Efeitos celulares da radiação

Efeitos celulares da radiação Maria Filomena Botelho Radiossensibilidade Radiossensibilidade das células Quando aparecem lesões por radiação a nível do corpo inteiro, significa que houve lesões de sistemas orgânicos, consequência de lesão por radiação de células de um sistema específico 1

Radiossensibilidade - células Muito alta Vida curta Indiferenciadas Dividem-se regularmente Células pluripotenciais hematopoiéticas (linfócitos e eritroblastos) Espermatogónia Células das criptas intestinais Acordo com a Lei de Bergonie e Tribondeau Radiossensibilidade - células Alta Dividem-se um número limitado de vezes Algum grau de diferenciação Persursores das células da séries hematopoiéticas 2

Radiossensibilidade - células Média Dividem-se irregularmente Esperança de vida muito variável Células endoteliais Osteoblastos Espermátides Fibroblastos Radiossensibilidade - células Baixa Vida longa Não se dividem muitas vezes Grau variável de diferenciação Células epiteliais do fígado, rim, glândulas salivares,... Condroblastos 3

Radiossensibilidade - células Muito baixa Não se dividem Muito diferenciadas Neurónios Eritrócitos Células musculares... Radiossensibilidade - células Depende da posição do ciclo celular em que a célula se encontra As fases do ciclo celular mais radiossensíveis são Mitose Passagem do final de G1 para o início de S A fase do ciclo celular considerada como a mais radiorresistente é A zona média da fase S A zona tardia da fase S 4

Radiossensibilidade - células O núcleo é muito mais radiossensível que o citoplasma O DNA é a parte mais radiossensível da célula A radiossensibilidade do RNA é intermédia (entre o DNA e a proteína) Lesões provocadas por radiação sobre um cromossoma podem ser analisadas durante a metafase do ciclo celular Radiossensibilidade - tecidos Muito alta Linfóide Hematopoiético Epitélio espermático Epitélio intestinal Alta Epitélio estratificado orofaríngeo Epitélio epidérmico 5

Radiossensibilidade - tecidos Média Tecido conjuntivo intersticial Vasos finos Cartilagem e osso em crescimento Baixa Cartilagem e osso maduro Epitélios hepático, renal, pancreático, tiróide a supra-renais Muito Baixa Músculo Tecido nervoso Efeitos biológicos Células Aberrações cromossómicas Mutações Morte celular Inibição da divisão celular Transformação maligna 6

Efeitos biológicos Tecidos Hipoplasia Transformação maligna Alteração da função tissular Morte Indução de cancro Efeitos biológicos Corpo inteiro Alteração dos sistemas Hematopoiético Gastrointestinal Nervoso central Transformação maligna Cancro 7

Efeitos da radiação ADN Alterações das ligações entre as bases Substituição de bases Adição de novas bases Retirar de bases existentes Substituição cruzada Single strand break Double strand break Inibição temporária ou permanente da síntese de ADN Síntese de ADN incorrecto Inibição ou prevenção da mitose Síntese de proteínas incorrectas Efeitos da radiação Enzimas Alterações da estrutura terciária das moléculas Disrupção das ligações químicas Inibição da actividade enzimática Alterações do metabolismo celular 8

Efeitos da radiação Lipidos estruturais (membranas celulares) Disrupção das ligações moleculares Aumento da permeabilidade ao K +, Na +,... Alterações da composição intracelular Alterações do meio extracelular Riscos das baixas doses de radiação Carcinogénese Risco de morte devido a cancro 10-4 /cgy 9

Riscos das baixas doses de radiação Mutagénese Risco de mutações graves dominantes, ligadas ou não ao cromossoma X Outras alterações genéticas 10-4 /cgy Riscos das baixas doses de radiação Efeitos in utero Risco primário de neoplasia post-natal 10-3 /cgy 10

Exposição a radiação Riscos de cancro associado Associações fortes Leucemia, tiróide, mama, pulmão Associações fracas Estômago, esófago, bexiga, linfoma, glândulas salivares, etc Risco de radiação 10 6 pessoas/cgy Leucemias 10 60 casos Cancro da tiróide (radiação externa) 20 150 casos Cancro da mama 30 200 casos Cancro do pulmão 20 100 casos Cancro do osso 3 casos Outros cancros 10 15 casos Mortes devidas a todos os cancros 100 casos 11

Factores físicos e biológicos que influenciam a irradiação Quando uma célula é irradiada pode ocorrer não ocorrer nada diminuição da velocidade da mitose morte interfásica morte celular Não ocorrer nada Não provocar lesão celular Não interagir Interacção da radiação possibilidade probabilidade Interagir Provocar lesão celular Dentro de uma célula, a interacção da radiação ocorre ao acaso Impossível distinguir entre acções da radiação e outras causas Existência de período de latência As alterações biológica aparecem após um período de tempo dose-dependente, que pode variar de minutos até anos 12

Diminuição da velocidade da mitose Baixas doses de radiação atrasam a mitose celular Conhecido como: atraso na divisão celular Não se sabe exactamente o que está por detrás deste abrandamento Morte interfásica Morte da célula antes de entrar em mitose Depende da maneira como a célula é irradiada Células altamente mitóticas sofrem morte interfásica com doses mais baixas do que as células que menos mitóticas Teoricamete, quando há uma alteração da membrana celular, as concentrações de electrólitos ficam desiquilibradoas A consequência para todas as células, é a Impossibilidade da reprodução celular 13

Factores que afectam a resposta celular Transferência linear de energia - LET Eficiência biológica relativa - RBE Relação do enriquecimento em oxigénio - OER Transferência linear de energia - LET Energia transferida por unidade de comprimento de percurso Expressa como kev/µm À medida que a intensidade da ionização aumenta, aumenta a probabilidade de deposição da energia directamente na molécula biológica, ou seja, de ocorrer lesão celular Quanto maior a intensidade da ionização maior a lesão biológica Quanto maior o LET da radiação, maior é a possibilidade de haver interacção biológica Os raios-x de diagnóstico, que têm uma LET de aproximadamente 3 kev/µm, são considerados de baixo LET quando comparados com outras radiações 14

Transferência linear de energia - LET Tipo de radiação Cobalto-60 Electrões de 1 MeV Raios-X diagnósticos Fotões de 10 MeV Neutrões de 2,5 MeV Partículas alfa de 5 MeV Núcleos pesados LET (kev/µm) 0,25 0,3 3,0 4,0 20,0 100,0 1000,0 Comparada com a radiação electromagnética, as radiações particuladas têm maior poder ionizante (carga e massa) Mais probabilidade de interagir com os tecidos Perdem a sua energia rapidamente Produzem numerosas ionizações numa curta distância Valores de LET para vários tipos de radiação Gama do Cobalto-60 0,25 kev/µ Beta de 0,6 KeV 5,5 kev/µ Neutrões de fissão 45,0 kev/µ Alfa ~110,0 kev/µ baixa alta Eficiência biológica 15

Eficiência biológica relativa - RBE Descreve quantitativamente o efeito relativo da LET É uma comparação da dose de radiação em estudo com uma dose de raios-x de 250 kev que produz a mesma resposta biológica Factores que influenciam a RBE: Tipo de radiação Célula e tipo de tecido Condição fisiológica Efeito biológico em estudo Taxa de dose de radiação Quando a LET aumenta RBE aumenta radiações de baixo LET têm baixa RBE radiações de alto LET têm grande RBE Os raios-x diagnóstico têm RBE de ~ 1 dose em rads de raios - X de 250 kev para produzir um efeito RBE = dose em rads da radiação em estudo para produzir o mesmo efeito A constante é a resposta biológica, não da dose de radiação A RBE mede a eficiência biológica da radiação com diferentes LETs EXEMPLO Para causar a morte a ratos, são necessários 300 rads de raios-x de 250 kev. Se estes ratos forem irradiados com núcleos pesados, somente são necessários 100 rads. Calcule a RBE para os núcleos pesados. Resolução: 300 rad RBE = = 3 100 rad 16

RBE RBE vs. LET 10 9 8 7 6 5 4 3 2 Raios gama do Co-60 Raios-X de diagnóstico Neutrões rápidos Partículas alfa LET aumenta 1 0 0,1 1 10 100 1000 LET (kev/µm de tecido RBE aumenta radiações de baixo LET têm baixa RBE radiações de alto LET têm grande RBE Os raios-x diagnóstico têm RBE de aproximadamente 1 Eficiência biológica relativa - RBE % sobrevivência 90 80 70 60 50 40 30 20 10 3 Neutrões (cgy) 15 30 45 60 80 100 125 160 210 305 Raios-X (cgy) 65 115 160 200 240 280 335 400 515 695 RBE 4,3 3,8 3,6 3,3 3,0 2,8 2,7 2,4 2,4 2,3 17

Relação do enriquecimento em oxigénio - OER Descreve numericamente o efeito oxigénio A resposta dos tecidos biológicos à radiação é maior quando são irradiados em situação aeróbica do que em condições de anóxia ou de hipóxia - Efeito oxigénio Teoricamente o oxigénio é necessário para a formação de radicais livres durante a ionização da água, os quais induzem a formação de peróxido de hidrogénio Sem O 2 a lesão celular é pequena O OER é a dose de radiação que produz uma dada resposta biológica sob condições anóxicas dividida pela dose de radiação que produz a mesma resposta biológica sob condições aeróbicas OER = dose que produz um dado efeito sob condições anóxicas dose que produz o mesmo efeito em condições aeróbicas OER = dose que produz um dado efeito sob condições anóxicas dose que produz o mesmo efeito em condições aeróbicas A OER é dependente da LET. A OER é maior para radiação de baixo LET, e é menos eficaz com radiação alto LET. Para células de mamíferos, a OER é entre 2 e 3. A OER para radiações de alto LET é entre 1,2 e 1,7. EXEMPLO Ratos com tumores foram irradiados em condições hipóxicas. A dose do controlo no tumor é de 5 000 rads. Irradiando o tumor em condições aeróbicas necessita de uma dose controlo de 1 000 rads. Qual é a OER para este sistema. Resolução: 5000 rad OER = = 5 1000 rad 18

Sobrevivência celular vs. dose Fracção das células sobreviventes 10 1 0,1 0,01 0,001 O 2 Baixo LET OER = 3,0 (raios-x) 0 2 4 6 8 10 Dose (Gy) LET aumenta OER menos eficaz Hipóxica Fracção das células sobreviventes 10 1 0,1 0,01 0,001 O 2 Alto LET OER = 1,7 (neutrões) Hipóxica 0 2 4 6 8 10 Dose (Gy) Devido às diferenças físicas entre radiação e alto e de baixo LET a quantidade de lesão provocada por radiação de alto LET será objecto de reparação O O 2 intensifica a resposta à radiação (como se a radiação tivesse baixo LET) Relação do enriquecimento em oxigénio - OER % sobrevivência 60 Dose no ar (cgy) 200 Dose sob hipóxia (cgy) 200 OER 1,00 45 250 325 1,30 35 300 425 1,42 20 400 625 1,56 10 500 950 1,90 3 650 1450 2,23 1 800 1900 2,37 0,3 1000 2400 2,40 19

Factores que influenciam a Radiossensibilidade Idade - Somos mais radiossensíveis antes do nascimento Somos mais radiossensíveis na infância A radiossensibilidade vai diminuindo com a maturidade Humanos de idade avançada, tornam-se mais radiossensíveis Consistente com a lei de Bergonie e Tribondeau Género Fêmeas mais radiorresistentes Fêmeas toleram aproximadamente mais 5% - 10% de radiação que os machos - Dados experimentais Os homens são mais radiossensíveis que as mulheres Sensibilidade à radiação baixo alto In Infância adulto idoso 20