Cardiodesfibrilhadores Implantados (CDI) ou Amiodarona Qual o mais eficaz na prevenção de eventos arrítmicos e morte? Pérez, Ana (azerep@gmail.com); Santos, Diana (m04066@med.up.pt); Costa, Diana (m04137@med.up.pt ); Almeida, Duarte (dianacosta@sapo.pt); Meireles, Elena (m04105@med.up.pt ); Castro, Elisabete (m04011@med.up.pt); Pimenta, Elsa (m04065@med.up.pt); Silva, Emanuel (m04059@med.up.pt ); Mendes, Erica (m04091@med.up.pt ); Oliveira, Fabrícia (m04008@med.up.pt); Dinis, Fátima (m04050@med.up.pt); Sá, Luís (luismts@hotmail.com) Coordenadora: Professora Filipa Almeida Abstract Introdução: A eficácia de fármacos e dispositivos implantados na prevenção de arrítmias é ainda incerta. O objectivo deste estudo é comparar a eficiência de cardiodesfibrilhadores implantados (CDI) com a terapêutica por amiodarona na prevenção de eventos arrítmicos e morte. Métodos: Foram revistas publicações de casos clínicos randomizados sobre prevenção primária e secundária que comparavam os CDI com a amiodarona. Pesquisaram-se publicações indexadas na MEDLINE. Para análise estatística foi utilizado o software Review Manager 4.2.3 ( 2003 The Cochrane Collaboration). Resultados e Discussão: Os CDI s revelam-se mais eficazes na prevenção de eventos arrítmicos e morte quando comparados com a amiodarona, reduzindo em mais de 7% o risco de morte cardíaca. A redução de risco não é mais significativa na prevenção secundária (RD=7%) quando comparada com a prevenção primária (RD=6%). Verifica-se igualmente que os CDI são mais eficazes na prevenção de arritmias (RD=7%) que na de Página 1 de 12
outras doenças cardíacas (RD=1%), não sendo neste caso significativamente mais eficazes que a amiodarona. Conclusão: Constata-se que os CDI têm maior eficácia que a amiodarona em eventos arrítmicos embora não sejam significativamente mais eficazes noutras doenças cardíacas. Introdução Estudos recentes revelam ainda incerteza quanto à eficácia de anti-arrítmicos na prevenção primária e secundária de eventos arrítmicos e morte. A prevenção primária de paragens cardíacas súbitas concentra-se habitualmente em pacientes de alto risco, como aqueles que têm doenças coronárias arteriais (CAD cardiac arterial disease) e os que têm disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. O risco de morte súbita é muito comum em pacientes com doenças cardiovasculares, particularmente naqueles que apresentam doenças coronárias 1-2. A eficácia de anti-arrítmicos e dispositivos na prevenção e redução de situações que possam comprometer a vida dos pacientes é ainda incerta. Os Cardiodesfibrilhadores Implantados (CDI) são dispositivos implantados que controlam continuamente a actividade eléctrica do coração e automaticamente detectam e anulam a taquicardia e fibrilhação ventricular. Os CDI mostram-se capazes de proporcionar uma desfibrilhação precoce, bem como uma diminuição ou, até mesmo, eliminação da necessidade de medicações anti-arrítmicas, as quais normalmente acarretam muitos efeitos adversos 3-5. Página 2 de 12
No sentido de determinar qual a influência do uso dos CDI na prevenção de eventos arrítmicos e morte, é necessário comparar um grupo experimental, que se submeta à implantação de CDI, com um grupo de controlo, este último mantendo a terapia tradicional com drogas anti-arrítmicas tipo III, nomeadamente a amiodarona. Esta metanálise tem como objectivo o estudo da influência dos CDI na prevenção primária e secundária de eventos arrítmicos e morte e a sua eficácia quando comparados com drogas anti-arrítmicas (amiodarona). Métodos Estratégia de pesquisa Publicações de casos clínicos randomizados sobre prevenção primária e secundária que comparavam os CDI com a terapia médica tradicional foram procuradas. Para tal, pesquisaram-se publicações indexadas na MEDLINE e em jornais online e offline e contactaram-se directamente com os autores para informação sobre ensaios adicionais. Não foram efectuadas restrições de línguas. Utilizou-se, para efectuar a pesquisa, os termos MeSH: sudden cardiac death, ventricular dysfunction, ventricular arrhytmia, anti-arrhytmia agents, anti-arrhytmia agents, heart arrest, heart disease e ventricular tachycardia associados com a lógica booliana AND aos termos MeSH implantable desfibrillators AND clinical trials. Página 3 de 12
Selecção dos estudos Numa primeira fase, os estudos foram revistos por dois grupos de três investigadores através dos títulos e abstracts dos referidos estudos, e, numa segunda fase, por um grupo de três investigadores através da leitura do artigo integral. A revisão dos estudos foi efectuada com base nos seguintes critérios de inclusão: 1) casos clínicos randomizados que comparam os CDI com terapêutica médica; 2) casos clínicos cujos pacientes são adultos (> 18 anos) que apresentam risco de morte súbita ou arritmia ventricular que têm evidência de paragem cardíaca ou CAD (prevenção primária) ou são sobreviventes a paragem cardíaca súbita ou possuem ritmo ventricular instável (prevenção secundária). Foram excluídos estudos que: 1) são metanálises; 2) não possuem protocolo; 3) não são randomizados: 4) comparam os CDI com placebo ou drogas anti-arrítmicas tipo I ou II (já que existe um gold standard e está demonstrado em ensaios clínicos randomizados que as drogas tipo I e II não são eficazes); 5) que não avaliam a prevenção de morte súbita por arritmia; 6) que têm como objectivos primários a avaliação das características dos CDI ou mecanismo de acção dos fármacos e cujo end-point primário não é a mortalidade; 7) nos quais os pacientes possuem desordens antiarrítmicas inerentes. Análise estatística Foi utilizado o software Review Manager 4.2.3 ( 2003 The Cochrane Collaboration) para calcular a homogeneidade entre as variáveis de interesse para a Página 4 de 12
metanálise assim como a diferença de risco verificada nas duas terapias (CDI e Amiodarona). Foi também usado o SPSS 12.0 for Windows (2003 Copyright SPSS Inc.) para análise de outros dados não destinados à metanálise. Resultados As tabelas e gráficos encontram-se em anexo. Discussão A análise dos resultados obtidos demonstra que há homogeneidade dos dados em todos os estudos. Os CDI s revelam-se mais eficazes na prevenção de eventos arrítmicos e morte quando comparados com a amiodarona, facto este que se verificou em todos os estudos incluídos na revisão sistemática. Constatou-se que o uso dos CDIs reduz em mais 7% o risco de morte cardíaca comparativamente com a amiodarona (gráfico 1). Relativamente a este outcome, o estudo CIDS II apresenta maior redução de risco pelo uso de CDI quando comparado com a amiodarona (RD=20%). É um dos estudos que possui maior tempo de acompanhamento dos participantes, contudo, o número destes é o menor (tabela 2). Este último facto faz com que seja o estudo com menor quantidade de dados. Por outro lado, o estudo DFCHF envolve o maior número de participantes, tendo também uma duração de acompanhamento Página 5 de 12
elevada, apesar de não ser dos mais longos (tabela 2). Mesmo assim é o que apresenta uma maior quantidade de dados, tendo, por isso, maior influência no estudo. Apresenta uma redução do risco de morte relativamente à amiodarona de mais 6%, que se aproxima do resultado geral (RD=7%). A redução de risco na mortalidade é mais evidente nos estudos que avaliam a prevenção secundária (RD=7%) em comparação com os que abordam a prevenção primária (RD=6%). Contudo, os estudos que avaliam os dois tipos de prevenção são diferentes, possuindo, portanto, características de estudo distintas. Isto impede uma comparação directa entre os dois tipos de prevenção, pois podem existir outros factores que influenciem os resultados obtidos. Esta diferença pode não ser devida à maior eficácia dos CDI na prevenção secundária mas sim, provavelmente, ao menor tempo, no geral, de acompanhamento dos participantes. Na prevenção primária é necessário maior tempo de acompanhamento para se obter resultados, visto ser menos provável ocorrerem arritmias em pacientes que não sofreram nenhum evento arrítmico. Verificou-se que os CDI s são mais eficazes na prevenção de arritmias (RD=7%) que noutras doenças cardíacas (RD=1%). Assim, nas doenças não arrítmicas os CDI s não são significativamente mais eficazes que a amiodarona. Relativamente à morte por arritmia, apenas quatro dos artigos a abordavam especificamente. Destes, o CIDS II apresenta maior redução na morte por arritmia (RD=17%), mas menor influência devido aos factores já referidos. O MADIT II é aquele que tem maior influência, a qual se reflecte num valor de diferença de risco mais próximo do valor médio no que respeita à arritmia (gráfico 2). Página 6 de 12
Embora os estudos apontem para uma maior eficácia dos CDI s relativamente à Amiodarona, estes podem não ser a melhor solução na prevenção de eventos arrítmicos e morte. Por um lado, a implantação de cardiodesfibrilhadores apresenta custos muito mais elevados do que a terapêutica por fármacos 12. Assim, com os mesmos custos, podemos tratar uma população muito maior com drogas anti-arrítmicas do que com CDI s. Por outro lado, estudos demonstram que os pacientes tratados com fármacos têm uma qualidade de vida superior àqueles com CDI s 13. Limitações. A pesquisa pode não ter abrangido a totalidade de artigos referentes ao tema em estudo, devido a apenas ter sido utilizada a base de dados electrónica da Medline. Isto adicionado a dificuldades na obtenção de alguns artigos (necessidade de inscrição nas revistas em que os artigos estavam publicados, artigos não disponíveis na língua inglesa, requerimento de contacto com autor) reduziram o poder da metanálise. Por outro lado, inicialmente os revisores tinham um domínio menor do tema, podendo ter realizado uma selecção dos estudos com certa subjectividade. Para atenuar este efeito utilizaram-se três revisores. Além disso, os artigos analisados não abordavam com pormenor as causas de morte, dificultando a obtenção de conclusões acerca da eficácia dos CDI s nos diferentes tipos de morte cardíaca. Conclusão Os CDI têm maior eficácia na prevenção de morte quando comparados com a amiodarona. Em situações de arritmia eles revelam-se mais eficazes que noutras doenças Página 7 de 12
cardíacas. Em doenças não-arrítmicas, os CDI não são significativamente mais eficazes que a amiodarona. Os resultados recolhidos não permitem tirar conclusões concretas quanto à maior eficácia dos CDI em nenhum dos tipos de prevenção. Referências 1. Newman D, Sauve MJ, Herre J, et al. Survival after implantation of the cardioverter desfibrillator. Am J Cardiol 1992; 69:899-903. 2. Pawell AC, Fuchs T, Finkelstein DM, et al. Influence of implantable cardioverterdefibrillators on the long-term prognosis of survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Circulation 1993; 88:1083-92. 3. Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Rüppel R. Randomized Comparison of Antiarrhythmic Drug Therapy with Implantable Defibrillators in Patients Resuscitated from Cardiac Arrest: the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation. 2000; 102: 748-54. 4. Connoly SJ, Gent M, Roberts RS, Dorian P, Roy D, Sheldon RS, et al. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a Randomized Trial of the Implantable Cardioverter Defibrillator Against Amiodarone. Circulation. 2000; 101: 1297-302. 5. Bokhari F, Newman D, Greene M, et al. Long-term comparison of the implantable cardioverter defibrillator versus amiodarone: eleven-year follow-up of a subset of patients in the Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS-II). Circulation. 2004 Jul 13;110(2):112-6. Página 8 de 12
6. Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Rüppel R. Randomized Comparison of Antiarrhythmic Drug Therapy with Implantable Defibrillators in Patients Resuscitated from Cardiac Arrest: the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation. 2000; 102: 748-54. 7. Connoly SJ, Gent M, Roberts RS, Dorian P, Roy D, Sheldon RS, et al. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a Randomized Trial of the Implantable Cardioverter Defibrillator Against Amiodarone. Circulation. 2000; 101: 1297-302. 8. Bokhari F, Newman D, Greene M, et al. Long-term comparison of the implantable cardioverter defibrillator versus amiodarone: eleven-year follow-up of a subset of patients in the Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS-II). Circulation. 2004 Jul 13;110(2):112-6. 9. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A Comparison of Antiarrhythmic-Drug Therapy with Implantable D-Defibrillators in Patients Resuscitated from Near-Fatal Ventricular Arrhythmias. N Engl J Med.1997; 337: 1576-83. 10. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):222-4. 11. Greenberg H, Case RB, et al. Analysis of Mortality Events in the Multicenter Automatic Desfibrillator Implantation Trial (MADIT-II). JACC. 2004; 43:1459-65. 12. Larsen G, Hallstrom A, McAnulty J, Pinski S, Olarte A, Sullivan S, Brodsky M, Powell J, Marchant C, Jennings C, Akiyama T; AVID Investigators. Costeffectiveness of the implantable cardioverter-defibrillator versus antiarrhythmic Página 9 de 12
drugs in survivors of serious ventricular tachyarrhythmias: results of the Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) economic analysis substudy. Circulation. 2002 Apr 30;105(17):2049-57. 13. Schron EB, Exner DV, Yao Q, Jenkins LS, Steinberg JS, Cook JR, Kutalek SP, Friedman PL, Bubien RS, Page RL, Powell J. Quality of life in the antiarrhythmics versus implantable defibrillators trial: impact of therapy and influence of adverse symptoms and defibrillator shocks. Circulation. 2002 Feb 5;105(5):589-94. Anexo Tabela 1 selecção dos estudos Página 10 de 12
Tabela 2 características dos ensaios clínicos analisados CASH (6) CIDS (7) CIDS II (8) AVID (9) DFCHF (10) MADIT II (11) Tipo de prevenção sujeita a estudo secundária secundária secundária secundária primária primária Data de início Março de 1987 Outubro de 1990 Outubro de 1990 Junho de 1993 Setembro de 1997 Julho de 1997 Tempo de duração em meses 132 89 89 46 73 48 Nº total de participantes 191 659 120 1016 1674 1232 Nº de participantes do sexo masculino 153 557 100 803 1040 Média de idades dos participantes / Desvio padrão Fracção média de ejecção /Desvio padrão % total de participantes que faleceram 58+/-11 63+/-10 65+/-11 64+/-9 0,45+/-0,17 0,34+/-0,14 0,34+/-0,14 0,32+/-0,13 <0,35 0,27+/-0,06 39 27 37 20 25 16 História dos participantes ressuscitados depois de uma paragem cardíaca secundária que documenta arritmia ventricular ressuscitados depois de uma paragem cardiaca. FV documentada, TV sustentada com sincope, EF<0,35 e sintomas ressuscitados de TV/FV ou uma sicope não monotorizada com TV. EF<0,35 ressuscitados depois de uma FV near fatal, TV sustentada com EF<0,4 e sintomas Pacientes com classe II ou III crónica, CHF estável e EF < 0.35 EF<0,36 e anormalidades no sinal do ECG Gráfico 1 Diferença de risco da mortalidade nos grupo da Amiodarona e do ICD Página 11 de 12
Gráfico 2 - Diferença de risco na arritmia nos grupo da Amiodarona e do ICD Página 12 de 12