Estudo EINSTEIN e Manejo Perioperatório da Anticoagulação. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei CRM-SP 10.715

5 Estudo EINSTEIN e Manejo Perioperatório da Anticoagulação Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei CRM-SP 10.715 Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho CRM-SP 50.550 Apoio Realização

O Programa de Educação Continuada Excellence TEV é um evento de educação médica a distância, dividido em seis módulos e compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. Este evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 28.376 e oferece 10 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Angiologia, Cirurgia Vascular, e Hematologia e Hemoterapia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la é necessário entrar no site www.excellencetev.com.br e cadastrar-se. Para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais dos testes apresentados, somando-se todos os módulos do Programa de Educação Continuada Excellence TEV.

5 Estudo EINSTEIN e Manejo Perioperatório da Anticoagulação Sumário 4 Os Estudos EINSTEIN Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei 12 Anticoagulação Perioperatória Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho

Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei CRM-SP 10.715 Professor Emérito da Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista (UNESP), Coordenador do Centro de Estudos e Pesquisas do Hospital Santa Catarina, SP Os Estudos EINSTEIN Objetivos do aprendizado Mostrar os principais pontos dos estudos EINSTEIN que indicam a possibilidade do emprego da rivaroxabana no tratamento a curto e longo prazo da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar. Os estudos EINSTEIN 1,2 são uma quebra de paradigma no tratamento do tromboembolismo venoso (TEV): há mais de 50 anos o tratamento anticoagulante do TEV é feito em uma fase inicial, de 5 ou mais dias, com um anticoagulante injetável a heparina, ou mais recentemente uma heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou ainda com o fondaparinux e numa segunda fase de tratamento prolongado, iniciada juntamente com o anticoagulante injetável, com um antagonista da vitamina K (AVK) 3. Nos estudos EINSTEIN-TVP 1 para tratamento da trombose venosa profunda, e EINSTEIN- EP 2, para tratamento da tromboembolia pulmonar, a rivaroxabana foi utilizada por via oral desde o início do tratamento e comparada com o tratamento convencional com enoxaparina e AVK. Em um terceiro estudo, EINSTEIN Extension (Estudo de Tratamento Continuado), após o tratamento inicial com varfarina ou com a própria rivaroxabana, esta foi utilizada em comparação com placebo por mais 6 a 12 meses 1. O tratamento com heparina ou sucedâneos associados a um AVK, embora eficiente, reduzindo a recorrência de TEV de 25% para 2-3% nos primeiros 6 a 12 meses 4, apresenta uma série de inconvenientes como: o fato de as heparinas serem injetáveis e de os AVKs necessitarem de controle laboratorial regular e ajuste de dose, pela sua janela terapêutica estreita, por sua farmacodinâmica variável e pela grande interação com alimentação e outras medicações. Além disso, podem provocar complicações além do risco hemorrágico, comum a todos os anticoagulantes como a trombocitopenia induzida pela heparina e a osteoporose, menos frequentes com as HBPMs e com o fondaparinux 5, e a necrose de pele e subcutâneo com o uso dos AVKs. 6 Esses inconvenientes e complicações têm levado, há muitos anos, os laboratórios de pesquisa, acadêmicos e da indústria farmacêutica, a investir no desenvolvimento de novos anticoagulantes 7. A rivaroxabana é um anticoagulante sintético para ser utilizado por via oral que foi desenvolvido pela indústria Bayer. É uma molécula pequena, com massa molecular de 435,85 dáltons, derivada da oxazolidinona, que tem uma ação seletiva e potente de inibição do fator Xa 8. A rivaroxabana aumenta o tempo de protrombina de uma maneira paralela à sua concentração plasmática e, com menos intensidade, o tempo de tromboplastina parcial ativada. Entretanto, esses parâmetros não são utilizados para seu controle e 4

dosagem, desde que, por suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, sua utilização é feita em doses que independem do peso, da idade ou dieta dos pacientes 8,9. A rivaroxabana é em 1/3 excretada pelos rins, não devendo, portanto ser utilizada quando o clearance renal for inferior a 30 ml/min, e 2/3 são metabolizados pelo fígado, não devendo ser utilizada também em pacientes com doenças hepáticas que possam estar associadas à coagulopatia 8,9. Sua absorção é aumentada com a alimentação, sendo por isso recomendada sua tomada junto a uma refeição. A rivaroxabana tem pouca interação medicamentosa: não deve ser utilizada concomitantemente com inibidores potentes do citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) e glicoproteína-p, tais como o cetoconazol e com inibidores da protease como o ritonavir, pois aumentam a concentração sanguínea da rivaroxabana. Os antibióticos macrolídeos, como a claritromicina, embora também aumentem a concentração plasmática da rivaroxabana, não constituem contraindicação, mas devem ser usados com cuidado. Já medicações que induzem o CYP3A4, como a rifampicina, a carbamazepina, ou a fenitoína, diminuem seu nível plasmático 2. No momento atual não existe um antídoto direto para a rivaroxabana. Nos casos de sangramento é recomendada a suspensão do medicamento, pois devido a sua curta meia-vida isso pode ser suficiente. Em casos de sangramento mais intenso a reposição de elementos sanguíneos pode ser necessária. Nos casos mais graves, pode-se utilizar o concentrado de complexo protrombínico que, em indivíduos normais, mostrou corrigir as alterações da coagulação 10. pontos-chave Características da rivaroxabana que permitem sua utilização no tratamento do tromboembolismo venoso. Características dos pacientes para os quais o tratamento com rivaroxabana foi indicado e critérios de exclusão de pacientes dos estudos EINSTEIN que devem nortear seu emprego na prática clínica. Resultados de eficácia e de segurança do tratamento do tromboembolismo venoso com a rivaroxabana quando comparado com o tratamento-padrão utilizado. A rivaroxabana, após ensaios pré-clínicos e ensaios clínicos fases 1 e 2 foi estudada em fase 3 para profilaxia de TEV em pacientes submetidos a cirurgias eletivas de quadril e joelho (estudos RECORD 1, 2, 3 e 4 11-14 ), na prevenção de acidente isquêmico cerebral em pacientes com fibrilação atrial (estudo ROCKET AF 15 ) e nas síndromes coronarianas agudas (estudos ATLAS ACS 2-TIMI 51) 16. Para o tratamento do TEV, a rivaroxabana foi testada nos estudos EINSTEIN que passaremos a analisar em seguida. Estudo EINSTEIN-TVP Este foi um estudo prospectivo, randomizado, controlado, aberto, que comparou a rivaroxabana com um esquema terapêutico-padrão de enoxaparina e AVK. A rivaroxabana foi usada na dose de um comprimido de 15 mg duas vezes ao dia por 21 dias, seguida por um comprimido diário de 20 mg por 3, 6 ou 12 meses, sem tratamento inicial com anticoagulante injetável. No tratamento-padrão, a enoxaparina foi usada na dose de 1 mg/kg de peso duas vezes ao dia por pelo menos 5 dias. A varfarina (ou acenocumarol) foi iniciada dentro de 48 horas depois da randomização e mantida depois em uma dose ajustada de maneira a manter o INR entre 2 e 3, determinado pelo menos mensalmente (Figura 1). O uso de anti-inflamatórios não esteroides e de drogas inibidoras da função plaquetária foi desencorajado. Quando indicado foi permitido o uso de AAS até 100 mg e clopidogrel, até 75 mg diários. O tempo de tratamento dos doentes foi determinado pelo médico assistente. 5

24-48 horas de enoxaparina TVP 1 dia de AVK randomização Figura 1. Esquema do planejamento do estudo Einstein TVP Rivaroxabana 2 x 15mg... 20mg... 1 21 dias 1 2 3 4 5 Enoxaparina... Varfarina ou acenocumarol TP: meses 2-3 INR The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363:2499-2510 n n Os critérios de inclusão foram: pacientes adultos com trombose venosa profunda (TVP) sintomática comprovada, sem embolia pulmonar (EP) sintomática. Não foram incluídos os pacientes que tivessem sido tratados por mais de 48 horas com heparina, HBPM ou fondaparinux, se tivessem tomado mais de uma dose de AVK, e se tivessem sido submetidos a fibrinólise, trombectomia ou colocação de filtro de cava antes da randomização. Foram também excluídos os pacientes com qualquer contraindicação para AVK, com clearance de creatinina abaixo de 30 ml/minuto, doença hepática significativa (hepatite aguda ou crônica, cirrose), com alanina aminotransferase maior que 3 vezes o normal, pressão arterial sistólica acima de 180 mmhg e diastólica acima de 110 mmhg, gravidez, amamentação ou idade fértil sem utilização de contracepção efetiva, uso de inibidores fortes do citocromo P-4503A4 como inibidores de protease para vírus da aids, cetoconazol sistêmico ou de indutores do citocromo P-4503A4 como a rifampicina, carbamazepina ou a fenitoína, pacientes com expectativa de vida menor que 3 meses ou participação em outro estudo farmacodinâmico no período de 30 dias (Quadro 1). Quadro 1. Critérios de exclusão de pacientes para estudos Einstein Outra indicação para o uso de AVK (ex.: fibrilação atrial) Clearance de creatinina menor que 30 ml/min Doença hepática (ex.: hepatite aguda ou crônica, cirrose) Nível de alanina aminotransferase maior que 3 vezes o normal Endocardite bacteriana Sangramento ativo ou risco alto de sangramento Contraindicação para uso de anticoagulantes Pressão arterial sistólica maior que 180 mmhg Pressão arterial diastólica maior que 110 mmhg Potencial de gravidez sem anticoncepção efetiva Gravidez Amamentação Uso de inibidores ou indutores de CYP3A4 Participação em outro estudo clínico há menos de 30 dias Expectativa de vida menor que 3 meses No seguimento, os pacientes foram revistos periodicamente, sendo preenchido um formulário sobre o desfecho de eficácia primária que incluía: recorrência de TVP sintomática, EP não fatal ou fatal comprovadas, morte devida a EP a EP foi considerada como causa de morte se objetivamente comprovada ou se não pudesse ser excluída como causa da morte. O principal desfecho de segurança foi sangramento relevante, definido como: o primeiro sangramento maior ou sangramento menor, porém clinicamente relevante. Os desfechos secundários predefinidos foram: mortalidade por qualquer causa, eventos vasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou embolização) e benefício clínico global (composto pelo desfecho de eficácia primária e sangramento maior). O estudo foi desenhado para terminar quando alcançasse um número calculado de desfechos e para verificar uma possível não inferioridade da rivaroxabana com relação ao tratamento convencional. 6

De março de 2007 a setembro de 2009 foram randomizados 3.449 pacientes para o estudo e, no final, 1.718 receberam rivaroxabana e 1.705 enoxaparina mais AVK, não havendo diferença nos dados demográficos e clínicos entre os dois grupos. Os dados de eficácia primária também foram similares entre os dois grupos, tendo os eventos sido suspeitados, no final do tratamento, em 230 pacientes do grupo rivaroxabana e em 215 no grupo de tratamento convencional e sendo confirmados em 36 e 51 casos, respectivamente, isto é, em 2,1% e 3,0%, respectivamente, com um P<0,001 para não inferioridade e um P=0,08 para superioridade. Ao final dos primeiros 21 dias de tratamento, considerados de maior risco, o desfecho de eficácia primária ocorreu em 21 pacientes do grupo rivaroxabana (1,2%) e em 29 do grupo de tratamento convencional (1,7%). O principal desfecho de segurança (sangramento maior ou sangramento menor clinicamente relevante) ocorreu em 139 pacientes tratados com rivaroxabana (8,1%) e em 138 pacientes do grupo controle (8,1%) (Figura 2). Figura 2. Desfechos de eficácia (recorrência de TVP sintomática, EP não fatal ou fatal comprovadas, morte devida a EP) e de segurança (primeiro sangramento maior ou sangramento menor, porém clinicamente relevante) nos grupos tratamento e controle no estudo Einstein-TVP. 9 8 7 8,1% Rivaroxabana Padrão 6 5 N = 3.449 4 3 2 1 3% 2,9% 2,1% 2,2% 0,8% 1% 0 Recorrência Sangramento Sang. maior Óbitos The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363:2499-2510 O benefício clínico global (soma do desenlace de eficácia primária e de sangramento maior) ocorreu em 51 dos pacientes que receberam rivaroxabana (2,9%) e em 73 dos que receberam o tratamento-padrão (4,2%) com uma razão de chance de 0,67; 95% IC, 0,47 a 0,95; P=0,03. Não houve diferença entre os grupos em relação aos desenlaces secundários nem com relação às alterações dos marcadores de alteração hepática (nível de alanina aminotransferase maior que 3 vezes o normal ou de bilirrubina maior que 2 vezes). No grupo de tratamento convencional, o tempo médio de utilização da enoxaparina foi de 8 dias (6-11 dias), e INR esteve acima de 2 em 80,8% e no tempo total de tratamento o INR esteve dentro dos limites considerados terapêuticos em 57,4%, sendo 16,2% acima e 24,4% abaixo desses limites. 7

Estudo EINSTEIN-EP O estudo EINSTEIN-EP é um estudo muito similar ao EINSTEIN-TVP, porém os doentes estudados foram os que apresentaram embolia pulmonar sintomática confirmada por exame objetivo, com ou sem TVP sintomática. Os critérios de inclusão e exclusão foram os mesmos do estudo EINSTEIN-TVP, bem como as doses utilizadas de rivaroxabana e no tratamento convencional e os desenlaces avaliados. Apenas após 3 semanas foi repetido um exame de imagem pulmonar nos primeiros 400 pacientes estudados para verificar se a dose utilizada no tratamento inicial no estudo EINSTEIN-TVP seria efetiva para pacientes com EP. Entraram no estudo EINSTEIN-EP 2.419 pacientes que foram tratados com rivaroxabana e 2.413 que foram submetidos ao tratamento-padrão. Os dados demográficos e clínicos iniciais não diferiram entre os dois grupos. Quatrocentos e noventa e um pacientes tratados com rivaroxabana e 453 do grupo de tratamento-padrão tiveram suspeita clínica de TEV não fatal, porém os eventos de efetividade primária (TEV recorrente, incluindo EP fatal e não fatal e TVP sintomáticas) confirmados por exame objetivo ocorreram em 50 (2,1%) pacientes do grupo rivaroxabana e em 44 (1,8%) no grupo tratamento-padrão, com razão de chance de 1,12 (intervalo de confiança 95%; 0,75-1,68) com um p = 0,003 para não inferioridade e de 0,57 para superioridade. No 21º dia também não houve diferença entre os grupos nos eventos de desfecho primário. O principal desfecho de segurança, um primeiro sangramento maior ou clinicamente relevante, ocorreu em 10,3% dos pacientes tratados com rivaroxabana e em 11,4% dos submetidos ao tratamento-padrão, sendo que sangramento considerado maior ocorreu em 1,1% dos tratados com rivaroxabana e em 2,2% dos submetidos ao tratamento-padrão (Figura 3). Também não houve diferença entre os grupos quanto ao aumento de enzimas hepáticas e bilirrubina (em 0,2% em ambos os grupos). O desfecho de benefício clínico global ocorreu em 3,4% dos pacientes tratados com rivaroxabana e em 4,0% dos de tratamento-padrão. Figura 3. Desfechos de eficácia e de segurança nos grupos rivaroxabana e tratamento-padrão no estudo Einstein-EP 12 10 10,3% 11,4% Rivaroxabana Padrão 8 6 4 N = 4.832 2 0 2,1% 1,8% 0,7% 0,9% 1,1% 2,2% 2,4% 2,1% Recorrência Recor. 21º d Sangramento Sang. maior Óbito The EINSTEIN-PE Investigators. NEJM. 2012 Mar 26. 8

Associando os dados dos estudos EINSTEIN-TVP e EINSTEIN-EP, foram tratados 4.150 pacientes com rivaroxabana e 4.131 com o tratamento-padrão de enoxaparina e varfarina, não havendo entre os dois grupos de tratamento diferença nos resultados de efetividade (primeiro TEV recorrente, TVP recorrente, EP não fatal, EP fatal ou morte suspeitada de EP), nem de segurança (primeiro sangramento maior ou menor, porém clinicamente relevante). Deve-se notar que as dosagens de rivaroxabana empregadas nos dois ensaios EINSTEIN foram iguais e independeram de peso ou idade dos pacientes 17. Estudo EINSTEIN Extension (Estudo de Tratamento Continuado) Aproveitando pacientes tratados no estudo EINSTEIN-TVP e EINSTEIN-EP ou pacientes tratados de maneira rotineira para TVP ou EP fora desses estudos e que foram julgados como equivalentes na necessidade de tratamento prolongado, foi realizado um estudo de extensão do tratamento anticoagulante. Nesse estudo, que foi publicado juntamente com o estudo EINSTEIN-TVP, foi comparado o tratamento com rivaroxabana ao com placebo e a finalidade desse estudo foi a de verificar o risco-benefício do tratamento com rivaroxabana por mais 6 a 12 meses de anticoagulação, após o tratamento inicial 1. Os critérios de exclusão dos pacientes e as recomendações sobre o eventual uso de outras medicações concomitantes foram os mesmos dos estudos EINSTEIN-TVP e EP. Nesse Estudo de Tratamento Continuado, após o período de tratamento considerado mínimo pelo médico assistente, os pacientes foram sorteados para o tratamento prolongado com rivaroxabana ou placebo (Figura 4). Figura 4. Esquema do planejamento do estudo Einstein de tratamento continuado Rivaroxabana... 20mg... AVK ou Rivaroxabana 6-12 meses* 1 1 190 dias Placebo randomização * Pacientes com TVP ou EP: dos Estudos EINSTEIN TVP e EP ou outros pacientes Os critérios de avaliação de efetividade, tanto primária como secundária, foram os mesmos adotados para os estudos EINSTEIN-TVP e EP e o critério de segurança foi a ocorrência de sangramento maior. O tempo de duração do tratamento foi determinado pelo médico assistente do doente. A dose de rivaroxabana utilizada foi de um comprimido de 20 mg, uma vez ao dia, por um período previsto de 6 a 12 meses. Neste estudo foram incluídos 1.196 pacientes (594 no grupo rivaroxabana e 602 no grupo placebo), 31,4% deles havia concluído o estudo EINSTEIN-TVP, 19,1% concluído o estudo EINSTEIN-EP, e 47,5% eram pacientes de fora desses estudos. 9

O desfecho de eficácia primário (recorrência de TVP sintomática, EP não fatal ou fatal comprovadas, morte devida à EP) ocorreu em 8 pacientes (1,3%) dos tratados com rivaroxabana e em 42 pacientes do grupo controle (7,1%) com uma razão de chance de 0,18; 95% CI, 0,09 a 0,39; P<0,001, a diferença na evolução dos dois grupos está mostrada na Figura 5. O desenlace de segurança, isto é, sangramento maior, ocorreu em 4 pacientes do grupo rivaroxabana (0,7%) e nenhum paciente do grupo placebo (P=0,11), não havendo hemorragia fatal. O desfecho de benefício global ocorreu em 12 (2%) dos pacientes tratados com rivaroxabana e em 42 (7,1%) dos do grupo placebo. Eventos cardiovasculares ocorreram em 3 pacientes do grupo rivaroxabana e 4 do grupo placebo. Dessa forma, 34 eventos de recorrência foram prevenidos à custa de 4 sangramentos maiores. Esses resultados são similares aos estudos de tratamento prolongado com varfarina, sugerindo eficácia e segurança similares entre os dois medicamentos em tratamento prolongado do TEV 4. Figura 5. Desenlaces de eficácia e de segurança nos grupos rivaroxabana e tratamento placebo no estudo Einstein continuado 8 7 7,1% 6 5,4% 5 4 Rivaroxabana Placebo 3 2 N = 1.196 1,3% 1 0 Recorrência Grande sang. Sangramento Óbito 0,7% 0% 1,2% 0,2%0,3% The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010; 363:2499-2510 Conclusão Os estudos EINSTEIN mostraram que a rivaroxabana utilizada na dose de um comprimido VO de 15 mg a cada 12 horas durante 21 dias seguida por um comprimido de 20 mg uma vez ao dia, iniciados logo após o diagnóstico, sem necessidade do uso de anticoagulante injetável, não foi inferior ao tratamento-padrão utilizado com enoxaparina e varfarina, tanto no tratamento da trombose venosa profunda como da embolia pulmonar. Mostraram também que esse uso pode ser prolongado, quando necessário, por mais 6 a 12 meses, sendo superior em eficácia a um tratamento placebo. Assim, a rivaroxabana pode ser um tratamento simples de uma só medicação para o tratamento do tromboembolismo venoso tanto num tratamento a curto como a longo prazo. É importante, porém, pelo menos até que se tenha uma boa experiência e/ou que novos estudos sejam feitos, que na prescrição desse novo anticoagulante se leve em conta suas características e os critérios de exclusão de pacientes utilizados durante esses ensaios clínicos. 10

Referências 1. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al.; EINSTEIN Investigators.. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2499-510. 2. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al.; EINSTEIN PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97. 3. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2Suppl)419S-94S. 4. Hutten BA, Prins MH. Duration oftreatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD001367. 5. Martel N, Lee J, Wells PS. Risk for heparin-induced thrombocytopeniawith unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood. 2005;106(8):2710-5. 6. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al.; American College of Chest Physicians. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2Suppl):e44S-88S. 7. Chudzinski SAA. Bases para o desenvolvimento de novos anticoagulantes. In: Maffei FHA, Lastória S, Yoshida WB, Rollo HA. Doenças Vasculares Periféricas. 4ª ed. Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 2002, p.678-86. 8. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW, et al. Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Jun;17(6):925-37. 9. Mueck W, Lensing AW, Agnelli G, et al. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet. 2011 Oct;50(10):675-86. 10. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1573-9. 11. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al.; RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75. 12. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al.; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Jul 5;372(9632):31-9. 13. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al.; RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86. 14. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, et al.; RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet. 2009 May 16;373(9676):1673-80. 15. ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-7. 16. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al.; ATLAS ACS 2 TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in atients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19. 17. Haas S. Acute DVT Treatment Efficacy and safety of the new oral anticoagulants. 2012. 11

Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho CRM-SP 50.550 Professor Colaborador Médico de Hematologia/Hemoterapia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) Médico Responsável do Serviço de Hemostasia e Trombose/Hemoterapia do Instituto do Coração (In- Cor) do Hospital das Clínicas (HC) da FMUSP Anticoagulação Perioperatória Objetivo do aprendizado Os novos anticoagulantes surgiram para revolucionar e facilitar a profilaxia contra tromboembolismo venoso e o tratamento com satisfatória margem de segurança e eficácia. O objetivo desta aula é mostrar quando e como devem ser utilizados. Brasil está entre os países que mais cirurgias realizam por ano e grande parte dos O pacientes que a elas se submetem necessita de profilaxia contra trombose venosa profunda. A fim de diminuir o número de pacientes acometidos de algum fenômeno trombótico, muitas alternativas têm sido experimentadas, como a elaboração de manuais de condutas em hospitais para a prevenção de tromboembolismo venoso e o uso de fármacos anticoagulantes. O objetivo dos programas de prevenção de trombose venosa é realizá-la quando imprescindível e no limite das necessidades do paciente, de modo a expô-lo ao menor risco possível. Em cirurgias de modo geral, a redução dos eventos trombóticos é conseguida mediante técnicas não farmacológicas (meias elásticas de compressão, massageadores pneumáticos intermitentes, fisioterapia motora e deambulação precoce) e do uso de drogas anticoagulantes (heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular, varfarina, fondaparinux, aspirina, dabigatrana, apixabana e rivaroxabana). A melhoria dos procedimentos anestésicos, hemoterápicos e das técnicas cirúrgicas tem permitido que um número expressivo das cirurgias transcorra sem imprevistos trombóticos ou hemorrágicos, diminuindo significativamente a morbimortalidade. No preparo de pacientes que sofrerão cirurgia eletiva, requisitos quanto ao estado hemostático e níveis hematimétricos adequados deverão ser preenchidos. Aqueles com elevado risco trombótico ou hemorrágico devem ser identificados e tratados. Os testes pré-operatórios da hemostasia podem ter valor preditivo do risco. É de importância na rotina obter hemograma, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, determinação do fibrinogênio, tempo de sangramento (método de Ivy) e contagem plaquetária. A história de trombose venosa ou o uso de drogas que causam disfunção plaquetária ou da coagulação devem ser pesquisados e uma consulta com hematologista / hemoterapeuta deverá ser indicada. Estado Atual da Questão Hemostasia pode ser definida como a permanência do fluxo sanguíneo em estado 12

líquido nos vasos. As alterações da hemostasia observadas durante as cirurgias podem estar relacionadas a diversos fatores, como perda da integridade vascular, defeito na função plaquetária, trombocitopatias e modificações no sistema de coagulação e fibrinólise. As cirurgias apresentam com frequência, distúrbios da hemostasia decorrentes ao trauma cirúrgico ou relacionados a condições da morbidade do paciente. A avaliação pré-operatória em muito tem cooperado na melhoria da evolução dos pacientes que se submeterão a um procedimento cirúrgico. pontos-chave Profilaxia de Tromboembolismo Venoso, Novos Anticoagulantes, Profilaxia Farmacológica. Para tanto, é de suma importância avaliar os pacientes no período préoperatório, no momento da indicação cirúrgica, para que seja possível estabelecer o seguimento adequado. É vasta a bibliografia em relação aos riscos trombóticos e cirurgias, evidenciando que o ato cirúrgico é associado ao incremento de eventos de tromboembolismo venoso. A terapia anticoagulante deve ser baseada em dois princípios. O primeiro, muito utilizado nos mais efetivos programas de prevenção de trombose, o uso de algoritmos, estabelecendo orientações nas boas condutas da prática clínica. A outra solução é o uso de fármacos que intensifiquem a proteção do paciente contra algum evento trombótico. É importante salientar que os riscos decorrentes da profilaxia contra a trombose deverão ser considerados. Portanto, sua indicação deverá estar baseada no exame clínico do paciente e na aferição de parâmetros laboratoriais, e devemos ter cuidado, pois ainda é um ato muitas vezes realizado por impulso clínico injustificado. Cabendo ressaltar que muitos pacientes apresentam maior preocupação com a possibilidade de um evento tromboembólico do que com o próprio ato cirúrgico a que serão submetidos. Portanto, é fundamental o estabelecimento de uma aprofundada discussão entre os vários profissionais médicos, de enfermagem, de farmácia e de fisioterapia, a fim de estabelecer a melhor conduta. Terapia Farmacológica Está estabelecida em nosso meio em diversas diretrizes a necessidade do uso de profilaxia farmacológica contra trombose venosa profunda em pacientes que serão submetidos a cirurgia e que apresentem risco de tromboembolismo venoso. O uso de heparinas (não fracionadas ou de baixo peso molecular) é uma realidade e apresenta resultados favoráveis na prevenção de fenômenos trombóticos, com boa margem de segurança em relação a distúrbios hemorrágicos. O surgimento e desenvolvimento dos novos anticoagulantes vêm facilitar a conduta clínica na administração dos fármacos, não somente no período intra-hospitalar, mas também durante a profilaxia estendida. Os estudos demonstram que estes apresentam boa margem de segurança e de eficácia. 13

São administrados também por via oral, geralmente com dose-efeito previsível, o que permite a utilização de doses fixas para cada indicação e não exigem monitorização, benefício altamente desejável para qualquer paciente e médico que utiliza a varfarina. Apesar dessas vantagens, como em todo fármaco há desvantagens que restrigem o seu uso. As principais são: a eliminação parcial das drogas pela via renal, o que dificulta a utilização em pacientes com problemas graves da função destes órgãos, e a ausência de um antídoto específico no caso de hemorragia. Outro problema é o esquecimento da ingesta do medicamento, que poderá acarretar distúrbios trombóticos, pois a meia-vida destes não é longa. O primeiro novo anticoagulante a ser utilizado foi a ximelagatrana que apresentou vida efêmera, nos EUA nem chegou a ser aprovada e na Europa foi retirada do mercado após 45 dias de sua aprovação. A seguir surgiu a dabigatrana, também um antitrombínico e com bons resultados na profilaxia de trombose venosa profunda na cirurgia eletiva de prótese total de joelho e de quadril, além da profilaxia de acidente vascular cerebral isquêmico na fibrilação atrial, sendo que esta apresentação é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA). Após esses, surgiram os medicamentos com atividade antifator X ativado, a rivaroxabana, a apixabana e a endoxabana, com resultados promissores. No Brasil, a rivaroxabana está aprovada na cirurgia ortopédica, na prevenção de processo trombótico em fibrilação atrial e é a única droga a receber aprovação no tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e na prevenção de recorrência de TVP e embolismo pulmonar. Assim, é aberta uma nova perspectiva na profilaxia de embolia venosa em procedimentos cirúrgicos e no tratamento daqueles que foram acometidos por algum fenômeno trombótico. Referências 1. Crystal E, Connolly S. Role of oral anticoagulation in management in atrial fibrillation. J Heart. 2004;90:813-7. 2. Eikelboom JW, Weitz JI. New anticoagulants. Circulation. 2010;121:1523-32. 3. Sam Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, when and how to switch. Blood. 2012;119:3016-23. 14

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