Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia Print ISSN 0004-2730 Arq Bras Endocrinol Metab vol.46 no.2 São Paulo Apr. 2002 revisão Tratamento de Diabetes e Hipertensão no Paciente Obeso Alessandra N. Faria Maria Teresa Zanella Oswaldo Kohlman Artur B. Ribeiro Disciplinas de Endocrinologia (ANF, MTZ) e Nefrologia (OK, ABR), Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP/EPM e Hospital do Rim e Hipertensão, São Paulo, SP. Recebido em 19/07/01 Revisado em 25/10/01 Aceito em 07/12/01 RESUMO A obesidade é um fator de risco independente para doença coronariana. A resistência à insulina associada à obesidade contribui para o desenvolvimento de dislipidemia, hipertensão arterial e diabetes tipo 2. A coexistência de hipertensão e diabetes aumenta o risco para complicações micro e macrovasculares, predispondo os indivíduos à insuficiência cardíaca congestiva, doença coronariana e cerebrovascular, insuficiência arterial periférica, nefropatia e retinopatia. Em pacientes diabéticos obesos a redução do peso, bem como o uso de metiformina, melhoram a sensibilidade à insulina, o controle da glicemia e da pressão arterial. O tratamento anti-hipertensivo em diabéticos reduz a mortalidade cardiovascular e retarda o declínio da função glomerular. Deve-se considerar os efeitos dos agentes anti-hipertensivos sobre a sensibilidade à insulina e o perfil lipídico. Diuréticos e b-bloqueadores podem reduzir a sensibilidade à insulina, enquanto bloqueadores de canais de cálcio são metabolicamente neutros e os ieca aumentam a sensibilidade à insulina, além de conferir proteção adicional cardiovascular e renal para diabéticos. O bloqueio da angiotensina II tem mostrado benefícios semelhantes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:137-142) Descritores: Diabetes; Hipertensão; Obesidade; Terapia medicamentosa.
ABSTRACT Treating Diabetes and Hypertension in the Obese Patient. Obesity is an independent risk factor for coronary heart disease and it is associated with insulin resistance, which contributes to the development of dyslipidemia, hypertension, and type 2 diabetes. The coexistence of hypertension and diabetes increases the risk for macrovascular and microvascular complications, predisposing patients to congestive heart failure, coronary heart disease, cerebral and peripheral vascular diseases, nephropathy, and retinopathy. In obese diabetic patients, body weight reduction, as well as metiformin therapy, increase insulin sensitivity and enhance blood pressure and glicemic control. Antihypertensive treatment in diabetic patients decreases cardiovascular mortality and delays the decline of the glomerular function. Pharmacological treatment should consider the effects of the antihypertensive agents on insulin sensitivity and lipid profile. Diuretics and b-blockers are reported to reduce insulin sensitivity, whereas calcium channel blockers are metabolically neutral and ACE inhibitors increase insulin sensitivity and confer additional renal and vascular protection to diabetic patients. Angiotensin II antagonists has shown similar effects. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:137-142) Keywords: Diabetes; Hypertension; Obesity; Drug therapy. A HIPERTENSÃO É MUITO FREQÜENTE em pacientes obesos diabéticos tipo 2 (1,2). Em contraste com a hipertensão no diabetes tipo 1 (3), em pacientes com diabetes tipo 2, a hipertensão se desenvolve mesmo na ausência de lesão renal. O risco de diabetes tipo 2 e hipertensão está fortemente relacionado à obesidade e à distribuição central da gordura corporal (4,5). O conjunto de anormalidades que inclui obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2 e dislipemia é denominado síndrome metabólica. A resistência à insulina com hiperinsulinemia é característica da síndrome metabólica, e esta condição tem sido associada a alto risco cardiovascular, morbidade e mortalidade (6). A hiperinsulinemia pode levar a hipertensão e a alterações no perfil lipídico, predispondo a aterosclerose vascular. A elevação da insulina plasmática poderia elevar a pressão arterial por diversos mecanismos, incluindo ativação do sistema nervoso simpático e retenção de sódio (7,8). Alterações na medula renal, resultando em ativação do sistema renina angiotensina aldosterona, poderia também contribuir para a retenção de sódio e hipertensão em indivíduos obesos (9). Tratamento da Hipertensão em Pacientes Diabéticos A ocorrência de hipertensão e diabetes multiplica os fatores de risco para doença micro e macrovascular, resultando em aumento do risco para mortalidade cardiovascular, doença coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, doença cerebrovascular e doença vascular periférica (1). Complicações macrovasculares contribuem para a maioria das mortes em pacientes diabéticos, e a ausência de hipertensão está associada com aumento da sobrevida (10). Devido à hipertensão ser o maior determinante de eventos cardiovasculares em diabéticos tipo 2, é necessário estrito controle pressórico nestes indivíduos. De fato, em diabéticos tipo 2, os benefícios do controle pressórico estrito superam os benefícios de um controle glicêmico intensivo, como demonstrado no UKPDS (UK Prospective Study) (11). De qualquer maneira o objetivo clínico é obter o melhor controle glicêmico e pressórico possível.
Tratamento Não Farmacológico Em indivíduos diabéticos obesos, com hipertensão leve a moderada, medidas não farmacológicas devem ser encorajadas. Entre estas estão a perda de peso, o aumento da atividade física, a diminuição da ingestão de sódio, a cessação do tabagismo e dos excessos de ingestão alcoólica (12). A perda de peso e o aumento da atividade física melhoram o controle glicêmico através da diminuição da resistência à insulina. Porém, a despeito de todos os aparentes benefícios cardiovasculares associados à redução de peso em pacientes obesos, tais como a redução dos níveis pressóricos e da massa ventricular esquerda e a melhora do perfil lipídico, não há comprovação de que estas mudanças estejam associadas com diminuição da mortalidade. Tratamento Farmacológico A escolha dos agentes anti-hipertensivos no tratamento de pacientes diabéticos obesos deve levar em consideração os efeitos dos mesmos sobre o peso corporal, distúrbios metabólicos e complicações do diabetes ou da hipertensão. Terapia Antidiabetes Dentre os agentes antidiabetes usados no diabetes tipo 2, a metformina e as tiazolidinedionas aumentam a tolerância à glicose e diminuem a pressão arterial através da melhora da sensibilidade à insulina (13,14). O estudo UKPDS foi desenhado para comparar os efeitos do controle intensivo da glicemia com diferentes regimes terapêuticos (dieta, metformina, sulfoniluréias e insulina) e o tratamento convencional das complicações micro e macrovasculares do diabetes em aproximadamente 4000 pacientes com diabetes tipo 2 (15). Após 10 anos, a média da hemoglobina glicosilada foi de 7% no grupo sob terapia intensiva e 7,9% no grupo sob terapia convencional. Isto resultou em redução de 12% (p = 0,02) para qualquer evento terminal relacionado ao diabetes, e redução de 10% na mortalidade por diabetes (p = 0,34) no grupo sob terapia intensiva. A maior redução foi de 25% do risco para complicações microvasculares (p = 0,009). Não houve redução nas complicações macrovasculares. A redução de 16% na ocorrência de infarto do miocárdio não alcançou significado estatístico (0,052). Um subgrupo de 1700 indivíduos com sobrepeso (> 120% do peso ideal) recrutados no UKPDS foram incluídos em um diferente braço de tratamento que comparou controle glicêmico intensivo com metformina e com terapia convencional (16). Uma segunda análise comparou 342 pacientes em uso de metformina, com 951 pacientes recebendo sulfoniuréias ou insulina. Após 10 anos a média da hemoglobina glicosilada foi de 7,4% no grupo metformina e 8% no grupo convencional. O tratamento com metformina reduziu em 32% o risco para qualquer evento terminal relacionado ao diabetes, em 42% a mortalidade por diabetes, e em 36% na mortalidade por todas as causas. Comparado com os grupos tratados com sulfoniuréias ou insulina, o grupo tratado com metformina também mostrou uma maior redução nos eventos relacionados ao diabetes, na mortalidade por todas as causas e na incidência de acidente vascular cerebral (p < 0,0034). O uso da metformina foi associado a menor ganho de peso, menor incidência de hipoglicemia e a níveis mais baixos de insulina plasmática. Em estudo comparativo metformina versus placebo associado a dieta hipocalórica em indivíduos hipertensos não diabéticos, o tratamento com metformina (mas não o placebo) foi associado a significativa redução do índice de massa corporal dos pacientes (IMC: de 37,8 ± 5,6 para 34,0 ± 5,3; p = 0,0003), e das pressões arterial sistólica (PASM) e diastólica (PADM) média na monitorização ambulatorial da pressão arterial (PASM: de 130 ± 12 para 123 ± 11mmHg, p < 0,01; PADM de 82,2 ± 9,1mmHg para 78,5 ± 9,1mmHg; p < 0,05) (17). Não está claro, porém, se a melhora na sensibilidade à insulina induzida pela metformina confere benefícios cardiovasculares a longo prazo comparável com as outras drogas que reduzem a pressão arterial e a glicemia. Terapia Anti-Hipertensiva
Como regra geral, o principal objetivo é reduzir a pressão arterial a valores tão próximos do normal quanto possível. Em diabéticos tipo 2, a meta sugerida pelo Hypertension Optimal Treatment (HOT trial) (18) seria a pressão arterial diastólica 80mmHg, uma vez que valores entre 80 e 85mmHg mostraram-se menos cardioprotetores. Resultados semelhantes foram publicados no UKPDS (19). Neste último estudo, 1148 pacientes tratados com captopril ou atenolol foram randomizados para uma meta de pressão arterial < 150/85mmHg ou < 180/105mmHg. Ao final do estudo, a média da pressão arterial nos dois grupos foi de 144/82mmHg e 154/87mmHg, respectivamente. Após um seguimento de 8 a 9 anos, os pacientes com controle pressórico mais estrito apresentaram reduções de 24% nos eventos terminais relacionados ao diabetes, incluindo doença microvascular, 44% na incidência de acidente vascular cerebral, e 32% na incidência de mortes relacionadas ao diabetes. Também foi observada uma redução de 34% na ocorrência de deteriorização da retinopatia quando comparada ao grupo com pressão arterial mais elevada. É importante salientar que o grupo com melhor controle necessitou três ou mais drogas antihipertensivas. AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS Inibidores de ECA e antagonistas de angiotensina II Esta família de agentes oferece inúmeras vantagens, refletindo um provável papel importante da angiotensina II na deteriorização da função renal e no desenvolvimento de aterosclerose (20,21). No diabetes tipo 1, os inibidores da ECA (ieca) comprovadamente reduzem a velocidade de progressão da insuficiência renal e diminuem a excreção renal de proteínas mesmo na ausência de redução dos níveis pressóricos. Clinicamente, os ieca podem ser insuficientes para o controle pressórico, muitas vezes é necessária a adição de outros agentes anti-hipertensivos. Inibidores de ECA têm ação sinérgica com diuréticos e bloqueadores de canais de cálcio e não apresentam efeitos deletérios sobre o metabolismo lipídico, podendo até mesmo baixar os lipídios através da melhora do metabolismo de carboidratos (23). O mecanismo de ação para melhora da utilização de glicose pode envolver a geração de cininas pelos ieca. Uma possível explicação seria que o aumento do fluxo sangüíneo determinado pelo aumento das cininas propiciaria melhor liberação de insulina e maior captação de glicose pelos tecidos. Em ratos normais nós demonstramos que o uso de inibidores da bradicinina diminui a sensibilidade a insulina (24). Um efeito cardioprotetor dos ieca foi recentemente demonstrado no estudo HOPE, que foi projetado para avaliar os benefícios cardiovasculares do ramipril em 9297 pacientes com mais de 55 anos de idade e antecedente de um evento cardiovascular prévio ou diabetes associado a um outro fator de risco cardiovascular. O evento primário foi considerado infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC) ou mortalidade cardiovascular. Após uma média de 5 anos, o risco relativo para qualquer dos eventos primários foi de 0,78 no grupo tratado com ramipril (p < 0,0001) (25). Nos 3577 pacientes diabéticos sem proteinúria incluídos neste estudo, o uso do ramipril reduziu o risco de evento primário combinado em 25% (p = 0,0004), infarto do miocárdio em 22% (p = 0,01), AVC em 33% (p = 0,074), mortalidade cardiovascular em 37% (p = 0,0001), mortalidade total em 24% e nefropatia em 24% (p = 0,027) (26). Os benefícios do ramipril neste estudo foram maiores do que o esperado pela simples redução da pressão arterial. A inibição da formação da angiotensina II ou o aumento nas concentrações de bradicinina são possíveis mecanismos envolvidos nos efeitos cardioprotetores dos ieca na parede arterial.
A monitorização dos níveis de potássio séricos está indicada para avaliar decréscimo na função renal destes pacientes, uma vez que a hipercalemia é uma causa freqüente de suspensão de ieca em pacientes diabéticos com nefropatia. Pacientes diabéticos parecem ser mais propensos a hipercalemia, provavelmente devido ao decréscimo na produção de aldosterona (27). O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso de antagonistas de Angiotensina II, mostrou-se igualmente eficaz na prevenção de nefropatia e na proteção cardiovascular de indivíduos diabéticos tipo 2. O estudo RENAAL (28,29) avaliou o uso de terapia anti-hipertensiva convencional associada a losartan ou placebo em 1513 indivíduos diabéticos tipo 2 com proteinúria > 300mg/d, objetivando controle de pressão arterial < 140/90mmHg. Após cerca de 4 anos, o uso de losartan reduziu o risco de duplicação da creatinina plasmática em 25% (p = 0,006), de evolução para insuficiência renal terminal em 28% (p = 0,002), de associação dos eventos mortalidade ou insuficiência renal em 20% (0,01) e reduziu a taxa de progressão da doença renal em 18% (p = 0,01). O uso de losartan também associou-se à redução de 32,5% (p = 0,005) no risco de primeira internação por insuficiência cardíaca. Visando a prevenção e o tratamento da nefropatia diabética, o PRIME (Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations) foi composto de dois estudos: o IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) (30) e o IRMA2 (Irbesartan in Microalbuminuria of Type 2 Diabetes) (31). O estudo IRMA2 mostrou que, independente da redução dos níveis pressóricos, a progressão da fase de microalbuminúria para fase proteinúrica da nefropatia diabética pode ser reduzida em 70% com o bloqueio da Angiotensina II (AII) com irbesartan. Neste estudo foram incluídos 590 pacientes entre 30 e 70 anos com diabetes tipo 2, hipertensão arterial e microalbuminúria (excreção urinária de albumina entre 20 e 200mg/min). Os pacientes foram randomizados para receber, além da medicação anti-hipertensiva habitual, que não incluía inibidores da ECA, ou antagonistas da AII, 150 ou 300mg/dia de irbesartan ou placebo. Durante dois anos de tratamento, 15% do pacientes em uso de placebo progrediram para a fase proteinúrica, enquanto 10% e 5% dos pacientes em uso de irbesartan 150mg e 300mg respectivamente, tiveram esta evolução. Além disso, 8,7% dos pacientes em uso de placebo apresentaram eventos cardiovasculares enquanto estes eventos ocorreram em apenas 4,5% dos pacientes em uso de irbesartan 300mg/dia. O estudo IDNT incluiu 1715 pacientes entre 30 e 70 anos com diabetes tipo 2, hipertensão arterial e nefropatia diabética estabelecida, com excreção urinária de proteínas superior a 900mg/24h. Os pacientes foram randomizados para receber, além da medicação anti-hipertensiva habitual, irbesartan ou amlodipina ou placebo. Após cerca de 2,5 anos, os três grupos apresentavam controle semelhante da pressão arterial; mas no grupo irbesartan observou-se uma redução na progressão da doença renal de 35% em relação ao grupo placebo e de 37% em relação ao grupo amlodipina. Além disso, houve redução de 37% no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca no grupo em uso de irbesartan quando comparado ao grupo em uso de amlodipina. Os resultados do PRIME e do RENAAL indicam claramente o efeito protetor renal dos antagonistas de AII na história natural da nefropatia diabética. Em pacientes diabéticos tipo 2 hipertensos, o bloqueio da AII, independente de sua ação anti-hipertensiva, é eficiente para prevenir a progressão da doença renal da fase albuminúrica para fase proteinúrica (IRMA2), assim como é capaz de retardar a evolução da fase proteinúrica para os estágios finais da doença renal (IDNT e RENAAL), além de conferir proteção cardiovascular. Diuréticos Estes agentes, juntamente com a restrição de sal, são freqüentemente necessários para o controle pressórico de indivíduos diabéticos obesos. A associação com ieca melhora o efeito anti-hipertensivo e reduz o risco de hipocalemia que poderia piorar a resistência à insulina (32,33). Recentemente, o uso de baixas doses de diuréticos tiazídicos (12,5 a
25mg) tem se demonstrado menos interferente no perfil metabólico destes pacientes (34). Resultados do estudo SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Patient) demonstraram que o uso de clortalidona (12,5 a 25mg) foi duas vezes mais eficaz na prevenção de eventos cardiovasculares em diabéticos do que em não diabéticos (35). Na prática clínica é quase impossível controlar a pressão arterial em diabéticos sem o uso de diuréticos. Freqüentemente é necessária a substituição de tiazídicos por diuréticos de alça para alcançar o controle pressórico, especialmente quando há progressão da lesão renal. Bloqueadores β-adrenérgicos O aumento da resistência à insulina ocorre na terapia com β-bloqueadores (36). Entretanto, na prática clínica estas drogas são freqüentemente utilizadas para corrigir taquicardia, auxiliar no controle pressórico e para prevenção secundária de infarto do miocárdio. No UKPDS, a despeito de ser associado com maior ganho de peso, o atenolol foi tão eficaz quanto captopril na prevenção de doença vascular (37). Bloqueadores de canal de cálcio Os bloqueadores de canais de cálcio são muito eficazes em reduzir a pressão arterial e são metabolicamente neutros para a glicose e os lipídios. O estudo HOT demonstrou uma ação protetora cardiovascular para o bloqueador diidropiridínico de ação prolongada, felodipina (18). Neste estudo, aproximadamente 19000 indivíduos foram randomizados para três grupos de controle pressórico: pressão arterial diastólica 90mmHg, 85mmHg e 80mmHg. Nos 1501 pacientes hipertensos diabéticos, o risco para evento cardiovascular foi inferior no grupo 80mmHg comparado ao grupo 90mmHg (risco relativo: 0,49). O estudo placebo controlado Syst-Eur (38) analisou o efeito da nitrendipina na hipertensão sistólica do idoso. Nos pacientes diabéticos (n = 492; 10% dos pacientes estudados), a pressão arterial foi 8,6/3,9mmHg mais baixa no grupo nitrendipina que no grupo controle. Após cerca de 2 anos de seguimento, o tratamento ativo reduziu o risco de eventos cardiovasculares em 69%, a mortalidade cardiovascular em 76% e a mortalidade total em 55%. Estas reduções são maiores do que as observadas em pacientes não diabéticos no mesmo estudo. Porém, de acordo com os resultados dos estudos FACET (Fisinopril Amilodipina Cardiovascular Events Trial) e ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) (39,40), os bloqueadores de canais de cálcio não parecem ser tão eficazes na prevenção de doença coronariana quanto os ieca. Como os níveis elevados de pressão arterial são importantes determinantes de eventos cardiovasculares em indivíduos diabéticos e hipertensos, um controle mais estrito da pressão arterial é fortemente recomendado. Em diabéticos com função renal preservada as metas devem ser pressão arterial sistólica inferior a 130mmHg e diastólica inferior a 85mmHg (3,20,22). Porém, se o indivíduo apresentar insuficiência renal e excretar 1 a 2 gramas de proteína, a meta seria de 120/75mmHg (23). Para prevenção renal e vascular de pacientes diabéticos o bloqueio do sistema renina angiotensina é muito importante. Uma vez que o controle glicêmico inadequado contribui para as lesões vasculares, em pacientes obesos resistentes à insulina, o uso de sensibilizadores da insulina é preferido. O objetivo seria reduzir os níveis da hemoglobina glicosilada abaixo de 7% quando o limite da normalidade está próximo de 6%. Devido à dificuldade para alcançar estes alvos, redução de peso, atividade física e uma combinação de agentes anti-hipertensivos e anti-lipemiantes são usualmente necessários. REFERÊNCIAS
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