1131p 1 71111111111111111

(21)PI0709909-6 A2 (22) Data de Depósito: 30/03/2007 (43) Data da Publicação: 26/07/2011 (RPI 2116) 1131p 1 71111111111111111 (51) Int.CI.: A61 K 9/20 2006.01 A61K 47/02 2006.01 A61K 47/26 2006.01 A61K 47/38 2006.01 (54) Título: TABLETES DE DESINTEGRAÇÃO ORAL (57) Resumo: TABLETES DE DESINTEGRAÇÃO ORALA presente invenção descreve um compósito diretamente compressível preparado pelo co-processamento de um excipiente solúvel em água e silicato de (30) Prioridade Unionista: 31/03/2006 IN 498/MUM/2006 cálcio. A presente invenção ainda descreve a incorporação do compósito co-processado em uma formulação de tablete. Os tabletes (73) Titular(es): Rubicon Research Private Limited de desintegração oral são de resistência mecânica ideal e desintegram dentro de 60 segundos na cavidade oral. (72) Inventor(es): Anilkumar S. Gandhi, Hetal N. Morvekar, Maharukh T. Rustomjee, Pradnya Bagde, Pratibha S. Pilgaonkar (74) Procurador(es): Dannemann,Siemsen, Bigler & Ipanema Moreira (86) Pedido Internacional: PCT IN2007000138 de 30/03/2007 (87) Publicação I nternacional: WO 2007/113856de 11/10/2007

1110 11 PI0109 0961 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TABLETES DE DESINTEGRAÇÃO ORAL". Campo da Invenção A presente invenção fornece um tablete com resistência mecânica ideal, que quando colocado na cavidade oral rapidamente se dissolve ou desintegra sem água preferivelmente dentro de cerca de 60 segundos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos compósitos produzidos pelo co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em água e pelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicato 10 de cálcio e seu uso em tabletes de desintegração oral. Fundamentos e técnica anterior O projeto de um tablete de desintegração oral requer uma quantidade significativa de trabalho de pesquisa de modo a desenvolver um processo que mantenha porosidade suficiente dentro dos tabletes comprimidos 15 para a dissolução rápida ou derretimento rápido enquanto mantém a resistência mecânica do tablete. As formas de dosagem de desintegração oral são conhecidas na técnica e algumas das técnicas mais comumente usadas são aqui incorporadas por referência. As tecnologias correntes envolvidas em muitas patentes assim como os tabletes de dissolução rápida comerciais 20 existentes utilizam técnicas de processamento complicados tais como secagem por congelamento, moldagem e sublimação ou uso de excipientes especializados tais como dupla efervescente, agentes altamente micronizados ou coisa parecida. A secagem por congelamento é um processo comum para a 25 produção de muitos tabletes de dissolução rápida comerciais em que um bolo ou bolacha é preparado mediante a secagem por congelamento de uma solução ou suspensão do medicamento e excipientes adequados em água ou outros solventes. Tais sistemas se dissolvem rapidamente na língua, devido às sua afinidades com relação a umidade e uma porosidade muito ele- 30 vada. A Patente U.S. n 2 5298261 divulga a secagem por congelamento de uma pasta fluida ou pasta compreendendo um ingrediente ativo e excipiente colocada em pacotes de bolha. O pedido PCT WO 97/36879 divulga a seca-

2 gem a vácuo, em temperatura ambiente ou uma temperatura ligeiramente elevada, uma suspensão incluindo o medicamento ativo, um álcool de açúcar, PEG 6000, talco, adoçantes e flavorizantes em bolhas pré-formadas. No entanto, o processo de secagem por congelamento sofre de várias desvan- 5 tagens, a primeira entre estas é que as soluções empregadas para a secagem por congelamento são aquosas e, portanto, não adequadas para medicamentos sensíveis a água. Também é limitado aos ativos de dose baixa. O próprio processo é tipicamente laborioso, caro e de consumo de tempo. Finalmente, as formas de dosagem resultantes, além de serem higroscópicas, 10 tendem a ser muito macias e, portanto, requerem embalagem especial resistente a umidade e ao impacto e requerem manipulação cuidadosa. A Patente U.S. n2 5464632 reivindica o uso de níveis elevados de desintegrantes tais como 16 % de amido 1500 e 13,3 % de crospovidona para o tempo de desintegração de 35 segundos a 45 segundos. No entanto, 15 tais tabletes possuem uma sensação gredosa ou seca quando colocados na boca. A Patente U.S. n2 5178878 divulga uma formulação oral de dissolução rápida que requer um ativo microparticulado extraganular em conjunto com um agente efervescente incorporado em uma matriz de tablete de 20 modo a obter desintegração oral rápida. Muitos tabletes de dissolução rápida também são formulados pela inclusão de compostos efervescentes. A Patente U.S. n2 5178878 e a WO 91/04757 apresentam a adição de uma dupla efervescente (tal como bicarbonato de sódio e ácido cítrico) em um tablete. A exposição de tal tablete à umidade resulta em reação de contato e química 25 entre a dupla efervescente que leva a produção de gás e a desintegração de tablete. Entretanto, os tabletes que incluem pares efervescentes são altamente sensíveis à umidade e requerem uma instalação específica muito cara incluindo equipamento de manipulação especial, ambientes com umidade controlada e embalagem especial resistente a umidade, e também tais pre- 30 parações possuem uma sensação na boca desagradável. Um outra técnica de desintegração oral é a tecnologia de secagem por pulverização como explicado nas Patentes U.S. rp 5958471 e

616551, que inclui a preparação de uma solução aquosa de mais do que 80 % de um ou mais polióis não higroscópicos e a pulverização da mistura resultante em uma corrente de ar. A composição resultante do processo de secagem por pulverização contém uma estrutura filamentosa. Similarmente, 5 o pedido PCT WO 03051338A1 se refere a um método para a produção de uma composição diretamente compressível e altamente compatível mediante a co-secagem por pulverização da solução de manitol e sorbitol que resulta na microestrutura não filamentosa. Ambas destas patentes descrevem o uso de soluções aquosas altamente concentradas, que devem ser mantidas 10 e pulverizadas em temperatura elevada, desta maneira exigindo equipamento especial. Um outro método para desenvolver a forma de dosagem de desintegração oral envolve a seleção ideal de excipientes que resultaria no tempo de desintegração desejado. Estes são formas de dosagem tipicamen- 15 te comprimidas. A EP 1145711 descreve a preparação de formas de dosagem de fusão cintilante que se desintegraram na boca em menos do que 25 segundos. Elas consistente de grânulos compostos de um superdesintegrante (4 a 8 %), um agente dispersante tal como silicato de cálcio (20 a 70 %), um agente de distribuição selecionado de sílica amorfa, sílica defumada, 20 terra diatomácea, talco, caulim, trissilicato de magnésio alumínio, e um aglutinante (10 a 50 % em peso). Uma maior quantidade de aglutinante embora possa produzir tabletes mais fortes, o tempo de desintegração tende a aumentar. Para se opor a isto, uma grande quantidade de agente dispersante e de distribuição é incluída na formulação que aumenta o peso do tablete e 25 também o custo da formulação pode aumentar. O pedido PCT WO 03045844A1 se refere ao metassilicato de cálcio sintético que quando incorporado em um produto sólido significativamente aumenta a taxa de desintegração do produto formado, quando colocado em contato por um ambiente substancialmente aquoso. A redução no 30 tempo de desintegração com silicato de cálcio é mais pronunciada com tabletes de liberação imediata, visto que os tabletes preparados com silicato de cálcio possuem porosidade baixa que leva ao tempo de desintegração

4 aumentado na cavidade oral. No entanto, o uso de silicato de cálcio com e- quipamentos convencionais leva à descoloração da forma de dosagem final devido à interação do silicato de cálcio com alguns metais. O silicato de cálcio devido à sua natureza hidrofóbica e estática resulta em misturas com 5 propriedades de fluxo muito fracas causando variação de peso e conteúdo durante a compressão em tabletes. Além disso, ele também concede um gosto gredoso à forma de dosagem. Em geral, existem numerosos outros exemplos de formulações específicas que utilizam uma ou mais das técnicas e mecanismos debatidos 10 acima. A maioria destas técnicas possui uma ou mais das desvantagens e- numeradas acima em algum âmbito tais como método tedioso e complexo de fabricação, embalagem especial e requisitos de armazenagem, custo elevado, limitação sobre a carga de medicamento, etc. Assim, existe uma necessidade contínua com relação a uma formulação que atenua ou elimina 15 estas desvantagens. Os aspectos desejados de tal forma de dosagem incluem a capacidade de desintegração rápida em uma cavidade oral, uma sensação na boca agradável e resistência mecânica ideal mesmo na armazenagem sob uma condição úmida. Foi surpreendentemente observado que os compósitos produzi- 20 dos pelo co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em água e pelo menos um excipiente insolúvel em água tais como silicato de cálcio, leva a uma formulação que rapidamente se desintegra ou dissolve na boca. Os tabletes produzidos com estes excipientes são fortes (por exemplo, friabilidade baixa, forças de ejeção baixas, resistência) o bastante para serem 25 processados em máquinas de formação de tabletes de alta velocidade e expedidos em embalagens de custo baixo, e ao mesmo tempo retêm propriedades de desintegração ou dissolução rápida. Os tabletes possuem uma sensação da boca agradável e boa resistência mecânica e tais tabletes também não requerem condições especiais de manipulação ou de acondiciona- 30 mento. Objetivo da Invenção É um objetivo da presente invenção desenvolver um tablete de

5 desintegração oral com um tempo de desintegração de menos do que 60 segundos na cavidade oral. É ainda um outro objetivo da presente invenção desenvolver tabletes de desintegração oral usando compósitos preparados pelo co- 5 processamento. É um outro objetivo da presente invenção preparar compósitos mediante o co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em á- gua e pelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicato de cálcio e seu uso nos tabletes de desintegração oral. 10 É um outro objetivo da presente invenção preparar compósitos mediante o co-processamento de pelo menos um excipiente solúvel em á- gua e pelo menos um excipiente insolúvel em água tais como silicato de cálcio pela secagem por pulverização. É outro objetivo da presente invenção preparar compósitos me- 15 diante a secagem por pulverização tendo porosidade maior do que 50 %. É um objetivo da presente invenção preparar compósitos mediante o co-processamento de silicato de cálcio e manitol pela secagem por pulverização e seu uso em tabletes de desintegração oral. É ainda um outro objetivo da presente invenção desenvolver um 20 tablete de desintegração oral com um tempo de absorção de menos do que 60 segundos. É mais um outro objetivo da presente invenção desenvolver um tablete de desintegração oral com um tempo de atraso de menos do que 10 segundos. 25 É ainda outro objetivo da presente invenção desenvolver um tablete de desintegração oral com resistência de pelo menos 10N. Sumário da Invenção De acordo com um amplo aspecto da invenção é fornecido um compósito diretamente compressível para tabletes de desintegração oral que 30 compreende pelo menos um excipiente solúvel em água e silicato de cálcio preparado pelo co-processamento. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma

6 formulação de tablete de desintegração oral tendo resistência mecânica ideal que compreende a. pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo ou um agente nutracêutico, 5 b. compósitos produzidos pelo co-processamento de manitol e silicato de cálcio. c. pelo menos um outro excipiente, tal que o tablete possui resistência mecânica ideal e um tempo de desintegração de cerca de 60 seg na cavidade oral. 10 Descrição Detalhada As formas de dosagem farmacêuticas sólidas que rapidamente se dissolvem ou desintegram em um copo de água ou no trato gastrointestinal têm sido conhecidas na técnica durante muitos anos. As vantagens óbvias da conveniência que carrega as formas de dosagem que dissolverão ou 15 efervescerão em água para liberar medicamentos são bem conhecidas. A tecnologia de desintegração rápida está entre os desenvolvimentos recentes mais excitantes na indústria farmacêutica. Os Tabletes de Desintegração Oral são tabletes que se desintegram/dissolvem na boca mais rapidamente sem a administração extra de água. Estas formas de dosagem fornecem a 20 conveniência de uma formulação de tablete enquanto permite a facilidade de engolir fornecida por uma formulação líquida. Tais formas de dosagem devido à sua facilidade de administração e sensação agradável na boca, podem estimular os pacientes, especialmente crianças, os pacientes idosos e esquizofrênicos, que possuem dificuldade de engolir os tabletes convencionais, 25 em aderir aos regimes de medicação diários e também permitir o luxo de dosagem mais exata do que os líquidos orais. Mais uma outra situação onde tais tabletes seriam úteis é onde a água pode não ser facilmente disponível para ajudar a engolir o tablete nas condições específicas. O termo 'excipiente co-processado' como aqui usado se refere a 30 um compósito de excipiente em que pelo menos dois excipientes estão presentes em proximidade imediata um com o outro. Em uma das formas de realização tal compósito de excipiente pode ter um excipiente incorporado na

estrutura de partícula do outro. O termo 'porosidade' como aqui usado é uma medida de espaços vazios dentro do material e é medida como uma fração (entre O a 1) ou como um valor percentual (entre O a 100 %). A porosidade é a relação de 5 espaço vazio para volume de massa. Pode ser determinada usando a seguinte fórmula: Porosidade = (volume de massa - volume real) / volume de massa. O termo 'tempo de absorção' como aqui usado fornece o tempo (segundos) levado para a água entrar no tablete e completamente umedecer 10 o núcleo do tablete. O teste de tempo de absorção é usado par avaliar o desempenho dos tabletes de desintegração oral. A determinação do tempo de absorção é realizada em uma placa de petri (-10 cm de diâmetro). A placa é estendida em camadas com papéis de seda de -0,25 mm de espessura. O papel de seda é umedecido com 10 ml de água (preferivelmente colorido 15 usando uma tintura solúvel em água) e deixado encharcar durante 30 seg. Um tablete é depois colocado sobre o papel de seda umedecido e o tempo levado pela água para alcançar a superfície do tablete e completamente u- medecê-lo é registrado como o 'tempo de absorção'. O teste pode ser apropriadamente modificado para tabletes tendo peso de mais do que 200 mg. 20 O termo 'tempo de dissolução na boca' como aqui usado fornece o tempo (segundos) levado para o tablete completamente se dissolver na boca determinado em e por voluntários humanos. O termo 'tempo de atraso' como aqui usado fornece o tempo (segundos) levado para o tablete amolecer e começar a desintegrar após ser 25 colocado na língua determinado em e por voluntários humanos. O termo 'tempo de desintegração in vitro' como aqui usado se refere ao tempo levado para a desintegração completa do tablete como determinado usando o mecanismo de desintegração USP. Compósitos 30 Os compósitos são misturas de excipientes obtidos pelo coprocessamento de pelo menos um excipiente solúvel em água e pelo menos um excipiente insolúvel em água.

8 Os excipientes solúveis em água de acordo com as formas de realização da invenção são excipiente que são solúveis em água. Os exemplos preferidos incluem carboidratos solúveis em água, sal ou um álcool poliídrico ou seu derivado. Os carboidratos solúveis em água podem ser mo- 5 nossacarídeo, dissacarídeo, oligossacarídeo ou polissacarídeo. Exemplos incluem, mas não limitados a eles, monossacarídeos tais como gliceraldeído, eritrose, treose, ribose, arabinose, xilose, alose, altrose, glicose, manose, frutose, gulose, idose, galactose, talose e sorbitol; dissacarídeos tais como maltose, lactose, celobiose, sacarose, manitol e trealose; oligossacarídeos 10 tais como rafinose, estaquiose e dextratos; ou polissacarídeos tais como maltodextrinas, amido, glicogênio, celulose, quitina, calose, galctomanana, xilano e laminarina. O sacarídeo épre pelo menos um selecionado de manitol, lactose, sacarose, trealose, xilitol e eritritol. Preferivelmente, o sacarídeo é manitol. Estes excipientes solúveis em água podem ser empregados isola- 15 damente ou em combinação. Os excipientes solúveis em água também incluem, mas não são limitados a eles, álcoois poliídricos como propileno glicol, polietileno glicol, glicerina ou seus derivados, sais tais como cloreto de sódio ou derivados de celulose solúveis em água. Os excipientes insolúveis em água de acordo com as formas de 20 realização da invenção são excipientes que não são solúveis em água. Estes excipientes incluem, mas não são limitados a eles, sais inorgânicos tais como orto-silicato de cálcio, suas formas meta e alfa triclínicas, ortotrissilicato de magnésio e suas formas meta ou ácido silícico anídrico leve, mica, silicato de alumínio sintético, dióxido de silício, silicato de magnésio 25 alumínio, metassilicato aluminato de magnésio, celuloses tais como celulose microcristalina, celulose cristalina, derivados de celulose, derivados de vinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal etc. O agente insolúvel em água preferível é metassilicato de cálcio. O agente insolúvel em água mais preferível é o silicato de cálcio fabricado por Huber as Rxcipient FM1000 tendo uma re- 30 lação de aspecto de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1 e uma absorção de óleo de cerca de 20 ml/100 g a 220 m1/100 g. É uma forma física única de Silicato de Cálcio, que reduz o tempo de desintegração de uma forma de dosagem.

9 Estes excipientes solúveis e insolúveis em água podem estar presentes nos compósitos na relação de 1:50 a 50:1. Preferivelmente, a relação pode ser de 1:30 a 30:1 e mais preferivelmente de 1:20 a 20:1. Qualquer processo que garante proximidade imediata de excipi- 5 ente insolúvel em água e excipiente solúvel em água pode ser empregado. Tal processo deve garantir contato íntimo de excipientes insolúveis em água e excipientes solúveis em água. Alguns dos processos preferidos garantem cobertura completa ou parcial do excipiente insolúvel em água pelo excipiente solúvel em água que pode ser empregado para a preparação dos campo- 10 sitos. Os processos não limitativos podem incluir a mistura física, mistura úmida, compleição, precipitação, secagem por pulverização, liofilização, microencapsulação, congelamento por pulverização, fusão quente, antisolvente de gás ou evaporação rápida de métodos solventes supercríticos empregados com o processamento de fluido supercrítico. O método preferi- 15 do para a preparação de compósitos é a secagem por pulverização. A secagem por pulverização é um processo industrial que envolve a formação de partícula e secagem. É altamente adequado para a produção contínua de sólidos secos na forma de pó, granulado ou aglomerado de cargas de alimentação líquidas como soluções, emulsões e suspensões 20 bombeáveis. Portanto, a secagem por pulverização é um processo ideal onde o produto final deve estar de acordo com os padrões precisos de qualidade com respeito à distribuição do tamanho de partícula, teor de umidade residual, densidade de massa, e forma da partícula. A secagem por pulverização envolve a atomização de uma carga de alimentação líquida em uma pul- 25 verização de gotículas e o contato das gotículas com ar quente em uma câmara de secagem. As pulverizações são produzidas por atomizadores rotativos (roda) ou de esguicho. A evaporação da umidade das gotículas e formação de partículas secas prossegue sob temperatura controlada e condições de fluxo de ar. O pó é descarregado continuamente da câmara de secagem. 30 As condições de operação e esquema do secador são selecionadas de a- cordo com as características de secagem da especificação do produto e pó. Existem várias variáveis no processo de secagem por pulveriza-

10 ção que incluem composição do alimento, viscosidade do alimento, densidade, taxa de pulverização do alimento, temperatura de entrada, temperatura de saída, diferença de temperatura, pressão de atomização, vácuo, tempo de permanência. Todos estes parâmetros podem ser variados de modo a 5 obter o produto desejado. O processo empregado compreende da preparação da pasta fluida de excipiente solúvel em água ou insolúvel em água que foi homogeneizado usando agitador suspensão, homogeneizador etc. O alimento pode ser pré-aquecido durante a agitação antes de ser alimentado para a câmara 10 de secagem por pulverização. Para a pulverização desta dispersão um esguicho de fluido único ou dois esguichos de fluido podem ser empregados. Alternativamente, o alimento também pode ser pulverizado usando um disco rotativo. A secagem das partícula pode ser obtida usando qualquer um dos métodos tais como fluxo co-corrente, fluxo contra-corrente ou fluxo mistura- 15 do. O conteúdo total de sólidos do alimento pode variar de cerca de 2 a 75 Á) preferivelmente de 5 a 60 %, e mais preferivelmente de 10 a 50 %. Os compósitos de pelo menos um excipiente solúvel em água e pelo menos um excipiente insolúvel em água tal como silicato de cálcio podem ter certas propriedades desejáveis. O teor de umidade do compósito, 20 com determinado usando a perda na secagem, é preferivelmente menor do que 2 %. A porosidade do compósito desempenha um papel crucial no desempenho do tablete de desintegração oral. De modo a ter um tempo de desintegração menor do que 60 segundos, a porosidade do compósito deve ser de pelo menos cerca de 50 %. Um outro parâmetro que determina o 25 tempo de absorção, tempo de desintegração na cavidade oral e tempo de atraso é a distribuição do tamanho de partícula do compósito. Este parâmetro também determina o fluxo da mistura pronta para compressão em tabletes. É desejável que não menos do que 40 `)/0 de partícula sejam menores do que 150 mícrons. 30 Ingredientes Ativos Como aqui usado, o termo "ingrediente ativo" ou "agente ativo" se refere a um ou mais compostos que possuem alguma propriedade farma-

11 cológica. Não existe nenhuma limitação ao ingrediente ativo (AI) que pode ser usado com a presente invenção. Os ingredientes ativos podem ser incluídos nas ditas composições como tais ou revestidos com agente de mascaramento de gosto adequado. As composições da invenção contêm pelo me- 5 nos um ingrediente ativo farmacêutico adequado ou ingredientes ativos nutracêuticos. Exemplos de ingredientes farmacêuticos que podem ser usados incluem, mas não são limitados a eles, agentes condicionadores da função gastrointestinal, agentes anti-inflamatórios, incluindo, mas não são limitados a eles, aceclofenac, ibuprofen flubiprofen, piroxicam, sulindac e celecoxib; 10 analgésicos, incluindo, mas não limitado a eles, acetaminofen, fentanil, tramado) e aspirina; agentes para a terapia de disfunção erétil, incluindo, mas não limitado a eles, sildenafil e apomorfina; anti-enxaquecas, incluindo, mas não limitado a eles,sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan e ergotamina agentes anti-histamínicos, incluindo, mas não limitado a eles, lorata- 15 diva, fexofenadina, pseudoefedrina e cetirizina; agentes cardiovasculares, incluindo, mas não limitado a eles, nitroglicerina e dinitrato de isosorbide; diuréticos, incluindo, mas não limitado a eles furocemida e espironolactona; agentes anti-hipertensivos, incluindo, mas não limitado a eles propranolol, anlodipina, felodipina, nifedipina, captoprila, ramiprila, atenolol e diltiazem; 20 agentes anti-hipolipidêmicos, incluindo, mas não limitado a eles, sinvistatina, atrovastatina e pravastatina; agentes anti-úlceras, incluindo, mas não limitado a eles, cimietidina, ranitidina, famotidina, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol e lansoprazol; anti eméticos, incluindo, mas não limitado a eles, cloridreto de meclizina, ondansetron, granisetron, ramosetron e tropisetron; anti- 25 coagulantes tais como cloridreto de ticlopidina, dicumarol, ou warfarina potássio; anti-epilépticos tais como fenitoína sódio e lamotrigina, agentes antiasmáticos, incluindo, mas não limitado a eles, aminofilina, teofilina, terbutalina, fenoterol, formoterol e cetotifeno; medicamentos de alteração do metabolismo cerebral tais como cloridreto de meclofenoxato; tranqüilizantes inferio- 30 res tais como oxazolam, diazepam, clonazepam, clotiazepam, medazepam, temazepam, fludiazepam, nitrazepam, alprazolam, lorazepam ou clordiazepóxido; anti-depressivos, incluindo, mas não limitado a eles, fluoxetina, mir-

12 tazepina, escitalopram e sertralina; medicamentos para o tratamento de doença de parkinson ou síndrome das pernas inquietas tais como cloridreto de ropinirol; medicamento para a doença de alzheimer tais como memantina; medicamentos para a esquizofrenia tais como risperidona, olanzepina e aripiprazol; agentes antibacterianos e antifúngicos orais tais como penicilina, ampicilina, amoxicilina, cefalexina, etilsuccinato de eritromicina, cloridreto de acampicilina, cloridreto de minociclina, cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol ou terbinafina; agentes antibacterianos sintéticos tais como ácido nalidíxico, ácido piromídico, triidra- 10 to de ácido pipemídico, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina, norfloxacina, cloridreto de ciprofloxacina, ou sulfametoxazol trimetoprima; anti-espasmódicos tais como brometo de propantelina, sulfato de atropina, brometo de oxápio, brometo de timepídio, antitussivo, agentes anti-asmáticos; relaxantes musculares tais como carbamato de clorfenesina, cloridreto de tolperisona, cloridre- 15 to de eperisona, cloridreto de tizanidina, mefenesina, clorozoxazona, fenprobamato, metocarbamol, clormezanona, mesilato de pridinol, afloqualona, baclofen, ou dantrolene sódio; agentes anti-diabéticos orais tais como glibenclamida, tolbutamida ou glimidina sódio; agentes circulatórios tais como ubidecarenona ou ATP-2Na; preparações de ferro tais como sulfato ferroso 20 ou sulfato ferroso seco; vitaminas tais como vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K ou ácido fálico; remédios de polaciúria tais como cloridreto de flavoxato, cloridreto de oxibutinina, cloridreto de terodilina, ou cloridreto de 4- dietilamino-1,1-dinnetil-2-butinil (1)- a-cicloexil-oc- fenilglicolato; inibidores da 25 enzima de conversão da angiotensina tais como maleato de enalapril, agentes anti-virais tais como fosfonoformiato de trissódio, didanosina, dideoxicitidina, azido-deoxitimidina, dideidro-deoxitimidina, adefovir dipivoxila, abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir ou estavudina. 30 Exemplos de ingredientes nutracêuticos incluem, mas não são limitados a eles, quaisquer ingredientes que sejam considerados de ter um efeito benéfico sobre a saúde humana. Tais ingredientes incluem coenzima

13 0-10, condroitoína, equinácea, efedra, glicosamina, gárlico, ginkgo biloba, ginseng, extrato de semente de uva, guaraná, espinheiro, ervas, cava, noz de cola, luteína, erva de St.John, vinpocetina e yohimbe. O ingrediente ativo pode estar presente em qualquer forma tal 5 como sua forma normal, forma de gosto mascarado, forma de liberação entérica ou controlada. O mascaramento do gosto pode ser realizado por qualquer um dos processos conhecidos na técnica, não limitando à compleição com ciclodextrinas, resinas de troca de ferro ou qualquer outra agente adequado. O mascaramento de gosto também pode ser obtido pelo revestimen- 10 to com polímero solúveis ou insolúveis em água ou polímeros tendo solubilidade dependente do ph ou ceras. Tanto a liberação entérica quanto a liberação controlada podem demandar revestimento de ingrediente ou seus grânulos com retardadores adequados ou polímeros. O ingrediente ativo pode ser incorporado na formulação na for- 15 ma de pó, grânulos, pelotas, glóbulos ou qualquer outra forma. Os tabletes da invenção podem incluir além do compósito e de um ingrediente ativo, um ou mais aglutinantes, desintegrantes, superdesintegrantes, diluentes, agentes de produção de saliva, tensoativos, flavorizantes, adoçantes, colorantes, diluentes, agentes de fermentação, agentes de 20 mascaramento de sabor adequados, reforçadores da viscosidade, deslizantes ou lubrificantes, solubilizantes e estabilizantes. As composições da invenção também incluem pelo menos um super desintegrante selecionado de, mas não limitados a eles, amido natural, modificado ou pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódio, ami- 25 do glicolato de sódio, hidroxipropil celulose substituída inferior assim como sistemas de desintegração efervescentes. Os desintegrantes preferidos na invenção incluem crospovidona e amido natural, modificado ou prégelatinizado. A quantidade de superdesintegrante empregada na composição é de cerca de 2 a 50 % em peso da dita forma de dosagem. 30 Exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, amido prégelatinizado, derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC) e carboximetil celulose (CMC) e seus

14 sais. Exemplos de diluentes adequados incluem amido, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina e outros mais. Exemplos do lubrificante incluem, mas não limitados a eles, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e fumarato 5 estearato de sódio. As composições da invenção também podem incluir um deslizante selecionado de sílica coloidal, sílica gel, sílica precipitada, ou combinações destes. As ditas composições também podem incluir agentes de produção de saliva tais como, mas não limitados a estes, polietileno glicol micronizado, preferivelmente de peso molecular 4000, cloreto de sódio ou 10 sílica micronizada precipitada para melhorar as propriedades de desintegração das ditas composições. Além dos excipientes acima, as composições da invenção também incluem pelo menos um agente adoçante selecionado de aspartame, extrato de estévia, glicirriza, sacarina, sacarina sádica, acessulfame, sucra- 15 lose e glicirrizinato de dipotássio; um ou mais flavorizantes, por exemplo, flavorizante de hortelã, flavorizante de laranja, flavorizantes de limão, aroma de morango, flavorizante de baunilha, aroma de framboesa, flavorizante de cereja, magnasweet 135, flavorizante de limão sâmara, flavorizante de uva trusil art 511815, extratos de fruta e pigmentos ou tinturas. Não existe ne- 20 nhuma limitação na cor ou no flavorizante que seja útil na presente invenção, e estas características provavelmente serão selecionadas com base na idade do paciente que consome a forma de dosagem sólida. O termo "forma de dosagem sólida" pode se referir aos tabletes, cápsulas, grânulos, pós etc. No entanto, a forma de dosagem mais preferida 25 é o tablete. O termo tablete é interpretado por incluir uma composição em pó compactada ou comprimida obtida mediante a compressão ou de outra maneira a formação da composição para formar um sólido tendo uma forma definida. Os tabletes de acordo com a invenção podem se fabricados usando técnicas convencionais de métodos de formação de tablete comuns conhe- 30 cidos na técnica tais como compressão dieta, granulação úmida, granulação seca e granulação por extrusão/ fusão. O processo preferido é a compressão direta que envolve a compressão da mistura de medicamento-excipiente

15 após misturá-la durante um período de tempo definido. O tablete pode variar na forma tal como oval, triângulo, forma de amêndoa, forma de amendoim, de paralelogramo, redonda, pentagonal, hexagonal e trapezoidal. As formas preferidas são as formas redondas, ovais e 5 de paralelogramo. O desempenho dos tabletes de desintegração oral pode ser avaliado usando vários parâmetros, isto é, tempo de absorção, tempo de desintegração na cavidade oral, tempo de desintegração in vitro, tempo de atraso etc. Tal como por várias formas de realização da presente invenção, tanto o 10 tempo de absorção quanto o tempo de desintegração na cavidade oral são menores do que 60 segundos e o tempo de atraso é menor do que 10 segundos. Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de suas formas de realização específicas, certas modificações e equivalentes 15 serão evidentes para aqueles versados na técnica são destinados a serem incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os detalhes da invenção, seus objetivos e vantagens são explicados abaixo com maiores detalhes em relação às ilustrações exemplares não limitativas. 20 EXEMPLOS Exemplo 1: Tabletes de desintegração oral produzidos por mistura física Tabela 1: Comp Ingredientes mg/ tablete Manitol 45,0 Amido de milho 23,0 Celulose microcristalina 10,0 Croscarmelose sádica 3,5 Silicato de cálcio 10,0 Aspartame 1,5 Dióxido de silício coloidal 0,8 Flavorizante 0,2 Polietileno glicol 5,0

16 Estearil fumarato de sódio 0,5 Total 100,0 Todos os excipientes exceto lubrificante foram misturados em um misturador para obter uma massa uniforme. A massa foi lubrificada e comprimida em tabletes tendo os seguintes parâmetros: Resistência (N) : 10 Friabilidade (%) : 1,5 % Tempo de desintegração in vitro (seg) : 5-10 Tempo de desintegração na cavidade : 20-30 oral (seg) Tabletes com friabilidade e tempo de desintegração desejadas foram obtidas. Exemplo 2: (a) Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante a secagem por pulverização 180 g de manitol foram dissolvidos em água em cerca de 80 C 10 de temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada 180-200 C Temperatura de saída 80-120 C Diâmetro do bocal 1 mm Taxa de alimentação : 150-200 ml/hr Pressão de atomização : 0,7-1,2 Kg/cm 2 Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidade de massa na faixa de 0,3 a 0,5 g/cc e tendo cerca de 75 % de partículas a- 15 baixo de 150 mícrons. (b) Secagem por pulverização de manitol Manitol isoladamente também foi secado por pulverização sob as condições mencionadas acima. Exemplo 3: Co-processamento de manitol, sorbitol e silicato de cálcio medi- 20 ante a secagem por pulverização - 30

17 160 g de manitol e 20 g de sorbitol foram dissolvidos em água a 70 a 75 C de temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada : 180-200 C Temperatura de saída : 70-100 C Diâmetro do bocal : 1 mm Taxa de alimentação : 150-200 ml/hr Pressão de atomização : 3-4 Kg/cm 2 5 Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidade de massa de 0,4 a 0,5 g/cc. Exemplo 4: Co-processamento de manitol, celulose microcristalina e silicato de cálcio mediante a secagem por pulverização 160 g de manitol foram dissolvidos em água em cerca de 70 C 10 de temperatura. Nesta solução 20 g de silicato de cálcio e 20 g de celulose microcristalina foram adicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as mesmas condições como fornecidas no exemplo 2. Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidade de massa de 0,4 g/cc. 15 Exemplo 5: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante a secagem por pulverização 240 g de Manitol foram dissolvidos em 4,0 litros de água em temperatura ambiente. Nesta solução 560 g de silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter um massa homogênea. A massa foi pulveri- 20 zada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada Temperatura de saída Diâmetro do bocal 200-220 C 80-120 C 2,0 mm Taxa de alimentação : 70-90 ml/min Pressão de atomização : 0,2 Kg/cm 2 Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidade de massa de 0,55 a 0,65 g/cc e teor de umidade de menos do que 1,0 /0

18 determinado pela perda na secagem. Cerca de 90 % das partículas foram de tamanho menor do que 150 mícrons e o compósito tinha uma porosidade desejável de 63 %. Exemplo 6: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante a 5 secagem por pulverização 600,0 g de Manitol foram dissolvidos em 3,0 litros de água em temperatura ambiente. Nesta solução 600,0 g de silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada : 200-205 C Temperatura de saída Diâmetro do bocal Taxa de alimentação 105-125 C 2,0 mm 70-90 ml/min Pressão de atomização : 0,2 Kg/cm 2 10 Os compósitos obtidos tinham teor de umidade de menos do que 1 %, porosidade de 65 % e eram de circulação livre com densidade de massa de 0,6 a 0,8 g/cc. Exemplo 7: Co-processamento de manitol, silicato de cálcio e Polietileno glicol mediante a secagem por pulverização 15 340,0 g de Manitol e 20,0 g de Polietileno glicol foram dissolvidos em 2,0 litros de água em temperatura ambiente. Nesta solução 40,0 g de silicato de cálcio foram adicionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada 200-205 C Temperatura de saída 105-125 C Diâmetro do bocal 2,0 mm Taxa de alimentação : 70-90 ml/hr Pressão de atomização : 0,2 Kgf/cm 2 20 Os compósitos obtidos eram de circulação livre com densidade de massa de 0,5 a 0,7 g/cc e teor de umidade de 0,5 %. A porosidade do compósito foi 61%.

19 Exemplo 8: Co-processamento de manitol e silicato de cálcio mediante a secagem por pulverização usando disco rotativo 900,0 g de Manitol foram dissolvidos em 5,0 litros de água em temperatura ambiente. Nesta solução 100,0 g de silicato de cálcio foram adi- 5 cionados e agitados para obter uma massa uniforme. A massa foi pulverizada no secador de pulverização sob as seguintes condições: Temperatura de entrada : 200-205 C Temperatura de saída : 85-95 C Raio do disco rotativo 6,0 cm Velocidade do disco rotativo 24000 rpm Taxa de alimentação 70-90 ml/hr Os compósitos obtidos possuíam densidade de massa de 0,45 a 0,55 g/cc e tinham um fluxo satisfatório. O teor de umidade foi de cerca de 0,6 % com cerca de 95 % de partículas abaixo de 150 mícrons. 10 Exemplo 9: Formulação de tablete usando compósito de manitol e silicato de cálcio e manitol secado por pulverização Tabela 2: Composições de tabletes de desintegração oral usando compósitos e manitol secado por pulverização A B Ingredientes mg/ tablete mg/ tablete Manitol secado por pulverização do exemplo 2 45,0 - Compósito co-processado do exemplo 2-50,0 Amido 23,0 23,0 Celulose microcristalina 10,0 10,0 Croscarmelose sádica 3,5 3,5 Silicato de cálcio 10,0 5,0 Aspartame 1,5 1,5 Dióxido de silício coloidal 0,8 0,8 Flavorizante 0,5 0,5 Polietileno glicol 5,0 5,0 Flavorizante 0,2 0,2