enorme economia. Quando se faz prevenção gasta-se hoje para economizar muito mais amanhã. Porém, a grande vantagem não é esta, mas sim a de poupar vidas, diminuir o número de mutilações e melhorar a qualidade de vida de milhares de pessoas, um grande número delas produtivas no mercado de trabalho. É de vital importância que estados e municípios implementem programas permanentes, definam estratégias para o aumento de cobertura dos exames citopatológicos periódicos, principalmente nos grupos de maior vulnerabilidade socioeducaional, onde se concentram os maiores obstáculos acessíveis ao Sistema Único de Saúde (SUS), realizando controle de qualidade dos exames e utilizando ações de educação sexual para efetivar condutas de prevenção de infecção pelo HPV, principalmente entre os adolescentes. O que precisamos, na verdade, é de exames de rastreamento populacional precoce com sensibilidade e confiabilidade altas, além de condições econômicas e tecnológicas para implantar na rotina populacional do SUS o teste de Biologia Molecular para HPV, haja vista o percentual elevado em toda a revisão bibliográfica estudada. A educação sexual constitui um importante caminho para prevenir a infecção pelo HPV e o desenvolvimento de lesões precursoras do câncer de colo do útero. Informar e conscientizar a população sexualmente ativa sobre o HPV e os riscos associados, assim como sobre as formas de prevenção, contribuirá para reduzir a contaminação por esse vírus e aumentar o diagnóstico das lesões intraepiteliais existentes, possibilitando seu controle e influenciando na diminuição da incidência do câncer de colo uterino em longo prazo. Referências Bibliográficas 1. Sodré AAA. Frequência do Câncer no Brasil. Brasil-Médico 1904; 18(3): 229-232. 2. Garfield E. All sorts of warts separating facts from fiction. Current contents 1988; 9:3-11. 3. Zur-Hausen H, Villiers EM. Human Papillomavirus. Annu. Rev Microbiol 1994; 48:427-447. 4. Doobar J, Sterling JC. The biology of human papillomavirus In Sterling JC & Tying SK (edit), Human papillomaviruses clinical and scientific advances Londres, Arnold 2001:10-23. 5. Drain PK, Holmes KK, Hughes JP, et al. Determinants of cervical cancer rates in developing countries. Int J Cancer 2002; 100:199-205. 6. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94:153-156. 7. Roberto Netto A, Ribalta JCL, Focchi J, Baracat EC. Alternativas para o Rastreamento do Câncer do Colo Uterino. Rev Femina 2002; 30(10): 693-8. 8. Leal EAS, Júnior OSL, Guimarães MH, Vitoriano MN, Nascimento TL, Costa OLN. Lesões Precursoras do Câncer de Colo em Mulheres Adolescentes e Adultas Jovens do Município do Rio Branco - Acre. Rev Bras Ginecol Obstet 2003; 25(2): 81-86. 196

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