Prof. José Gildo de Lima

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE FARMÁCIA DEPARTAMENTO DE FÁRMACOS Prof. José Gildo de Lima Setembro - 2002

Roteiro para Inspeção de Indústria Farmoquímica Http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/ medicamentos/inspecao/farmo/htm

Roteiro para Inspeção de Indústria Farmoquímica Introdução: - Verificação das BPF e de Controle - Realizada por Profissionais Qualificados e Experientes - Acompanhamento de Profissionais da Empresa Classificação (item): Essencial (E) - Aquele que fazendo parte das recomendações das BPF e de Controle, pode influir em grau crítico na qualidade e/ou segurança dos produtos ou trabalhadores - Aquele que atende às exigências jurídico-administrativas

Necessário (N) Aquele cujo não cumprimento pode afetar em grau significativo a qualidade do produto e/ou segurança dos trabalhadores Recomendável (R) Aquele cujo não cumprimento pode afetar em grau não significativo a qualidade do produto e/ou segurança dos trabalhadores Informativo (I) Aquele que expressa uma informação descritiva e/ou complementar

Critérios de Avaliação - Item de Avaliação (E) Para obter a sua aprovação, deve ser cumprido de modo absoluto e inquestionável. Avalia-se por SIM ou NÃO (N) Deverá ser explicitado seu grau de cumprimento (R) Deverá ser explicitado seu grau de cumprimento (I) Serão avaliados por SIM ou NÃO, conforme o caso, e os conceitos serão registrados de forma descritivas

Sanções Previstas - Item Sanção Essencial: - Empresas novas não recebem autorização de funcionamento. - Empresas já autorizadas há suspensão das atividades do setor ou da empresa Necessário: - Empresas novas não recebem autorização de funcionamento - Empresas já autorizadas há suspensão total ou parcial das atividades, estabelece prazo para o cumprimento das exigências Recomendável: - Não implica na suspensão das atividades, estabelece prazos para cumprir as exigências. A critério da Autoridade Sanitária, poderão ser aplicadas outras medidas

INSPEÇÃO - INFORMAÇÕES GERAIS (7E/5I) Essencial: Exigências Jurídico-Administrativas Informativo: Razão Social Domicílio Legal e Comercial Procurador Legal ou Equivalente Responsável Técnico Autorização de Funcionamento Motivo da Inspeção Produtos Farmoquímicos Fabricados Contrato com terceiros

INSPEÇÃO - PESSOAL (2N/9R/10I) Necessário: Referente a Exames Médicos Recomendável: Organograma, Descrição de Cargos e Funções, Definição das Responsabilidades, treinamento, Afastamento de Funcionários, Registros, Plano de Assistência Médica Informativo: Número e tipo dos funcionários

INSPEÇÃO - INSTALAÇÕES E EDIFICAÇÕES (3E/2N/22R/6I) Informativo: Produção Multipropósito Produtos estéreis ou outros que necessitem de áreas isoladas separadas Área total, Refeitórios Essencial: Produtos estéreis ou outros: - Disponibilidade de áreas isoladas separadas - Sistema de fluxo de ar independente das áreas Contaminação Cruzada de uma área para outra Necessário: Construção adequada para produção farmoquímica Produtos Estéreis ou outros: áreas disponíveis para o fim a que se destinam

Recomendável: Materiais adequados e facilmente laváveis Sanitários e Vestiários Condições adequadas de: - Iluminação, Ventilação, Exaustão - Temperatura, Distribuição de áreas Estado de Conservação Manutenção/Limpeza/Identificação

INSPEÇÃO - EQUIPAMENTOS (2E/10R/2I) Projetados, construídos e localizados de maneira que: Essencial: Minimizem o risco de contaminação Recomendável: Sejam apropriados - Uso desejado - Fácil limpeza - Operação eficiente

Recomendável: Procedimentos escritos (aplicação e registros): Informativo: - Equipamentos de Produção e Controle - Calibração de equipamentos de medida - Registro e controle - Equipamentos defeituosos Especificações de equipamentos essenciais Equipamentos multipropósito - Procedimentos escritos, registro e limites de aceitação do processo de descontaminação (E)

INSPEÇÃO - HIGIENE E SANITIZAÇÃO (2N/13R) Necessário: Especificação para a qualidade da água Controle para esta água Recomendável: Prática de higiene pessoal Uniformes e calçados Lixo Normas e indicações de proibição Programa de sanitização

INSPEÇÃO - FÓRMULA PADRÃO (1E/2N/6R) Essencial: FP para cada produto fabricado Necessário: Redação, revisão, aprovação, data e assinatura Recomendável: Modificações e/ou correções da FP Fórmula obsoleta Cópia fiel da FP Matrizes da FP

Conteúdo da FP - Nome do produto e o código referente à sua especificação - tamanho do lote - Matérias-primas e materiais usados: especificações e qtd. - Qualidade da água usada na limpeza e/ou produção - Rd% final esperado, com seus limites de aceitação - Descrição dos equipamentos utilizados e requisitos de sua preparação prévia, se necessário - Procedimentos detalhados de fabricação - Instruções sobre os controles em processo, limites de aceitação - Instruções para embalagem, identificação e armazenamento do produto acabado - Especificações do produto acabado

INSPEÇÃO - DOCUMENTAÇÃO DE LOTES (1E/7N/1R/2I) Essencial: Ordem de fabricação para cada lote de produto Necessário: Partes relevantes da FP Revisão do registro de fabricação Investigação de desvio fortuito ou falha Arquivamento da documentação do lote produzido Recomendável: Registro na OF no caso de contrato de terceiros

Conteúdo da Ordem de Fabricação: - Nome do produto ou etapa de fabricação -Tamanho e número do lote - Datas das diferentes etapas de fabricação - Detalhes da fabricação, equipamentos, rendimentos - Número do lote ou de referência : - Matérias-primas - Produtos intermediários - Material de embalagem - Registros dos controles efetuados, resultados obtidos com os limites de aceitabilidade - Detalhe de qualquer desvio da FP com sua autorização assinada - Qualquer material recuperado e os procedimentos adotados - Rubrica dos funcionários, assinatura do responsável pelas operações de fabricação, data das assinaturas - Todos os registros analíticos relativos ao lote, ou uma referência para se ter acesso aos mesmos - A decisão de aprovação ou reprovação do lote, assinatura do responsável pela mesma - Prazo de validade e/ou data de reanálise, quando aplicável

INSPEÇÃO - ARQUIVO E REGISTROS (1E/2R/1I) Essencial: Registros que permitam rastrear as atividades relativas à produção e controle de qualidade dos produtos fabricados Recomendável: Conservação dos registros dos produtos fabricados Informativo: Responsável pelo arquivo dos registros

INSPEÇÃO - ALMOXARIFADO (2E/3N/12R/1I) Essencial: Substâncias narcóticas, psicotrópicas ou similares - Segurança desse local ou setor (N) Somente os produtos aprovados são utilizados Necessário: Prevenir dano, contaminação, mistura e/ou perda Número de controle para cada lote

Recomendável: Armazenamento de materiais Áreas que delimitem ou restringem: - O uso de materiais ou produtos em quarentena - Materiais ou produtos reprovados e/ou devolvidos - Materiais aprovados para o uso - Armazenagem de material de embalagem impresso Estoque do material armazenado Material Recebido: Inspeção visual

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: MATÉRIAS-PRIMAS (1E/10R/2I) (E) Só as m-p aprovadas pelo CQ e dentro do prazo de validade são usadas no processo de fabricação (I) Aquisição mediante a Certificação do Fornecedor (R) Procedimentos escritos - Recebimento e Quarentena - Identificação - Amostragem e Análises - Aprovação/Reprovação - Armazenamento e Expedição (?)

Periculosidade - Quais? (I) - Aprovadas sem análise prévia - Certificados de análise do fornecedor Diferentes lotes - Amostragem, análise e liberação separadamente Solventes (mistura) - Procedimentos escritos - Análise e reanálise -Registros

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PROCESSOS (3E/3N/6R) Processo realizado conforme a FP (E), executado e supervisionado por pessoas competentes (N) Etapas críticas definidas (R) e procedimentos aplicados validados (N) Identificação durante o processo - Equipamentos, materiais e produtos a granel (R) - Nome do produto, n 0 do lote, etapa de fabricação (E)

Essencial: Proibição de fabricação de produtos não farmoquímicos Recomendável: Conferência de Rd% e reconciliação de materiais Registros - Documentação do lote de fabricação - Atividades de cada setor envolvido - Manipulação de materiais conforme procedimentos escritos

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PROCESSOS - FERMENTAÇÃO (1E/2N/15R/7I) Essencial: Processo realizado conforme a FP Necessário: Especificação do tipo de água utilizada - Controles feitos (I), registros (R) Informativo: Principais etapas e equipamentos Fermentação: Procedimentos Antes, Durante, Após

Recomendável: Procedimentos escritos - Manutenção da cepa produtora - Preparação de inóculo - Transferência de inóculo, de nutrientes, de caldo fermentado - Limpeza e esterilização - Providências em caso de contaminação Rendimento do processo Identificação - Principais equipamentos nas diferentes fases - Lotes de inóculo, nutrientes e caldo fermentado (N)

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PROCESSOS - EXTRAÇÃO (3E/2N/13R/7I) Essencial: Processo realizado conforme FP Especificação do produto acabado Informativo: Unidade de Fabricação Multipropósito - Procedimentos, registros e limites de aceitação de descontaminação (E) Tipo de extração Origem da matéria-prima

Necessário: Especificação do tipo de água utilizada Recomendável: Especificações para aprovação de produtos intermediários Processo de Extração Parâmetros controlados (I) Operações realizadas após o processo (I) Áreas adequadas (R) Avaliação do rendimento (R)

Matéria-Prima Origem animal: Autorização pelo Órgão Sanitário (N) Origem Vegetal: Controle junto aos produtores (R) Procedimento escrito (R) - Transporte - Controle para o recebimento - Mistura de lotes intermediários Recebimento e armazenamento (R)

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PROCESSOS SÍNTESE QUÍMICA (2E/1N/6R/7I) Essencial: Processo realizado conforme a FP Necessário: Especificação do tipo de água utilizada Recomendável: Etapas críticas definidas e procedimentos aplicados validados Rendimento do processo

Informativo: Unidade de Fabricação Multipropósito - Procedimentos, registros e limites de aceitação de descontaminação (E) Principais etapas do processo após a síntese Controle de parâmetros e registro(r) - Tipo de equipamento de secagem - Moagem do produto obtido

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PRODUTOS ESTÉREIS (3E/11N/15R/10I) Essencial: Área própria de fabricação na empresa Processo realizado conforme FP Informativo: Unidade de Fabricação Multipropósito - Procedimentos, registros e limites de aceitação de descontaminação (E) Farmoquímico: esterilização final Área para esterilização, Métodos empregados, Controle de parâmetros, Validação

Necessário: Área de fabricação - Instalações para a filtração de ar - Filtros HEPA - Pressão positiva - Controle da diferença de pressão - Procedimentos escritos (R): - Cuidados de higiene - Entrada de materiais - Controle microbiológico: ar e superfícies - Vestiários específicos Especificação do tipo de água utilizada - Controles feitos (I), registros (R)

Necessário: Uniformes usados Luvas estéreis isentas de lubrificantes Equipamento: área com controle de umidade Recomendável: Registros sobre os controles da filtração de ar Estado dos filtros de ar Testes de integridade de filtro esterilizante Tecido sem liberar partículas ou fibras

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS (1N/5R) Necessário: Identificação como Produto Intermediário Recomendável: Especificações e Métodos de Análise Registro de controle das condições de armazenamento CQ: análise e liberação para o uso

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO: PRODUTOS ACABADOS (3E/4N/7R) Essencial: Em quarentena: aguardando aprovação do CQ Especificações de qualidade e metodologia analíticas Identificação do lote reprovado Recomendável: Lote reprovado - Área específica para o produto - Procedimento de tratamento Área de quarentena: condições adequadas

Necessário: Lote identificado e armazenado (quarentena) - Nome do produto e código - Número de lote - Data de fabricação - Qd aplicável: prazo de validade e/ou data de reanálise, teor ou potência, advertências - Condições de armazenamento - Em quarentena? Após análise e aprovação do CQ - Armazenado em almoxarifado (R) - Lote com rótulo aprovado

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO:EMBALAGEM E ROTULAGEM (1E/2N/7R) Essencial: Material de embalagem + fármaco = sem contaminação Recomendável: Especificações escritas Instruções escritas para rotulagem Materiais impressos

Necessário: Material de embalagem adequado para a proteção do fármaco Embalagem identificada com: a) Nome do produto b) Teor ou potência, qdo especificado c) Número do lote d) Prazo de validade e/ou Data de reanálise e) Condições de armazenamento, qdo aplicável f) Advertências, qdo aplicável g) Nome do fabricante e do fornecedor, qdo aplicável h) Peso bruto/peso líquido?

INSPEÇÃO - PRODUÇÃO ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIÇÃO (1E/2N/7R/1I) Certifica-se que somente produto aprovado seja expedido (E) Condições de armazenamento: Estudos de estabilidade (R) Especiais para certos produtos (I) - Área adequada, registro (R) Dentro do prazo de Validade (R) Documentos: recepção dos produtos acabados (R)

Sistema de registro de controle de estoque (R) Sistema de distribuição - Lotes antigos expedidos inicialmente? (R) - Registros e procedimentos (N) Registros contém: - Nome e endereço - Número de lote - Quantidade - Data de expedição

Essencial: INSPEÇÃO - CONTROLE DA QUALIDADE (3E/9N/21R/4I) Existe um LabCQ na empresa? CQ aprovar/reprovar produtos: contrato com terceiros Garantir que cada lote do produto ou material somente seja liberado para venda ao consumo após verificação e cumprimento das especificações Informativo: A quem se reporta o responsável pelo CQ? Ensaios efetuados por terceiros. Quais?

Necessário: O CQ - independente da produção - Especificações e métodos analíticos - Aprovação ou reprovação Realização e registros (R) - Ensaios microbiológicos - Testes de esterilidade - Ensaios Biológicos Recomendável: LabCQ: Infra-estrutura, Pessoal, Instalações

Procedimentos escritos (R) Calibração e manutenção de instrumentos Definição e conservação de padrão de referência Amostragem: - Método e critério - Instrumentos e equipamentos de proteção - Quantidade a ser amostrada - Instruções para subdivisão da amostra - Tipo e condições de envase necessários - Identificação das unidades amostradas - Precauções especiais: estéreis ou nocivos - Instruções para a limpeza e armazenamento - Condições de armazenamento das amostras - Destino das amostras remanescentes?

Amostra de Referência Futura (R) Identificação Quantidade suficiente Produto acabado Tempo de armazenamento: - Matérias-primas - Produtos intermediários - Produtos acabados

INSPEÇÃO - CONTROLE DA QUALIDADE ESTUDOS DE ESTABILIDADE (3N/4R) Necessário: Programa de estudo de estabilidade. Prazo de validade: respaldado pelo estudo Recomendável: Conteúdo do programa Modelo e métodos analíticos Instruções escritas: data de reanálise

INSPEÇÃO - CONTROLE DA QALIDADE: AUTO-INSPEÇÃO E AUDITORIA DA QUALIDADE Recomendável (12) Programa de auto-inspeção Responsáveis independentes Objetivos: - Cumprimento das BPF - Recomendação de ações corretivas Documentos de procedimentos e registros Informação dos resultados Prazos para o cumprimento das exigências Verificações das ações corretivas Auditoria nas empresas contratadas: BPF

INSPEÇÃO - RECLAMAÇÕES E DESVIOS DA QUALIDADE (2N/7R) Necessário: Informação ao responsável pelo CQ Investigação: Erro repetitivo ou falha nos procedimentos Recomendável: Procedimentos escritos: ações a serem tomadas Registros - Reclamações e desvios da qualidade do produto - Medidas tomadas - Anexados à documentação do lote Investigação - Reclamações e desvios da qualidade do produto

INSPEÇÃO - RECOLHIMENTO DO MERCADO Recomendável (8) Identificação como produto recolhido Recolhimento do Mercado - Sistema rápido e eficiente - Responsável - Procedimentos escritos - Disponibilidade dos registros da distribuição do produto - Relatórios conclusivos anexados à documentação do lote Área segura e separada

INSPEÇÃO - MATERIAIS REPROVADOS (1N/4R) Necessário: Identificação como Material Reprovado Recomendável: Instruções escritas para o manuseio Área segura e delimitada para armazenamento Relatórios: - destino e anexação a outros documentos

Necessário: INSPEÇÃO - DEVOLUÇÕES (4N/7R/1I) Identificação como produto devolvido Controle de Qualidade Recomendável: Registros: anexar à documentação do lote Área segura e delimitada Prazo de validade vencido: destruição Informativo: Destino após resultados analíticos

INSPEÇÃO - SEGURANÇA (1N/17R) Necessário: Armazenamento de produtos inflamáveis e explosivos Recomendável: Normas de segurança Normas de procedimento em caso de incêndio ou emergência Extintores Instalações de segurança Escadas externas de emergência, saídas de emergência Instalações elétricas Equipamentos de proteção

INSPEÇÃO - TRATAMENTO DE EFLUENTES (1E/13R/16I) Essencial: Cumprimento das normas ou legislação que regulam o controle da poluição do meio ambiente Recomendável: Informativo: Controle, freqüência e registro do tratamento Tipo e natureza dos efluentes Tratamento utilizado Local de lançamento