GD ENDÓCRINO Hiperplasia Adrenal Congênita. Aluna: Sarah Santos Maciel Nº61

GD ENDÓCRINO Hiperplasia Adrenal Congênita Aluna: Sarah Santos Maciel Nº61

H A C É uma síndrome que compreende o conjunto dos erros inatos do metabolismo esteróide. São anomalias da síntese dos esteróides adrenocorticais devido a deficiência de enzimas, determinada geneticamente.

Pregnenolona 3β-HD 17αhidroxilase Progesterona 17OHPreg 21-hidroxilase 3β-HD 17αhidroxilase Desoxicorticosterona DOC 17OHP DHEA 11β-hidroxilase 21-hidroxilase 3β-HD Corticosterona 11-Desoxicortisol (Composto S) Androstenediona Sulfato de DHEA Aldosterona sintetase 11β-hidroxilase Aldosterona Cortisol

HAC Enzimas envolvidas Nome Comum Anterior Atual Gene Colesterol Desmolase P450ssc CYP11A1 CYP11A1 3βhidroxiesteróide desidrogenase 3β-HSD 3β-HSD 1 e 2 HSD3β1 e 2 17α-Hidroxilase /7,20-Liase P450c17 CYP17 CYP17 21-Hidroxilase P450c21 CYP21A2 CYP21A2 11β-Hidroxilase P450c11 CYP11B1 CYP11B1 Aldosterona Sintetase(CMO tipos I e II) P450AS CYP11B2 CYP11B2 Fig.1 - Enzimas da esteroidogênese Adrenocortical

HAC Apresentação clínica depende: Complexo enzimático; Grau de severidade da doença; Comprometimento gonadal. Formas: Clássica: vida intrauterina; Não clássica: aparecimento tardio, discreto.

HAC Feedback (-) Hipersecreção de ACTH Cortisol baixo Hiperfunção das vias enzimáticas não comprometidas Hiperplasia e hiperfunção cortical Consequências: deficiência de glicocorticóides; deficiência ou excesso de mineralocorticóides ou androgênios.

Formas de HAC 1. Deficiência de 21-hidroxilase Forma virilizante simples (parcial) Forma com perda de sal (total) 2. Deficiência de 17α-hidroxilase 3. Deficiência de 11β-hidroxilase 4. Deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase 5. Deficiência de StAR (proteína de regulação aguda da esteroidogênese)

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase, Forma virilizante simples (parcial) 90% dos casos de HAC 1:10.000 NV Transmissão autossômica recessiva

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase, Forma virilizante simples (parcial) FISIOPATOLOGIA Alterações no gene CYYP21A2 Deficiência de 21 hidroxilação Redução da síntese de cortisol Elevação do ACTH Hiperplasia adrenal +elevação dos precursores (progesterona e 17 αohp)+ estímulo de produção dos androgénos (DHEA, androstenediona e testosterona).

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase, Forma virilizante simples (parcial) Quadro Clínico Sexo feminino Genitália externa ambígua (Pseudohermafroditismo feminino); Virilização progressiva (Pseudopuberdade precoce heterossexual); Avanço na idade óssea; Crescimento linear acentuado, hirsutismo, alt. Menstruais e infertilidade. Sexo masculino Macrogenitossomia; Pseudopuberdade precoce isossexual. Idade adulta Infertilidade masculina.

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase, Forma com perda de sal(total) Compromete síntese de cortisol e aldosterona Ocorre hipovolemia, hipotensão arterial e até choque; hiperpotassemia e acidose

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase Diagnóstico laboratorial Níveis plasmáticos elevados de 17 αohp, DHEA, androstenediona e testosterona. Excreção urinária elevada dos metabólitos dos androgênios (17-cetoesteróides ou 17- KS) e da 17 αohp (pregnanetriol) Cortisol plasmático não é dosado

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase Diagnóstico laboratorial Forma clássica: 17 αohp elevada de 100 a 500 vezes os níveis normais (100 a 150 ng/dl) Androstenediona e testosterona elevadas(300 a 900 ng/dl níveis de homens adultos normais). Forma não clássica: 17 αohp elevada (1.500 a 5.000 ng/dl)

HAC - Deficiência de 21-hidroxilase Diagnóstico laboratorial Se os níveis basais forem baixos: Teste de estímulo do córtex adrenal com ACTH exógeno Administração endovenosa de ACTH sintético Coleta-se sangue antes e 60 min após injeção e dosa-se 17 αohp. Resposta normal: 200 a 250 ng/dl Resposta na deficiência de 25OH: 5.000 a 10.ooo ng/dl Dissociação entre clinica e níveis basais de 17 αohp

Tratamento Administração continuada de glicocorticóides Dose deve ser ajustada em situações de estresse Repor mineralocorticóides

Tratamento Na crise adrenal: Reposição endovenosa de liquidos Hidrocortisona em Bolus e na solução infundida Drogas vasopressoras se o choque for persistente Resina de troca para reduzir hipercalemia Em genótipos de formas graves: Adrenalectomia total bilateral pode ser indicada.

Tratamento Monitoração: Ausência de progressão ou remissão de sinais de virilização; Normalização dos níveis de androstenediona e testosterona; Normalização do crescimento e da idade óssea; Ausência de hipercortisolismo; Os níveis de 17αOHP não devem ser usados como parâmetro de controle

Formas Hipertensivas de HAC Duas deficiências: 11β-hidroxilase e 17αhidroxilase. Nestas há excesso de desoxicorticosterona(doc) e hiperatividade mineralocorticóide. Há retenção de Na e água, além de hipocalemia.

HAC - Deficiência de 11β-hidroxilase (Forma virilizante com hipertensão) Redução da síntese de cortisol Elevação do ACTH Estímulo da síntese de androgênios Aumento dos precursores (11- deoxicortisol e DOC)

HAC - Deficiência de 11β-hidroxilase (Forma virilizante com hipertensão) Tratamento Reposição com glicocorticóide Associação temporária de mineralocorticóide

HAC - Deficiência de 17 α -hidroxilase (Forma hipertensiva sem virilização) Não ocorre síntese de andrógenos Ausência de cortisol e hormônios sexuais DOC e corticosterona elevados

HAC - Deficiência de 17 α -hidroxilase (Forma hipertensiva sem virilização) Fenótipo feminino Elevação de DOC e corticosterona efeito mineralo e atividade glicocorticóide, respectivamente. Hipertensão arterial e alcalose hipocalêmica. Ausência de cortisol e hormônios sexuais no plasma. Amenorréia primária, ausência de CSS, proporções eunucóides. Tratamento: reposição de glicocorticóide e, a partir da puberdade, de estrógenos.

HAC - Deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase Ausência de síntese de progesterona a partir da pregnenolona Não se formam mineralo ou glicocorticóides Acúmulo de DHEA e androstenediol

HAC - Deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase Não há virilização completa na genitália masculina Há virilização moderada e ambiguidade sexual no sexo feminino. Tratamento: reposição de glicocorticóides, mineralocorticóides e, na puberdade, de hormônios sexuais

HAC - Deficiência de StAR (proteína da regulação aguda da esteroidogênese) O colesterol se acumula na glândula, não pode ser transportado e não ocorre produção de qualquer esteróide Insuficiência adrenal global Sobrevida limitada

Referências VILAR, L. Endocrinologia clínica, 3ªedição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

Vim saber que não há nada melhor para eles [os filhos da humanidade] do que alegrar-se e fazer o bem durante a sua vida; e também que todo homem... veja o que é bom por todo o seu trabalho árduo. (Eclesiastes 3:12,13) Obrigada!