Universidade Federal do Rio de janeiro Programa de Pós Graduação em Saúde Coletiva ESTUDOS CASO-CONTROLE Mario Vianna Vettore Estudos epidemiológicos ESTUDOS DESCRITIVOS Populacionais correlação ecológicos Estudo de caso ou série de casos Inquéritos transversais ou estudos seccionais ESTUDOS ANALÍTICOS ESTUDOS OBSERVACIONAIS Coorte, Caso-controle e Híbridos ESTUDOS DE INTERVENÇÃO Ensaio Clínico e Ensaio Comunitário Estudo de coorte Perdas de seguimento Eventos/desfechos Pop Inicial tempo Pop Final 1
Estudo Caso-controle Perdas Casos Controles Pop Hipotética tempo Casos e não-casos prevalentes Estudo Caso-controle Expostos Doentes a Não doentes b Não Expostos c d b e d são frações, respectivamente, de expostos e não expostos na população que originou os casos. Estudo Caso-controle 1 o Selecione casos com doença e controles sem doença 2º Avalie história de exposição a fator de risco suspeito Doentes Não doentes Expostos Não Expostos Odds exp D OR Odds exp - D 2
Estudo Caso-controle Estudo observacional que envolve a identificação de indivíduos com (casos) e sem (controles) uma determinada doença ou agravo à saúde. A prevalência ou nível de exposição a um determinado fator é, então, mensurada em cada grupo. Se a prevalência de casos e controles for diferente, é possível inferir que a exposição possa estar associada com a maior (ou menor) ocorrência da doença de interesse. A re-montagem histórica de um estudo caso-controle Como imaginamos a coorte que originou os casos e controles? Estudo Caso-controle Expostos Não Expostos Casos População de estudo Expostos Não Expostos Controles Direção da investigação 3
Estudo Caso-controle e de Coorte Estudos caso-controle diferem dos estudos de coorte na maneira como os indivíduos do estudo são inicialmente selecionados. Um estudo de coorte identifica e segue uma população ou populações para observar a experiência da doença. Um estudo caso-controle envolve um passo adicional que consiste na seleção dos casos e controle dessa população. Estudo Caso-controle O desenho de caso-controle consiste em uma técnica eficiente de amostragem para medir associações entre exposição e doença em uma coorte ou base de estudo. A identificação da base de estudo apropriada, da qual serão selecionados os controles, é o mais importante desafio no desenho de estudos caso-controle. Como selecionar os controle? Regra geral para a seleção dos controles: casos e controles tem que vir da mesma base. Base de estudo Consiste no conjunto de pessoas ou pessoatempo, no qual indivíduos doentes se tornam casos. O grande problema é definir a coorte dos casos. 4
Casos Definição padronizada: a definição da população fonte Corresponde ao critério de eligibilidade dos casos (sinais, sintomas, testes laboratoriais) Imprecisão desta definição: difícil assegurar a seleção não enviesada dos controles Eligibilidade: qual a base populacional será usada para definir eligibilidade para o grupo de casos? Casos Determinar eligibilidade com base em: Área Geográfica Variáveis Demográficas (ex. idade, sexo, raça) Características da doença (ex. só diabetes tipo II) Objetivo: Todos os casos realmente elegíveis (conforme a definição) devem ter a mesma probabilidade de selecção e serão selecionados independentemente da exposição. Seleção dos Casos O grupo de casos consiste de todos os indivíduos (ou uma amostra representativa) com o desfecho de interesse que ocorrem na coorte definida em um período de seguimento especificado. 5
População de Referência casos controles Idealmente, amostra da população de referência da qual casos originaram Definição de caso É essencial a existência de critérios precisos para a definição de caso para se evitar viés de seleção. O ideal é requerer uma evidência objetiva de que os casos realmente têm a doença ou condição de interesse mesmo que alguns casos verdadeiros (mas sem confirmação) tenham que ser eliminados. A aceitação de casos menos documentados pode implicar na diluição do grupo de casos com alguns não casos (controles), diminuindo a probabilidade de encontrar uma associação quando existente. Definição de caso A definição de caso deve ser estabelecida de maneira que não exista ambiguidade sobre todos os tipos de casos e estágios da doença que devam ser incluídos ou excluídos do estudos. Garantindo que os casos sejam um grupo relativamente homogêneo, maximizamos a probabilidade de detectar relações etiológicas importantes. Os critérios de elegibilidade devem incluir outros critérios de inclusão, como idade, local de residência e a capacidade de prestar informações. 6
Definição de caso Caso e controles devem obedecer aos mesmo critérios para participar do estudo, exceto pela presença do desfecho. Os controles não podem obedecer aos critérios para o desfecho. Tipos Incidentes Casos Prevalentes: duração da doença; sobreviventes; mudança de exposição Fontes Base hospitalar: serviços de saúde: ambulatório; hospital; notificação compulsória; registro de doenças Base populacional: grupo populacional definido: escolares; residentes de um área geográfica Estudo caso-controle de Base Hospitalar Consiste na identificação de pessoas com a doença que estão ou estiveram sob tratamento em um ou mais hospitais ou serviços de saúde durante um período de tempo determinado. É essencial que os critérios de elegibilidade sejam cuidadosamente especificados. Esse tipo de estudo é mais comum por ser relativamente mais fácil e pouco dispendioso, mas pode acarretar problemas de seleção. 7
Estudo caso-controle de Populacional Envolve a seleção de todos os casos da doença em uma população definida, durante um dado período de tempo. É necessário assegurar que todos os casos ocorridos na população sejam identificados. Ou que seja identificado um número representativo de casos. O importante é que os casos que não foram selecionados tenham características semelhantes aos selecionados, principalmente em relação à exposição estudada. Seleção dos controles Todos os estudos caso-controle ocorrem dentro de uma coorte em particular, embora, muitas vezes essa coorte seja aberta isto é, não seja bem definida. Logo, os controles devem ser escolhidos na mesma base populacional (coorte) dos casos. Estudo caso-controlecontrole Perdas Casos Controles Pop hipotética tempo Casos e não-casos prevalentes 8
Seleção dos controles Em estudos caso-controles, os controles devem representar a população da qual os casos foram retirados, isto é, eles devem fornecer uma estimativa da prevalência da exposição na população da qual os casos surgiram. Se isso não acontecer, os resultados do estudo provavelmente serão distorcidos, devido a um viés de seleção. Os controles precisam preencher os critérios de elegibilidade definido para os casos, exceto aqueles relacionados ao diagnóstico da doença (caso). Controles Devem representar a distribuição de exposição na população que originou os casos. Devem ser exatamente da mesma população que originou os casos ou de uma população com características relevantes similares aos casos. O processo de seleção independe do status de exposição. Quantidade (máximo 4 controles para um caso). Seleção dos controles A seleção de um grupo de comparação apropriado é o aspecto mais difícil e crítico no delineamento de um estudo caso-controle. Não existe um grupo controle que seja ótimo para todas as situações. Para cada estudo devemos avaliar se o grupo controle é o adequado. 9
Tipos de Controles Hospitalar (mais suscetível a viés de seleção) Exposição não seja fator de risco para doença controle Viés de Berkson * variar o tipo de diagnóstico dos controles Populacional (menos suscetível a viés de seleção) Especiais Óbitos (não estão na população fonte para serem casos) Podem não representar a distribuição de frequência da exposição na população fonte Discagem telefônica aleatória: secretária eletrônica, telefone comercial, mais de uma linha no mesmo domicílio, nº de moradores. Diferenças socioeconômicas. Controles Hospitalares O grupo de controles é formado por pacientes dos mesmo hospitais onde foram selecionados os casos, admitidos por outras condições que não a doença em estudo. Controles Hospitalares: VANTAGENS Facilmente identificáveis e em número suficiente, diminuindo os custos envolvidos na seleção. Maior probabilidade do que indivíduos sadios de recordar exposições ou eventos que antecederam a doença (reduz potencial viés de memória). Maior probabilidade de estarem sujeitos aos mesmos fatores de seleção que influenciaram a escolha de um hospital ou médico em particular pelos casos. Maior probabilidade de estarem dispostos a cooperar com uma investigação de que indivíduos sadios (reduz viés de não resposta). 10
Controles Hospitalares: DESVANTAGENS A principal desvantagem é o fato de que esses controles, por definição, são doentes, e portanto, diferem dos indivíduos sadios em diversos aspectos que podem estar associados com a doença ou com a hospitalização em geral. Controles Hospitalares Que doenças ou categorias de doença devem ser incluídas quando selecionamos um grupo de controles hospitalares? Indivíduos com doenças que se sabe estarem associadas com a exposição de interesse devem ser excluídos da série de controles. Indivíduos com condições que podem resultar em mudança dos níveis de exposição também devem ser excluídos do grupo controle. Controles Populacionais Essa é a fonte que deve ser utilizada quando os casos selecionados representam todos os indivíduos afetados de uma população definida (estudo de base populacional). Desvantagem A qualidade da informação pode diferir entre casos e controles. Indivíduos que não tiveram problemas de saúde tendem a ter menos motivação para participar de estudos. 11
Controles Especiais Uma 3ª fonte de controles consiste em grupos especiais, parentes, esposas ou vizinhos dos casos. Desvantagens: Variáveis sócio-demográficas e de hábitos de vida podem ser similares nos grupos casos e controles. Se a exposição for alguma variável sócio-demográfica ou hábitos de vida, os dois grupos serão parecidos e com isso dilui a medida de associação. Número de grupos controle Quando existe preocupação de que a frequência de exposição no grupo selecionado para controle possa ser diferente daquela da população onde originaram os casos, pode-se trabalhar com mais de um grupo controle. Número de controles por caso A razão ótima de casos e controles é de 1:1. A medida em que aumentamos o número de controles por caso, o poder do estudo também aumenta. Não é recomendado que essa razão seja maior que 1:4. Aumentando o n pode comprometer a validade do estudo e possíveis viéses de informação. 12
Determinação da condição de exposição Procedimentos utilizados para obter informações sobre exposições devem ser o mais similares possíveis para casos e controles. Sempre que possível os entrevistadores devem ser cegos quanto à condição de caso ou controle e desconhecer as hipóteses que estão sendo testadas. Controle de variáveis de confusão Pareamento Análise estratificada - OR Mantel Haenszel Pareamento O pareamento é definido como o processo de selecionar controles de forma que eles sejam similares aos casos em certas características com idade, sexo, condição socioeconômica, ocupação, que se julga poder serem variáveis de confundimento no estudo. 13
Pareamento: quando? Para controlar confundimento (introduz viés de seleção em direção à hipótese de não associação - análise pareada) Para controlar variáveis de difícil mensuração (estilo de vida; fatores genéticos) Quando não se tem a lista de todos os controles elegíveis; Pareamento é vantajoso quando a distribuição da variável de confusão difere entre casos e controles # Pareamento para variáveis que não são confundidoras (variável relacionada somente com a exposição ou uma variável interveniente) compromete a eficiência do estudo Tipos De Pareamento Pareamento por frequência Requer 1º a seleção de todos os casos. Após os cálculos das proporções de certas características no grupo de casos, então é selecionado um grupo controle, no qual essas características ocorrem na mesma proporção que grupo de casos. Pareamento individual Para cada caso selecionado para o estudo, é selecionado um controle similar a ele, em termos de uma ou mais variável(eis) específica(s) de interesse Problemas relacionados ao pareamento Quanto mais variáveis selecionarmos para fazer o pareamento, mais difícil será encontrar um controle apropriado. Uma vez que os casos e controles são pareados por uma determinada característica, não podemos mais analisar a possibilidade de que a mesma possa ser um fator de risco para a doença em estudo. Super-pareamento. 14
Análise Estudos caso-controle não pareados Razão de chances de exposição (odds ratio) Odds exposição nos casos: a/c Odds exposição nos controles: b/d Estudo caso-controle Doentes Não doentes Expostos Não Expostos Odds exp D Odds exp - D OR Análise Estudos caso-controle pareados O cálculo da OR se baseia somente nos pares discordantes. É a razão entre o número de pares nos quais o caso era exposto e o controle não era e o número de pares nos quais o caso não era exposto e o controle era. 15
Estudo pareado 1:1 Controle Expostos Não exposto Casos Expostos 100 200 Não expostos 100 200 Pares concordantes: a e d Pares discordantes: b e c OR = b/c OR = 200/100=2 Análise OR de Mantel Haenszel para análise estratificada por variável de confudimento Regressão logística Estudos com estratificação para variáveis de confundimento OR de Mantel Haenszel: Média ponderada dos OR nos estratos Σ [(a i d i ) / n i ] OR MH = -------------------- Σ [(b i c i ) / n i ] 16
Estudos com estratificação para variáveis de confundimento ACO IAM Idade Estrato 1 (i=1) OR b =2,33 Estrato 2 (i=2) Idade = 30-39 anos Idade = 40-49 anos Casos Controles Casos Controles E 13 59 72 E 12 14 26 NE 45 720 765 NE 158 663 821 T 58 779 837 T 170 677 847 OR 1 = (13x720) / (59x45) = 3,53 OR 2 = (12x663) / (14x158) = 3,60 OR de Mantel Haenszel: Média ponderada dos OR nos estratos Σ [(a i d i ) / n i ] [(13 720) / 837] + [(12 663) / 847] OR MH = -------------------- = ------------------------------------------------- = 3,56 Σ [(b i c i ) / n i ] [(59 45) / 837] + [(14 158) / 847] Principais tipos de viés em estudos caso-controle Viés de seleção O viés de seleção pode ocorrer sempre que a inclusão de casos e controles no estudo depender, de alguma maneira, da condição da exposição. Exemplo Em um estudo caso-controle para investigar a importância do exame Papanicolau na redução da mortalidade por câncer de colo uterino, os controles foram identificados através de um inquérito domiciliar. Para cada um dos 1060 controles que participaram, foi necessário visitar em média 12 domicílios, para localizar um controle. A razão para a habitual falha em obter um controle era o fato de não ter ninguém no domicílio no momento do contato. Se a disponibilidade de estar em casa estivesse relacionada a probabilidade de ter feito o exame nos últimos 5 anos, então a estimativa de risco estaria enviesada 17
Exemplo Suponha que as mulheres que não estavam em casa tendiam a estar empregadas e que mulheres empregadas tenham maior probabilidade de realizar esse exame do que as desempregadas. Nesse caso, ter muitas mulheres desempregadas compondo a série de controles contribuiria para subestimar a magnitude de qualquer efeito protetor do exame de Papanicolau sobre a mortalidade por câncer de colo de útero. Aferição da Exposição Questionários (entrevistas; telefone; correios) Registros médicos Problemas com o respondente (memória/natureza da exposição) Problemas com o observador (cegamento) Viés de Informação viés do respondente viés de memória ou recall bias viés do observador Viés de memória O viés de memória está relacionado à maneira que a informação da exposição é lembrada ou relatada por casos que experimentaram um desfecho adverso de saúde e por controle que não experimentaram esse desfecho. Os indivíduos que experimentaram a doença ou outro desfecho tendem a pensar sobre as possíveis causas da sua doença e, assim, têm maior probabilidade de lembrar suas histórias de exposição, diferentemente daqueles que não foram afetados pela doença. Esse viés pode também pode afetar a lembrança de familiares dos doentes. 18
Estudo caso-controle Vantagens Relativamente fáceis e pouco dispendiosos. Adequados para avaliar doenças com período de latência longo. Indicados para estudo de doenças raras. Favorece o estudo de associação entre diferentes exposições para uma doença ou agravo. Estudo caso-controle: Desvantagens Não permite calcular diretamente o risco (não estima incidência), e estimamos o risco usando a odds ratio. Se o estudo não for de base populacional Em algumas situações pode ser difícil estabelecer a relação de temporalidade entre exposição e doença. São sujeitos à viés de seleção. Difícil selecionar um grupo controle adequado. É difícil obter medidas precisas e não enviesadas de exposições passadas (viés de informação). Não são adequadas para a investigação de exposições raras (exceto quando a exposição for responsável por uma grande proporção de casos). Estudos caso-controle numa coorte definida Desenhos híbridos ou ambidirecionais Combinam vantagens coorte e caso-controle; Seleção é a partir do status da doença de interesse e ocorre numa coorte bem definida num intervalo de tempo definido. Seleção de controles (< risco de viés de seleção) Caso-coorte: selecionados da coorte definida no início do período Caso controle aninhado a uma coorte: selecionados entre indivíduos sob risco no momento que um caso ocorre 19
Caso-coorte Casos (D) podem ser controles (C) Um indivíduo torna-se doente durante o período de observação - entra no grupo caso (D) e O mesmo indivíduo saudável no tempo inicial poderá entrar no grupo controle; Permite estimar o risco, o risco relativo e o risco atribuível Caso-controle Aninhado Esquema amostral de seleção de controles Incidence density sampling or risk-set sampling Casos (D) e controles (C) pareados pela duração de seguimento no estudo Um indivíduo torna-se doente durante o período de observação - entra no grupo caso (D) e O mesmo indivíduo (saudável, sob risco), antes de tornar-se doente, poderá entrar no grupo controle (C); Permite estimar as taxas de incidência, razão de taxas e risco atribuível. Vantagens OR é uma estimativa não enviesada do risco relativo ou razão de taxas; Se excluir os casos do potencial grupo de controles, a estimativa do OR será semelhante ao do casocontrole tradicional. Coletar alguma nova informação que não foi coletada para toda a coorte; Reduzir o custo de mensurar a exposição 20
Exemplo Caso-coorte (Nieto et al, 1999) Definida uma coorte inicial (ARIC - estudo de seguimento de uma comunidade sob risco de ateroesclerose, 15.800 homens e mulheres de 45 a 64 anos) Coletado soro para mensuração de anticorpos da Chlamydia pneumoniae (IGg) Estimar casos (ou óbitos) de doença coronariana (CHD) entre o 3 e 5 anos de seguimento. Caso-coorte (Nieto et al, 1999) # 246 casos ou óbitos de CHD # 550 controles amostrados da coorte (tempo inicial ou baseline); destes, 10 pertenciam ao grupo de casos (246). Mensuração de anticorpos sérico da Chlamydia pneumoniae (IGg) somente nos 246 casos e 550 controles e não na coorte inteira (15.800). Permite estimar a soroprevalência de Chlamydia p na coorte (e o risco atribuível populacional). Permite explorar a associação da Chlamydia com outros desfechos (ex. AVE) com custo reduzido. Comparação entre Estudos de Coorte e Caso-Controle Coorte Concorrente Caso-Controle Bom para doenças comuns com curtos períodos de latência Precisa ser relativamente grande para o estudo de doenças raras Pode estimar o risco/taxa absoluto (incidência) da doença e os riscos/taxas relativos Permite o e studo de multiplos desfechos e de multiplas exposições Melhor (mas nem sempre acurado) no estabelecimentoda temporalidade: FR doença Exposição pode ser medida diretamente Bom para doenças raras ou com longos períodos de latência Relativamente menor para qualquer frequencia de doença. Muito menor para doenças raras Pode estimar apenas o risco/taxa relativo através do odds ratio (odds relativo) Geralmente (mas não sempre) foca em uma doença, mas sempre estuda multiplas exposiçoes Problemas com inferencia temporal Exposição só pode ser medida seccionalmente ou retrospectivamente 21
OBRIGADO PELA ATENÇÃO 22