Human immunodeficiency virus HIV causador da AIDS

Human immunodeficiency virus HIV causador da AIDS

Retrovírus humanos HIV 1 e 2: AIDS HTLV-1: leucemias / linfomas de células T paraparesia espástica tropical (TSP) ou mielopatia associada ao HTLV (HAM) HTLV-2: patologia? - RNA diplóide, fita simples, positiva - transcriptase reversa

HIV - dois tipos: HIV-1 e HIV-2 - HIV-1: mais freqüente - HIV-2 mais freqüente na África (40% homologia com HIV-1) HIV-1: origem: chimpanzé (Pan troglodytes) HIV-2- origem: macaco ferrugem (Cercocebus atys)

HIV- o vírion gp160 p17/18 p24/25 Bicamada Lipídica Capsídeo RNA Transcriptase Reversa gp120 gp41 p9, p7

HIV

HIV - Afinidade por receptores CD4 - Linfócitos T auxiliares (T h ) - Macrófagos/monócitos - Co-receptores importantes (CCR5, CXCR4)

Adsorção - HIV Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos e células T ( M-tropismo ); Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente células T ( T-tropismo ).

RNA HIV Multiplicação do HIV RNA DNA INTEGRASE TRANSCRIPTASE REVERSA Cellular DNA Núcleo Genoma TRANSCRIÇÃO mrna PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO Novo HIV

LTR vpr rev vif tat vpu gag pol env nef LTR TRANSCRIÇÃO Cap RNA GENÔMICO TRADUÇÃO gag e gag-pol proteinas Cap A n SPLICING A n HIV montagem - brotamento.mov Env vif. tat. vpu. vpr. rev. nef. proteinas

GENE GAG (antígeno de grupo) POL (polimerase) ENV (envelope) tat (transactivator protein) rev (differential regulator of expression of virus protein) vif (virus infectivity factor) nef (negative regulator factor) vpr (virus protein R) vpu (virus protein U) Proteína p17 p24 p9, p6 p10 p31 p50 gp120 gp41 p14 p13 p23 p27? p16 FUNÇÃO Matriz (proteção) Capsideo (proteção) Nucleocapsideo (proteção) Protease (enzima) Endonuclease (enzima) Transcriptase reversa (enzima) Proteína de envelope Prot. do envelope (Transmembrana) Transativação de todas proteínas do HIV Aumenta produção de prots. estruturais; Transporta spliced/unspliced RNA do núcleo ao citoplasma Necessário para infectividade Retarda replicação do HIV Inicia produção de esteróides celulares p/prod. de HIV Necessária para replicação viral eficiente e maturação/liberação por brotamento

HIV Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie Infecção dupla e recombinação=> formação de híbridos O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!

EPIDEMIOLOGIA GRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIV HIV- três grupos: Main (M) Outlier (O) New (N) Grupo M: vários subtipos: A a L e formas recombinantes circulantes (RCF)

TIPO GRUPO SUBTIPO RECOMBINANTES HIV-1 M (maior) A,B,C,D,E,F B/F, A/G, A/E, A/C, G,H,I,J,K,L A/G/J O (outlier) N (no M, no O) HIV-2 A,B,C,D,E,F

Distribuição geográfica do HIV (Subtipos e Recombinantes) A,C,D,F B,A,C,D,G A,D,E,O HIV-2 B,D,C,D B/F,B/D A CRF12-BF

Figura 1: Taxa de incidência de AIDS (por 100.000 habitantes) por região e ano de diagnóstico. Brasil, 1998 to 2008.

Fig 2. Incidência de AIDS (por 100,000 habitantes) em municipios com menos de 50.000 habitantes, por região e ano de diagnóstico. Brasil, 1998 a 2008.

Figure 3. Incidence rates of AIDS cases(1) (per 100,000 inhabitants) in municipalities with 500,000 inhabitants or more, by region of residence and by year of diagnosis. Brazil, 1998 to 2008

Municipalities reporting at least one case of AIDS, by year of diagnosis. Brazil, 1980 to 2009 1980-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009

Figure 5. Ratio of AIDS cases between the sexes (M:F)(1) by year of diagnosis. Brazil, 1986 to 2008

Figure 6. Percentage distribution of AIDS cases(1) among males in the 13 plus age group, by exposure category and by year of diagnosis. Brazil, 1991 a 2008

HIV Transmissão: EUA x Mundo

Figure 7. Percentage distribution of AIDS cases(1) among males in the 13 to 24 age group by exposure category and by year of diagnosis. Brazil, 1991 to 2008

AIDS no BRASIL

AIDS no BRASIL

Mortes por AIDS

Terapia anti-retroviral - Brasil

HIV e gestação - Brasil

Figure 8. AIDS mortality coefficient (per 100,000 inhabitants), by region of residence and by year of death. Brazil, 1996 to 2008

No Brasil: iaids => é dos maiores problemas de saúde pública atualmente. Desde o 1 o caso em 1980 até junho de 2008 => ~506 mil casos notificados. Destes, ~ 80% => concentrados nas regiões Sudeste e Sul. Nesses estados, atualmente, observa-se um lento processo de estabilização desde 1998, acompanhado mais recentemente pelo Centro-Oeste. As regiões Norte e Nordeste mantêm a tendência de crescimento do número de casos. Como resultado dessa dinâmica regional da epidemia, a taxa de incidência de aids no país mantém-se estabilizada, ainda que em patamares elevados. Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumisd3352823ptbrie.htm

AIDS no Brasil No Brasil, a Aids tem se configurado como epidemia concentrada. No início da década de 1980, a epidemia atingiu principalmente os usuários de drogas injetáveis, gays e outros homens que fazem sexo com homens, assim como os indivíduos que receberam transfusão de sangue e hemoderivados. Já nos últimos anos da década de 1980 e início dos anos 1990 => transmissão heterossexual => principal via de transmissão do HIV Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia. Além disso: Os últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia => Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos escolarizados. Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumisd3352823ptbrie.htm

AIDS no Brasil O país acumulou cerca de 205 mil mortes por aids até junho de 2007. Até meados da década de 1990, os coeficientes de mortalidade eram crescentes. Hoje => estável=> ~ 11 mil óbitos/ano desde 1998. Após a introdução da política de acesso universal ao tratamento anti-retroviral, a mortalidade caiu e a sobrevida aumentou.

AIDS no Brasil- Resumo Número de pessoas HIV +:730 000 [600 000-890 000] Prevalência em adultos entre 5 a 49 anos: 0.6% [0.5% - 0.8%] Adultos com 15 ou mais HIV+: 710 000 [580 000-870 000] Mulheres com 15 ou mais HIV+: 240 000 [200 000-310 000] Crianças entre 0 a 14 HIV+: N/A desconhecido Mortes por AIDS/ano: 15 000 [9 700-22 000] Órfãos por AIDS entre 0 e 17: desconhecido Fonte: ANVISA, 2009.

AIDS em Crianças

TRANSMISSÃO MECANISMO DE INFECÇÃO SEMEN SANGUE SANGUE SANGUE CATEGORIAS DE EXPOSIÇÃO Contato homossexual masculino Uso de drogas injetáveis Contato heterosexual Transfusões/transplantes Profissionais da saúde

HIV - transmissão - sangue - sêmen Pequenas quantidades de vírus: insuficientes para transmitir a infecção

HIV - exemplos de alto risco - pessoas com contato sexual com contaminados - usuários de drogas injetáveis - crianças de mães infectadas - trabalhadores da área da saúde - laboratoristas (contato com sangue) - hemofílicos - transfusionados - pacientes de transplantes

HIV - suscetibilidade portadores de alelos recessivos para os receptores CCR5, CXCR4 => refratários (proteínas de adesão intercelular)

HIV PATOGENIA - infecção de céls T CD4 + e macrófagos - infecção disseminada - resposta imune específica: imunidade humoral imunidade celular - destruição da maior parte dos vírus - alguns persistem - destruição gradual de células T CD4+ - desorganização da resposta imune

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV Soroconversão Infecção assintomática AIDS 4-8 semanas aprox. 10 anos 2-3 anos

HIV - infecção primária - doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão 2 a 4 semanas após exposição - febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia, diarréia - auto-limitante Fase assintomática: variável (2 a 10 anos)

HIV infection AIDS - Progressão Asymptomatic Early HIV related symptoms Advanced HIV related symptoms AIDS Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 TEMPO 1-12 meses 1-8 anos 9-15 anos Meses/ Anos Disfunção imune leve Dermatite seborréica Herpes zoster em dermatoma único Leucoplaquia Disfunção imune moderada Dermatite severa Candidíase Perda de peso Diarréia Febre recorrente Tb Pulmonar Infecções Bacterianas Zoster multidermatomal recorrente Severa disfunção imune Infecções Oportunísticas Linfoma Wasting syndrome

HIV infection AIDS - Progressão Asymptomatic Early HIV related symptoms Advanced HIV related symptoms AIDS Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 TEMPO 1-12 meses 1-8 anos 9-15 anos Meses Anos anticorpos aparecem 1a 18 semanas sinais ~ gripe 2 a 4 semanas anticorpos anti- p24 Púrpura trombocitopenica Anemia leve Leucopenia leve Alguma baixa na contagem de l céls. T CD4 Moderada anemia, leucopenia Baixa albumina Baixo colesterol Queda na contagem de TCD +/- anticorpos anti-hiv Morte em média 2 a 3 anos após diagnóstico TORY DIAGNOSIS ags. p24 e g41 aparecem em 1 a 3 semanas (antigenemia) p24 & beta-microglobulina elevados queda nos anti-p24 aumento do ag. p24

AIDS 1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso, exantemas 2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia periférica 3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a infecções oportunísticas) 4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)

HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS - Pneumocistis carinii - criptosporidiose crônica - toxoplasmose - candidíase - criptococose - tuberculose e outras micobacterioses - citomegalovírus - herpes simples - sarcoma de Kaposi (KS)

AIDS PEDIÁTRICO - após infecção perinatal - desenvolvem doença progressiva: anormalidades no crescimento diarréia linfadenopatia hepatosplenomegalia parotite pneumonia intersticial linfóide aumentada suscetibilidade a infecções oportunísticas

Sarcoma de Kaposi - tumor de células endoteliais - antigamente prevalente em homens judeus africanos e mediterrâneos - frequente em homossexuais aidéticos - pacientes apresentam uma forma muito agressiva - associado a um herpesvírus (HHV-8; KSHV)

KS

Sarcoma de Kaposi

HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos Soro/ plasma ELISA IFI SORO- NEUTRALIZAÇÃO Positivo repete positivo testes complementares: western blot, IFI, RIP Negativo se suspeito: repetir mais adiante e fazer detecção de vírus (PCR, etc) fazer testes complementares

HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus Células mononucleares periféricas p24 PCR Cultivo Positivo carga viral Detecção de vírus intracelular: IF, IPX Hibridização PCR Sobrenadante Ensaio para Transcriptase reversa ou detecção de Ag p24 Positivo: lisado de células=> imunoblot (com soro anti-hiv-1, anti HIV-2)

HIV: Diagnóstico em crianças - até 18-24 meses: anticorpos maternos - testes para anticorpos: falsos positivos - testar para p24 ou PCR

HIV- CONTROLE - educação sexual - contato com infectados - toxicômanos - bancos de sangue e hemoderivados - manuseio de sangue

HIV- Terapia anti-viral HAART: "Highly Active Anti-retroviral Therapy : Inibidores de Transcriptase Reversa análogos a nucleosídeos. Inibem a transcriptase reversa e são incorporados na cadeia de DNA viral (são terminadores de cadeia). Zidovudine (AZT = ZDV, Retrovir) first approved in 1987 Didanosine (ddi, Videx) Zalcitabine (ddc, Hivid) Stavudine (d4t, Zerit) Lamivudine (3TC, Epivir) Inibidores não-nucleosídicos de transcriptase reversa. Não são incorporados ao DNA viral nascente; ligam-se não-competitivamente`à transcriptase reversa. Nevirapine (Viramune) Delavirdine (Rescriptor) Inibidores de Protease Inibem a enzima competitivamente, evitando a clivagem da poliproteína gerada à tradução. Saquinavir (Invirase) first approved in 1995 Ritonavir (Norvir) Indinavir (Crixivan) Nelfinavir (Viracept) Iinibidores de fusão: interferem com a adsorção e fusão entre gp120 e gp41 => CD4. Ainda não demonstraram benefício clínico. - "T-20 - "T1249", Antagonistas de CCR5 parecem seguros e sem efeitos colaterias maiores => Maraviroc mostrou alguma eficácia em ensaios clínicos. Alpha-interferon (α-ifn) não tem se mostrado eficaz.

Taxas de mortalidade anuais pelas 7 maiores causas de morte na faixa de 25-44 anos, EUA (1987-2004). Inibidores de protease HIV introduzidos em 1995-1996 (Fonte: National Vital Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta).

Evidência de imunodeficiência- AIDS: 1- Câncer cervical invasivo 2- Candidose de esôfago, traquéia, brônquios ou pulmões 3- CMV em qqer outro órgão que não fígado, baço e linfonodos (ex. retinite) 4- Criptococose extrapulmonar 5- Criptosporidiose intestinal crônica ( ou seja, > 1 mês) 6- Herpes simples mucocutâneso >1 mês 7- Histoplasmose disseminada 8- Isosporadíase intestinal cronica 9- Leucoencefalopatia multifocal progressiva (vírus JC poliomavírus) 10- Linfoma não-hodgkin de células B e outros 11- Linfoma primário do cérebro 12- Pneumonia por Pneumocystis carinii 13- Qqer micobacteriose disseminada que não no pulmão, pele ou linfonodos cervicais /hilares 14- Reativação de doença de Chagas 15- Sepse por Salmonella spp 16- Toxoplasmose cerebral Fonte: http://www.aids.gov.br/data/documents/storeddocuments/%7bb8ef5daf-23ae-4891-ad36-1903553a3174%7d/%7b6c99f8d6-cc7b-4d09-becd-1aa2c7e7b587%7d/criterios_aids_2004.pdf

HIV positivo: vacinar contra quais infecções? Regra geral: vacinas inativadas: SIM. Vacinas atenuadas: cuidado! 1. Pneumonia pneumocócica: SIM. A vacina leva 2 a 3 semanas para induzir proteção e deve proteger por cerca de 5 anos. 2. Hepatites A e B: SIM. Duas doses de vacina para Hep A => proteção ~ 20 anos. Três doses de vacina para Hep B => proteção ~ 10 anos. 3. Influenza (Flu): SIM Porém evitar vacinas de aplicação intra-nasal, pois contém vírus vivo atenuado ( ainda não disponíveis no Brasil).

HIV positivo: vacinar contra quais infecções? 4. Tétano e Difteria: SIM 5. Sarampo, cachumba e rubéola: SIM Entretanto, não recomendadas para pessoas com contagem de CD4 abaixo de 200. 6. Meningite meningocócica:sim Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumis6b3265e4ptbrie.htm

Vacinação de crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV Crianças, filhas de mãe e/ou pai infectados c/hiv, geralmente oriundas de ambientes onde pode haver maior exposição a infecções como tuberculose e hepatite B: Iniciar vacinação contra Tb (BCG-ID) e Hep B, na maternidade, logo após o nascimento. A definição do diagnóstico pode demorar; não se justifica o atraso do início da vacinação das crianças assintomáticas expostas ao HIV por via vertical (durante a gravidez e o parto). Recomenda-se que recebam todas as vacinas do calendário oficial. Cuidado: o vírus vacinal da Polio (oral) pode ser transmitido aos pais imunodeficientes! Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumis6b3265e4ptbrie.htm

Calendário de imunizações para crianças infectadas pelo HIV Idade (meses) Vacina (número de doses) 0 Recém nasc. HepB (1), BCG ID 1 HepB (2) 2 DTP ou DTPa (1), Hib (1), VIP or VOP (1), VP7 (1) 4 DTP ou DTPa (2), Hib (2), VIP or VOP (2), VP7 (2) 6 DTP or DTPa (3), Hib (3), HepB (3), VOP (3), Infl. (1), VP7 (3) 7 Influenza (2) 12 Hib (4), HepB (4), Hep A (1), TV (1), Va (1), VP7(4) 15 DPT or DPTa (4), VIP (3) or VOP (4),Va (2)* 18 Hep A (2) 24 23PS (1) 48 TV (2) 60 23PS (2), DTP or DTPa (5), VIP (4) or VOP (5) HepB = hepatite B; Hib = Haemophilus influenzae tipo b; DTP = difteria, tétano e pertussis; DTPa = difteria, tétano e pertussis acelular; VIP = vacina injetável contra pólio; VOP = vacina oral contra pólio; VP7 = vacina contra pneumococo 7-valente; Hep A = hepatite A; TV = vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola); Va = vacina contra varicela; 23PS = vacina polissacarídica contra pneumococo 23-valente. A partir dos seis meses a Influenza deve ser tomada anualmente (no primeiro ano de aplicação, duas doses, com intervalo de 30 dias e uma dose nos anos subseqüentes). Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumis6b3265e4ptbrie.htm

Calendário de imunizações para crianças infectadas pelo HIV Vacina contra varicela: deve ser aplicada em crianças sem alterações clínicas ou com leves alterações clínicas, sem comprometimento imunológico. Recomenda-se: 2 a dose, com um intervalo mínimo de um mês e máximo de três meses. Fonte: http://www.aids.gov.br/data/pages/lumis6b3265e4ptbrie.htm

HTLV (Human T cell Leukemia Virus) Leucemia/linfoma de células T ou Adult T cell leukemia (ATL) - tumor agressivo de células CD4 - genoma viral integrado nas céls. Tumorais - infiltram-se no cérebro e pele - longo período de incubação - < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor

Paraparesia espástica tropical (TSP) ou Mielopatia associada ao HTLV (HAM) - mielopatia crônica HTLV 1 paresia espástica (membros inferiores) entre 4 a e 5 a década 20-30 anos pós-infecção > mulheres risco em portadores (HTLV +): 0,18 a 0,26%

HTLV- Patogenia Como o HIV, o HTLV adsorve preferencialmente a células CD4+, mas ao invés de destruí-las, causa imortalização, levando à leucemia. Pacientes apresentam esplenomegalia, altas contagens leucocitárias, linfadenopatia e lesões cutâneas eritrodérmicas, ~resultantes da migração de tumores de céls. T para a pele, como parte da função normal de vigilância destas células. Estes podem se apresentar ao médico com um eritema marcante. Tumores de células T podem também migrar para o trato espinal piramidal onde podem causar problemas neurológicos.

HTLV- Patogenia O HTLV tem proteínas env diferentes e os receptores celulares que permitem a adsorção em células CD4+ são ainda desconhecidos. O vírus tem fatores de ativação da transcrição que promovem não só a ativação de genes virais mas também genes endógenos de céls T, como IL2, (um fator de crescimento de céls. T), o receptor IL2 (CD25) e outras quimiocinas. Outras moléculas que são upregulated ou expressas em demasia por fatores de transcrição viral, como o gamma-ifn, e o colony stimulating factor (CSF). Isso leva a uma ativação de células T=> leucemia por crescimento clonal descontrolado=> imunodeficiência.

No Brasil: HTLV Portadores assintomáticos: 1% Aidéticos: 10% Homossexuais no Rio de Janeiro: 4% Prostitutas no Rio de Janeiro e Minas Gerais: 9% Prostitutas de Santos (SP) 2,8% Pacientes com neoplasias hematológicas (RJ) 3,72% Entre doadores de sangue: Rio de Janeiro: 0,78% São Paulo: 0,3% Recife: 0,6% Salvador: 1%

Até que enfim, chegou ao fim! Perguntas?