1º Ten Al CARLOS OTÁVIO DA SILVA RIBEIRO

1º Ten Al CARLOS OTÁVIO DA SILVA RIBEIRO PREVENÇÃO E DIAGNÓSTICO PRECOCE NO TUMOR COLORRETAL Projeto de pesquisa apresentado á Escola de Saúde do Exército, como requisito parcial para aprovação no Curso de Formação de Oficiais do Serviço de Saúde, especialização em Aplicações Complementares às Ciências Militares. Orientador: Cap BM Rodrigo Moreira Duarte RIO DE JANEIRO 2008

R484p Ribeiro, Carlos Otávio da Silva. Prevenção e diagnóstico precoce no tumor colorretal /. - Carlos Otávio da Silva Ribeiro - Rio de Janeiro, 2008. 50 f. ; 30 cm. Orientador: Rodrigo Moreira Duarte Trabalho de Conclusão de Curso (especialização) Escola de Saúde do Exército, Programa de Pós-Graduação em Aplicações Complementares às Ciências Militares.) Referências: f. 41-50. 1. Tumor colorretal. 2. Atividade física. 3. Dieta. I. Duarte, Rodrigo Moreira. II. Escola de Saúde do Exército. III. Título. CDD 616

Ao meu filho Miguel que ainda não chegou neste mundo, mas já é a razão de meus esforços.

AGRADECIMENTOS A minha companheira Lyvia que sempre esteve ao meu lado. Ao meu Orientador que me auxiliou em todas as etapas desta pesquisa.

"A arte da medicina consiste em divertir o paciente enquanto a natureza cura a doença." Voltaire

RESUMO O câncer colorretal é o terceiro tumor em freqüência e o segundo em mortalidade nos países desenvolvidos. No Brasil, está entre as seis neoplasias malignas mais encontradas e é a terceira em mortalidade. Estilo de vida é fator de risco para o câncer colorretal, pois a interação entre dieta inadequada, alcoolismo, tabagismo, obesidade e inatividade física podem levar ao seu desenvolvimento. O câncer colorretal é curável e passível de prevenção. A chave para o alcance desses objetivos é relativamente simples e pode ser aplicada em escala populacional. Basta, para tanto, que sejamos capazes de conscientizar os médicos, independente da sua área especial de atuação, e proporcionar às pessoas o mais fácil alcance às informações médicas expressas em termos simples sobre a profilaxia e o diagnóstico precoce dessa neoplasia maligna, sobretudo, destacando os fatores protetores e os de riscos, principalmente os que são suscetíveis de ser modificados. Há necessidade de rastreamento a partir dos 40 anos. A pesquisa de sangue oculto nas fezes, pelo seu baixo custo e caráter não invasivo, apesar da baixa sensibilidade e especificidade, é um bom método para rastreamento de populações consideradas de baixo risco. Palavras Chaves: Tumor colorretal. Dieta. Atividade Física. Diagnostico.

ABSTRACT Colorectal cancer is the third in frequency and the second in mortality in developed countries. In Brazil, it is among the six more common malignant neoplasias. Lifestyle can pose multiple risk factors for colorectal cancer, since the interaction between inadequate diet, alcoholism, smoking, obesity, and lack of physical activity can lead to the disease. The colorectal cancer is susceptible to prevention and curable. The key for those purposes is relatively simple and it can be applied in demographic scale. For so much, it is enough that we are capable to become aware the doctors, independent of his special area of performance, and provide to the people easiest reach to medical information on prophylaxis way and precocious diagnosis of that malignant tumor, above all, detaching the protecting factors and the one of risks, mainly the ones that are subject to being modified. The faecal occult blood test for his low cost and non invasive is a good method of screening after forty years of age. Key words: Colorectal Cancer. Diet. Physical Activity. Diagnose.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 10 2 DIETA E TUMOR COLORRETAL... 12 2.1 CARBOIDRATOS... 12 2.2 HORTALIÇAS E FRUTAS... 13 2.3 FIBRAS ALIMENTARES... 14 2.4 CARNES E DERIVADOS... 15 2.5 LEITES E DERIVADOS... 16 2.6 ÁGUA... 17 2.7CAFÉ... 18 3 ATIVIDADE FÍSICA E TUMOR COLORRETAL... 19 3.1 POSSÍVEIS MECANISMOS ENVOLVIDOS NA PROTEÇÃO CONTRA O CÂNCER COLORRETAL PELO EXERCÍCIO E ATIVIDADE FÍSICA... 21 3.2 INSULINA E FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA... 21 3.3 OBESIDADE... 23 3.4 TEMPO DE TRÂNSITO GASTROINTESTINAL... 24 3.5 PROSTAGLANDINAS E E F... 24 3.6 BALANÇO ENERGÉTICO... 25 3.7 FUNÇÃO IMUNE... 26 3.8 RADICAIS LIVRES... 27 4 FUMO E TUMOR COLORRETAL... 30 5 ÁLCOOL E TUMOR COLORRETAL... 31 6 DIAGNÓSTICO... 32 6.1. PESQUISA DE SANGUE OCULTO NAS FEZES... 33 6.2 COLONOSCOPIA... 35 6.2.1 Indicações... 35 6.2.2 Contra-indicações... 37 6.2.3 Preparo do cólon... 37 7 CONCLUSÃO... 39 REFERENCIAS... 41

1 INTRODUÇÃO Os tumores Colorretais são tumores que atingem o intestino grosso e o reto. Ocorrendo tanto em homens como em mulheres, podendo ser totalmente curados se diagnosticados precocemente. Segundo o Instituto Nacional do Câncer (Inca) o número de casos novos de câncer de cólon e reto estimados para o Brasil no ano de 2008 é de 12.490 casos em homens e de 14.500 em mulheres. Estes valores correspondem a um risco estimado de 13 casos novos a cada 100 mil homens e 15 para cada 100 mil mulheres. Em termos de incidência, o câncer de cólon e reto é a terceira causa mais comum de câncer no mundo em ambos os sexos e a segunda causa em países desenvolvidos. Os padrões geográficos são bem similares entre homens e mulheres, porém, o câncer de reto é cerca de 20 a 50% maior em homens na maioria das populações. A sobrevida para este tipo de neoplasia é considerada boa, se a doença for diagnosticada em estádio inicial. A sobrevida média global em 5 anos varia entre 40 a 50%, não sendo observadas grandes diferenças entre países desenvolvidos e países em desenvolvimento. Este relativo bom prognóstico faz com que o câncer de cólon e reto seja o segundo tipo de câncer mais prevalente em todo o mundo com aproximadamente 2,4 milhões de pessoas vivas diagnosticadas com esta neoplasia. O fator de risco mais importante para este tipo de neoplasia é a história familiar de câncer de cólon e reto e predisposição genética ao desenvolvimento de doenças crônicas do intestino (como as póliposes adenomatosas), além de uma dieta com base em gorduras animais, baixa ingesta de frutas, vegetais e cereais; assim como, consumo excessivo de álcool e tabagismo. A prática de atividade física regular está associada a um baixo risco de desenvolvimento do câncer de colorretal; além disso, a idade também é considerada um fator de risco, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade aumentam com o aumento da idade. A detecção precoce de pólipos adenomatosos colo-retais (precursores do câncer de cólon e reto) e de cânceres localizados é possível pela pesquisa de sangue oculto

nas fezes e através de métodos endoscópicos. Mesmo em países com recursos abundantes como os EUA têm se encontrado dificuldades na realização de avaliação diagnóstica por exames endoscópicos em pacientes com presença de sangue oculto nas fezes, impossibilitando a implantação de rastreamento populacional. O objetivo dessa estratégia não é diagnosticar mais pólipos ou mais lesões planas, mas sim, diminuir a incidência e a mortalidade por este tipo de câncer na população alvo. A história natural desta neoplasia propicia condições ideais à sua detecção precoce. O objetivo deste trabalho é avaliar as medidas preventivas e demonstrar a melhor forma de realizar o diagnóstico precoce em uma população geral sem fatores de risco para tumor colorretal.

2 DIETA E TUMOR COLORRETAL Estudos científicos têm demonstrado uma associação positiva entre sobrepeso, obesidade e risco de desenvolvimento de diversos tipos de câncer, como também na mortalidade por essa doença (BERGSTROM 2001 e CALLE 2003). Acredita-se que o provável mecanismo esteja relacionado à hiperinsulinemia e ao alto nível do fator de crescimento dependente de insulina (IGF-1) e proteínas que se ligam ao IGF-1 (IGFBP), além de dietas caracterizadas pelo consumo excessivo de energia (AUGUSTIN 2003). Comparados com indivíduos de peso normal, os homens com 40% ou mais de excesso de peso apresentaram índice de mortalidade de 1,33 para todos os tipos de câncer, e entre as mulheres esse índice foi de 1,55. Há uma maior associação entre o excesso de peso e o risco de câncer colorretal em homens quando comparado com as mulheres, sugerindo que a distribuição abdominal ou central de adiposidade corpórea (tipicamente masculina) é o principal componente do aumento desse risco, uma vez que está associada fortemente com a resistência à insulina e à hiperinsulinemia (HALPERN 2004). De acordo com DeMarini, a dieta é a principal fonte de exposição humana para os carcinógenos/mutágenos e anticarcinógenos/antimutágenos ambientais, sendo que alguns tipos de câncer associados à alimentação, assim como algumas intervenções dietéticas, podem reduzir os biomarcadores ou a incidência das neoplasias. 2.1 CARBOIDRATOS Os carboidratos complexos diminuem o risco de câncer colorretal, porém seu efeito protetor pode ser atenuado se a maior parte do amido da dieta for refinado. Dietas ricas em carboidratos refinados tendem a ser pobres em fibras, hortaliças, frutas e outros alimentos que exercem efeito protetor contra o câncer colorretal, reforçando a idéia de que principalmente a qualidade glicídica será o fator-chave na sua relação com o câncer (WCRF/AICR 1997), o que pode ser confirmado através de estudos

experimentais, epidemiológicos e clínicos que comprovam a relação da carcinogênese com o consumo excessivo de alimentos ricos em carboidratos simples e refinados e pobre em fibras (LESER 2001e RIBOLI 2003). 2.2 HORTALIÇAS E FRUTAS Estudos científicos têm comprovado o efeito protetor de algumas hortaliças como brócolis, repolho, couve-flor e couve-de-bruxelas, no câncer colorretal. Estas hortaliças contêm substâncias químicas, indóis e isotiocianatos, capazes de estimular enzimas de destoxificação ou redutoras da atividade de enzimas hepáticas que convertem compostos químicos ambientais em potentes carcinógenos, aumentando a solubilidade aquosa de toxinas corpóreas e sua conseqüente eliminação (CAMPOS 2004 e CARNEIRO 2005). Estudos de caso-controle comprovam que há uma relação inversa entre a diversidade dietética através do aumento da ingestão de hortaliças e frutas e o risco de desenvolvimento de câncer colorretal, demonstrando que esses alimentos exercem um papel crucial na etiologia dessa neoplasia (FERNANDEZ 2000 e OH SY 2005). Porém, ainda não está esclarecido na literatura qual é o determinante anticarcinogênico das frutas e hortaliças, uma vez que as mesmas são fontes de vitaminas, minerais, fibras, fitoquímicos, β-caroteno, ácido linoléico conjugado, genisteína, indóis, isotiocianatos, flavonóides, dentre outras substâncias que exercem efeito protetor contra o câncer (DEMARINI 1998 e GARÓFOLO 2004). O consumo regular de leguminosas é imprescindível devido ao seu efeito benéfico para a saúde, promovendo a redução de diversas doenças como o câncer (LETERME 2002). Na literatura, a relação entre o câncer colorretal e as leguminosas não está completamente elucidada e estudos epidemiológicos demonstram efeitos contraditórios (DOYLE 1997). Entretanto as leguminosas contêm carboidratos complexos, proteínas de origem vegetal, fibras, fitoquímicos, minerais como o cálcio, ferro, potássio, zinco e manganês e substâncias bioativas que exercem diversos efeitos protetores contra o câncer (MINISTÉRIO DA SAÚDE 2005).

2.3 FIBRAS ALIMENTARES Em um estudo de caso-controle conduzido em pacientes com câncer de cólon e reto com o intuito de investigar os hábitos dietéticos, particularmente a ingestão de fibras, através da utilização do questionário de freqüência alimentar semiquantitativo foi demonstraram a existência de uma relação inversa entre o consumo de fibras e o risco de câncer colorretal (LEVI 2001). Evidências científicas têm demonstrado que a carência de fibras na dieta eleva o tempo de trânsito intestinal, aumentando a concentração do conteúdo luminal, propiciando um maior contato de agentes nocivos e carcinógenos com a mucosa colônica. Dentre esses agentes, destacam-se os sais biliares, metabólitos de ácidos graxos de cadeia curta, gerados pelo aumento do ph intraluminal com dietas pobres em fibras, que são formados pelo metabolismo de gorduras e proteínas animais, determinando alterações epiteliais importantes, podendo culminar com o desenvolvimento dos cânceres de cólon e reto (CAMPOS 2004 e LING 1995). Por outro lado, estudos comprovam que o aumento das fibras na dieta promove incremento nas concentrações de ácidos graxos de cadeia curta formados pela fermentação de bactérias colônicas, desempenhando conseqüentemente importante papel no metabolismo intestinal. Dentre os efeitos dos ácidos graxos de cadeia, destacam-se a indução da diferenciação de linhagens celulares, trofismo sobre o epitélio atrófico, inibição do crescimento e desenvolvimento do epitélio hiperproliferativo e ação celular anticarcinogênica (CAMPOS 2004, CARROL 1991 e LING 1995). Acredita-se que a principal atuação dos ácidos graxos de cadeia curta se deve à ação do butirato (NKONDJOCK 2003) no controle e na promoção da diferenciação celular, apoptose e supressão de células neoplásticas (LIPKIN 1999), através da regulação de vários oncogenes e indução de hiperacetilação de histonas (ROSE 1999). Além disso, as fibras podem reduzir os níveis glicêmicos e melhorar a resistência à

insulina, influenciando positivamente no IGF-1 que é um promotor do processo de carcinogênese colorretal (LEVI 2001). Da mesma forma que as hortaliças e frutas, alguns aspectos da relação inversa entre as fibras e o câncer colorretal não estão completamente elucidados na literatura, uma vez que as fibras possuem em sua composição diversos componentes potencialmente benéficos como vitaminas, antioxidantes, flavonóides, entre outras substâncias que influenciam favoravelmente no processo de carcinogênese (LEVI 2001). 2.4 CARNES E DERIVADOS Na literatura, não há consenso quanto à relação entre o consumo de carne e seus derivados e o desenvolvimento de câncer colorretal (MARQUES-VIDAL 2006). Evidências epidemiológicas sugerem que dietas com alto teor de carne vermelha (GARÓFOLO 2004 e WCRF/AICR 1997) e de gordura, associadas a um baixo teor de carboidratos fermentados como as fibras, aumentam o risco de câncer de cólon. Um dos mecanismos que pode explicar a associação entre o câncer colorretal e a carne vermelha é o aumento do metabolismo de proteínas no cólon. Os produtos finais desse processo metabólico incluem a formação de amônia, fenóis, indóis, nitratos, sulfitos e aminas, que têm demonstrado efeitos tóxicos em estudos in vitro e em modelos animais. Estes compostos estão presentes em amostras fecais, sugerindo um efeito tóxico sobre a mucosa intestinal (HUGHES 2000). Estudos epidemiológicos indicam que o agente etiológico presente nas carnes não é a gordura total, mas sim o tipo de gordura ou a ingestão energética total. Pesquisas realizadas em laboratórios têm identificado muitos carcinógenos presentes na carne, como as nitrosaminas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, aminas heterocíclicas, entre outros (DEMARINI 1998). Acredita-se que um dos principais mecanismos que pode estar implicado na gênese do câncer colorretal esteja relacionado aos processos de preparo e cocção da carne (SVENSSON 1995). Os

principais constituintes naturais formados durante o processo de cocção da carne incluem as gorduras, nitratos, nitritos e carcinógenos. Está bem documentado na literatura que os compostos N-nitrosos e o nitrato induzem à formação tumoral por meio da sua transformação em nitrito, culminando com o aumento na produção de radicais livres e lesão celular (CARNEIRO 2005 e GARÓFOLO 2004). Observa-se também que o alto consumo de ovos está relacionado a um incremento no risco de desenvolver câncer colorretal (HOU 2004), embora o seu consumo, assim como o de carnes brancas, tenha menor impacto na etiologia do câncer (WCRF/AICR 1997). 2.5 LEITES E DERIVADOS Vários estudos epidemiológicos estão sendo conduzidos para determinar os efeitos do consumo de leite e lacticínios na carcinogênese. Tem sido proposto que a gordura em geral promove carcinogênese, porém a ingestão só do leite conjugado com ácido linoléico pode exercer efeitos inibitórios. Há também evidências consideráveis de que o cálcio do leite protege contra o câncer de cólon. A proteína do soro do leite tem papel benéfico, demonstrado em estudos com animais e humanos. Dados experimentais têm revelado que a lactoferrina bovina inibe a carcinogênese no cólon (TRANAH 2000). Existe uma relação positiva entre a incidência de câncer de cólon e a média percentual de calorias provenientes das gorduras, tanto para homens quanto para mulheres (CARROL 1991). O World Cancer Research Fund e American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR 1997) sugerem haver evidências consistentes de que dietas ricas em gorduras possam aumentar o risco de câncer colorretal. O papel das gorduras na carcinogênese pode variar de acordo com a sua origem e composição (Greenwald 2001). Acredita-se que a elevada ingestão de gordura total promove aumento na produção de ácidos biliares, que são mutagênicos e citotóxicos. A associação com câncer colorretal e ácidos graxos de cadeia média (AGCM) como o láurico (leite de coco e chocolate) e miriástico (coco) tem sido pouco estudada (NKONDJOCK 2003). Alguns estudos demonstram que ambos tenham ação a favor dos

ácidos ômega-6 (alfa-linoléico) (DE DECKER 1999), podendo estar associados a um incremento no risco de desenvolver câncer colorretal (NKONDJOCK 2003). Doenças crônicas, como o câncer, estão relacionadas ao aumento na produção de tromboxanas, leucotrienos, interleucina-1, interleucina-6, fator de necrose tumoral e proteína C-reativa, devido à resposta imunológica realizada pelo organismo. O aumento no consumo de ômega-6 promove elevação desses fatores, enquanto o aumento no consumo de ômega-3 (ácido alfa-linolênico), contido nos peixes, promove a redução dos mesmos (SIMOPOULOS 2006). Estudos indicam que as dietas ocidentais são deficientes em ômega-3 e que, nelas, a relação ômega-6/ômega-3 oscila de 15:1 a 16,7:1, reconhecendo que a modulação dessa relação para 2,5/1 reduz a proliferação celular retal em pacientes com câncer (CAMPOS 2004). O ácido miriástico encontra-se presente também nas carnes, contribuindo para o incremento no risco de desenvolver câncer colorretal (NKONDJOCK 2003). A gordura saturada, presente em alimentos de origem animal como o bacon, apresenta um aumento no risco de desenvolver câncer colorretal (CAMPOS 2004). Assim, sugere-se que seja feita a substituição de alimentos com alto teor de AGCM e ácido araquidônico por dietas ricas em ácidos graxos de cadeia curta e ácido eicosapentaenóico para reduzir o risco de câncer colorretal (CAMPOS 2004). 2.6 ÁGUA A água desempenha diversas funções orgânicas vitais e imprescindíveis como transporte de gases, alimentos e produtos do metabolismo celular, regulação da temperatura corpórea, dentre outras (MINISTÉRIO DA SAÚDE 2005). Apesar da recomendação de pelo menos 2 litros de água por dia, é sabido que, em determinadas condições clínicas, como idade avançada e carcinoma do trato gastrintestinal, a necessidade de água encontra-se reduzida (WAITZBERG 2000). Poucos são os estudos que relacionam a ingestão de água com o câncer colorretal. Dados na literatura comprovam apenas que, dependendo do tratamento utilizado para a água destinada ao

consumo humano e das substâncias nela contidas, em longo prazo, poderá haver o desenvolvimento de tipos específicos de câncer. Vale enfatizar que uma ingestão adequada de água auxilia nos processos metabólicos orgânicos como um todo (MINISTÉRIO DA SAÚDE 2005). 2.7 CAFÉ Evidências científicas têm sugerido um efeito protetor do consumo de café no risco de desenvolvimento de câncer colorretal. Acredita-se que esse efeito está relacionado às substâncias bioativas presentes no café como flavonóides, entre outros antioxidantes (MACHADO 2006). Na literatura, há controvérsias em relação a essa associação. Dados de cinco estudos que relacionaram o consumo de café com o risco de câncer colorretal demonstraram os seguintes resultados: em três estudos, houve uma ausência de associação; em um estudo, risco aumentado de câncer entre os consumidores de café; e, no outro estudo, associação inversa entre o consumo do café e o risco dessa doença (MARQUES-VIDAL 2006).

3 ATIVIDADE FÍSICA E TUMOR COLO-RETAL A inatividade física, entre outros fatores relacionados ao estilo de vida, está associada ao risco aumentado de câncer colorretal (CCR) (THORLING 1994). Em contrapartida, o exercício e a atividade física (AF) estão inversamente associados ao CCR (ANDRIANOPOULOS 1987). Ressalta-se que AF é o movimento corporal, produzido pelos músculos esqueléticos, que resulta em gasto energético maior que o de repouso. E exercício físico é toda atividade física planejada, estruturada e repetitiva que objetiva a melhoria e manutenção de um ou mais componentes da aptidão física (ACSM 2003). Dezenas de estudos relacionando AF com o CCR já foram realizados. Em estudo de revisão utilizando-se todas as publicações (bases Medline e PubMed) que relacionavam AF, exercício e câncer de cólon e reto, sem restrição para idioma ou ano de publicação, observou-se que dos 51 estudos encontrados, 43 demonstraram alta redução no risco de CCR para homens e mulheres mais fisicamente ativos. A redução média do risco foi de 40-50%, e fatores de confusão foram geralmente controlados para que o efeito independente da AF pudesse ser observado (FRIEDENREICH 2001). Em revisões anteriores (COLDITZ 1997 e FRIEDENREICH 2001) e estudos originais posteriores (HAURET 2004) a redução média do risco de CCR também foi de 40-50% nos indivíduos com maiores níveis de AF. Devido à magnitude das evidências, a proteção contra o CCR pela AF é tida como "convincente". O mesmo ocorre para o câncer de mama. Para o câncer de próstata, entretanto, é considerado como "provável", para os cânceres de pulmão e endométrio é considerado como "possível" e para os cânceres de testículo e ovário ainda é "insuficiente" fazer qualquer afirmação (FRIEDENREICH 2001). Por outro lado, estudos com modelos animais são escassos e não apresentam resultados consensuais quanto ao efeito protetor do exercício para o CCR. Em ratos com carcinogênese colorretal induzida por carcinógenos químicos, o exercício voluntário (roda livre) foi capaz de reduzir a incidência (ANDRIANOPOULOS 1987 e SCHNEIDER 2004) e multiplicidade de tumores (tumor/animal) (SCHNEIDER 2004). O exercício forçado (esteira), de intensidade moderada, promoveu redução significativa no número de adenocarcinomas no cólon (THORLING 1994) e no número de focos de

criptas aberrantes (FCA) (OLIVEIRA 2003), que são consideradas lesões préneoplásicas do CCR (BIRD 1987). Em estudo recente (dados não publicados) também observamos redução significativa no número de FCA de ratos submetidos ao treinamento moderado de natação (5 dias/sem; 20 min/sessão; 2% peso corporal) por 35 semanas, comparado ao grupo não exercitado. O número de tumores nas regiões proximal, média e distal também foi menor para o exercício moderado, mas a redução não foi significativa do ponto de vista estatístico. Camundongos conhecidos como APC min ou Min mouse, os quais são predispostos geneticamente ao desenvolvimento de múltiplos adenomas intestinais (MIN = multiple intestinal neoplasia), não apresentaram redução significativa no número de tumores no intestino grosso quando submetidos aos exercícios forçado (COLBERT 2000), voluntário e misto (voluntário + forçado) (COLBERT 2000). Além disso, ratos submetidos a uma sessão exaustiva de natação, seguido da aplicação de carcinógeno químico, apresentaram aumento significativo no número de FCA quinze dias após a sessão de treino (DEMARZO 2004). A quase totalidade dos estudos com modelo animal supracitados, entretanto, não estudou qualquer dos possíveis mecanismos de proteção do CCR pelo exercício e AF que têm sido sugeridos por estudos observacionais. Acredita-se que a proteção contra o CCR pelo exercício e AF seja via modulação do hormônio insulina, dos fatores de crescimento semelhantes a insulina (IGFs), da obesidade, do tempo de trânsito gastrointestinal, da taxa de prostaglandinas E / F (PGE/PGF), do balanço energético, do sistema imune ou de agentes oxidantes (radicais livres) (COLDITZ 1997, FRIEDENREICH 2001 e WESTERLIND 2003). Devido a necessidade de estudos intervencionais que permitam revelar o(s) mecanismo(s) pelos quais o exercício previne do CCR, o presente estudo tem por objetivo apontar e discutir os mecanismos biológicos possivelmente envolvidos na proteção contra o CCR pelo exercício e AF. Pretende-se, desta forma, indicar o foco dos próximos estudos envolvendo exercício e CCR.

3.1 POSSÍVEIS MECANISMOS ENVOLVIDOS NA PROTEÇÃO CONTRA O CÂNCER COLORRETAL PELO EXERCÍCIO E ATIVIDADE FÍSICA Vários mecanismos estão associados ao maior risco de desenvolvimento do CCR. Entre estes mecanismos estão os níveis elevados de insulina, de fatores de crescimento, obesidade, aumento do tempo de trânsito gastrointestinal, altos níveis de prostaglandinas E e o balanço energético positivo. Outros mecanismos possivelmente envolvidos na maioria dos cânceres como a supressão imune e o aumento de radicais livres são também sugeridos como "causais" para o CCR (FRIEDENREICH 2001 e WESTERLIND 2003). A discussão sobre como o exercício e AF podem agir na prevenção do CCR envolve a modulação desses mecanismos biológicos. 3.2 INSULINA E FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA Concentrações elevadas do hormônio insulina associam-se positivamente com o CCR e com vários outros tipos de cânceres, como os cânceres de fígado, pâncreas, mama e endométrio (WESTERLIND 2003). A insulina age como fator de crescimento para células da mucosa colônica (COLDITZ 1997 e WESTERLIND 2003), além de se associar com níveis aumentados das proteínas IGFs e de estimular receptores de IGFs (FRIEDENREICH 2001 e WESTERLIND 2003). Níveis aumentados de IGFs estão associados a maior incidência de CCR. Os IGFs realizam papel importante na regulação da proliferação celular e diferenciação, além de apresentar efeito anti-apoptótico em várias células cancerosas. O sistema apoptótico é composto por sinais "pró-vida" e sinais "pró-morte". Os IGFs I e II, as duas isoformas de IGFs conhecidas, fazem parte dos sinais "pró-vida", e sinalizam para a sobrevivência celular (LOURO 2000). Os IGFs também agem sinergicamente com outros fatores de crescimento e esteróides, e antagonizam o efeito de moléculas antiproliferativas do crescimento tumoral (YU 2000).

Em estudo com adenocarcinomas do cólon humano se observou níveis de IGF-II 40 vezes superiores ao encontrado no tecido colônico adjacente, e os níveis de receptores de IGF-I foram 2,5 vezes superiores (FREIER 2002). Em células cancerosas isoladas (HT29 cells) que apresentavam receptores de IGF-I truncados, ou seja, incapazes de reconhecer a proteína IGF-I (e possivelmente o IGF-II), observou-se apoptose aumentada, inibição do crescimento e proliferação celular e redução da quantidade de vasos sanguíneos. A inibição do crescimento de tumores no cólon de camundongos que receberam os receptores de IGF-I truncados (via injeção) também foi observada (REINMUTH 2002). Acredita-se também que a hiperinsulinemia seja capaz de reduzir os níveis das proteínas ligantes de IGFs (IGFBPs) (WESTERLIND 2003). As IGFBPs se ligam aos IGFs e, desta forma, diminuem a concentração de IGFs livres. Ressalta-se, entretanto, que das seis isoformas existentes de IGFBPs, algumas podem aumentar a ação dos IGFs (YU 2000). Um perfil de altos níveis de IGFs circulantes e baixos níveis de IGFBPs, em particular a isoforma IGFBP-3 (YU 2000), está associado com o risco aumentado de CCR (FRIEDENREICH 2001). A AF, por sua vez, se mostra capaz de reduzir os níveis de insulina plasmática, em indivíduos normais e insulino-resistentes, e de aumentar a sensibilidade insulínica (COLDITZ 1997, FRIEDENREICH 2001 e WESTERLIND 2003), permitindo sugerir que este possa ser o mecanismo pelo qual pessoas fisicamente ativas possam se proteger contra o CCR. Entretanto, os resultados são controversos. Camundongos machos (APC min ) exercitados por 8 semanas (corridas voluntária e forçada) apresentaram concentração sérica de insulina significativamente superior (duas vezes maior) que o grupo controle. Apesar desse resultado, os autores não verificaram diferença estatística para o número de pólipos entre animais exercitados e controle. Também não verificaram associação entre níveis de insulina e o número de pólipos no intestino grosso (COLBERT 2003). Acredita-se que a AF reduz os níveis de IGFs e, por este mecanismo, poderia proteger contra o CCR. Essa ação da AF sobre os IGFs parece ser indireta. Sugere-se que a AF aumenta a concentração sérica das IGFBPs que, por sua vez, reduz a concentração livre de IGFs (FRIEDENREICH 2001). Os resultados do efeito do

exercício sobre os níveis de IGFs, entretanto, também não são consensuais. Por exemplo, observou-se que o exercício pode aumentar, reduzir ou não ter qualquer efeito (COLBERT 2003, WESTERLIND 2003 e YU 2000) sobre os níveis de IGF-I. É possível que a modulação dos níveis de IGFs pelo exercício ocorra via balanço energético negativo (NEMET 2004). Mais estudos experimentais, no entanto, são necessários para avaliar se a proteção contra o CCR pelo exercício e AF são, de fato, devido a modulação do hormônio insulina ou IGFs. 3.3 OBESIDADE A obesidade está associada com o risco aumentado de CCR (HAURET 2004, HOU 2005, SLATTERY 2002 e TSUSHIMA 2005), e com vários outros tipos de cânceres (ex: mama, rim, esôfago, endométrio, tiróide) (MCTIERNAN 2003), possivelmente, por sua associação com o metabolismo de estrogênio, resistência insulínica, hiperinsulinemia e níveis elevados de IGFs (WESTERLIND 2003). Discute-se que a massa de gordura abdominal, por promover resistência insulínica e hiperinsulinemia, esteja implicada em maior grau na carcinogênese (COLDITZ 1997, FRIEDENREICH 2001 e WESTERLIND 2003). Sabe-se que a prevalência crescente de sobrepeso e obesidade nas sociedades ocidentais é devida, em grande parte, a um declínio global no dispêndio energético diário promovido pela AF (THE CANCER COUNCIL AUSTRALIA 2004). A redução da obesidade mediada pelo exercício e AF poderia explicar a proteção contra o CCR. Em contrapartida, discute-se que o exercício e AF possam proteger contra o CCR independentemente de seus efeitos sobre o controle do peso (BATTY 2000 e THE CANCER COUNCIL AUSTRALIA 2004). Estudos observacionais frequentemente observam efeitos protetores pela AF independente da perda de peso ou redução do IMC. Por outro lado, camundongos APC min exercitados por 8 semanas (corridas voluntária + forçada), apesar de apresentarem menores peso corporal e massa de gordura, não apresentaram número significativamente menor de pólipos intestinais