UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS OCTREOTIDE 16/2008

UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS OCTREOTIDE 16/2008 Belo Horizonte Junho 2008

Autoras: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim Instituições parceiras: Associação Brasileira de Medicina de Grupo ABRAMGE Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil CASSI Federação Minas Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM Contato: gats@unimedbh.com.br

RESUMO Trata-se de uma revisão da literatura com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do octreotide (Sandostatin ) no tratamento da hemorragia digestiva decorrente de hipertensão portal. A hipertensão porta é definida como a pressão sangüínea anormalmente elevada na veia porta, uma veia de grande calibre que transporta o sangue do intestino ao fígado. Nos países ocidentais, a causa mais comum de hipertensão porta é o aumento da resistência ao fluxo sangüíneo causado pela cirrose. A hipertensão porta acarreta o desenvolvimento de veias (denominadas vasos colaterais) que conectam o sistema porta à circulação geral. Os vasos colaterais desenvolvem-se em locais específicos, sendo o mais importante a extremidade inferior do esôfago. Neste local, os vasos tornam-se congestionados e tortuosos, isto é, tornam-se veias varicosas (denominadas varizes esofágicas). O octreotide é um octapeptídeo cíclico sintético, semelhante à somatostatina, porém com ação mais potente e mais prolongada. Tem mecanismo de ação similar ao da vasopressina, porém muito mais seletivo (vasoconstricção esplâncnica). Na literatura internacional pesquisada nesta revisão há estudos desde 1985, quando a droga já era amplamente utilizada. Diante das evidências encontradas, há recomendação para utilização do octreotide no tratamento da hemorragia digestiva decorrente de hipertensão portal, como adjuvante ao tratamento endoscópico das varizes.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO...5 1.1 Questão clínica...5 1.2 Aspectos epidemiológicos...5 1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas...6 2 MÉTODO...6 2.1 Bases de dados e estratégia de busca...6 3 RESULTADOS...7 4 CONSIDERAÇÕES...11 5 RECOMENDAÇÕES...12 REFERÊNCIAS...12 ANEXOS...14

5 1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica O octreotide (Sandostatin ) é eficaz e seguro no tratamento da hemorragia digestiva decorrente de hipertensão portal? 1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos A hipertensão porta é definida como a pressão sangüínea anormalmente elevada na veia porta, uma veia de grande calibre que transporta o sangue do intestino ao fígado. A veia porta recebe o sangue oriundo de todo o intestino, do baço, do pâncreas e da vesícula biliar. Após entrar no fígado, o sangue é distribuído para pequenos canais disseminados por todo o órgão. Ao deixar o fígado, o sangue retorna à circulação geral através da veia hepática. Dois fatores podem aumentar a pressão sangüínea nos vasos do sistema porta: o volume de sangue que circula através dos vasos e o aumento da resistência ao fluxo sangüíneo através do fígado. Nos países ocidentais, a causa mais comum de hipertensão porta é o aumento da resistência ao fluxo sangüíneo causado pela cirrose. A hipertensão porta acarreta o desenvolvimento de veias (denominadas vasos colaterais) que conectam o sistema porta à circulação geral. Os vasos colaterais desenvolvem-se em locais específicos, sendo o mais importante a extremidade inferior do esôfago. Neste local, os vasos tornam-se congestionados e tortuosos, isto é, tornam-se veias varicosas, denominadas varizes esofágicas. Esses vasos congestionados são frágeis e apresentam tendência a sangramento, que pode, algumas vezes, ser grave. Outros vasos colaterais podem desenvolver-se em torno da cicatriz umbilical e no reto. A hemorragia conseqüente à ruptura de varizes esôfago-gástricas é a principal complicação da hipertensão portal e cursa ainda com uma expressiva mortalidade, em torno de 30%. O tratamento do sangramento agudo por varizes objetiva corrigir o choque hipovolêmico, obter a hemostasia do sítio sangrante, prevenir o ressangramento precoce e as complicações associadas à HDA. 1

6 1.3 Descrição do produto O octreotide é um octapeptídeo cíclico sintético, semelhantes à somatostatina, porém de ação mais potente e mais prolongada. Tem mecanismo de ação similar ao da vasopressina, porém muito mais seletivo (vasoconstricção esplâncnica). Ambos têm a capacidade de reduzir o fluxo sanguíneo portal com atuação principal no sangramento ativo por ruptura das varizes esôfago-gástricas. O octreotide apresenta três vantagens básicas com relação à somatostatina: Mínimos efeitos colaterais. Vida média sérica mais prolongada. Promove melhora da performance renal em cirróticos A posologia recomendada em bula é: para tratamento de Varizes gastroesofágicas sangrantes: A dose deve ser de 25 mcg/hora, durante cinco dias, por infusão intravenosa contínua. SANDOSTATIN pode ser usado em diluição com solução salina fisiológica. Em pacientes cirróticos com varizes gastroesofágicas sangrantes, SANDOSTATIN tem sido bem tolerado em doses intravenosas contínuas de até 50 mcg/hora durante cinco dias. 2 MÉTODO 2.1 Base de dados e estratégia de busca Inicialmente foi conduzida busca de octreotide como termo livre na Cochrane. Foram selecionadas três metanálises, duas revisões sistemáticas, dois ensaios clínicos por estarem relacionados diretamente com a questão clínica. Três guidelines foram selecionados dos sites de especialidades (American Association for the Study of Liver Diseases, da World Gastroenterology Organization, Federação Brasileira de Gastroenterologia). Além disso, foram incluídos os estudos enviados pelo solicitante.

7 Bases Termos Resultados Biblioteca Cochrane www.bireme.br www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretri zes/057.pdf. 1 www.worldgastroenterology.org/assets/dow nloads/en/pdf/guidelines/18_treatment_e_v arices_en.pdf 9 www.aasld.org/practiceguidelines/docume nts/practice%20guidelines/varicesinguide linespg.pdf. 10 Octreotide 27 (Revisões Sistemáticas da Cochrane ) Selecionados 7 1 1 1 3 RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos selecionados: Imperiale et al. 2,1995 Tipo de Estudo População Metanálise Pacientes com sangramento agudo devido a varizes esofagianas e evidência clínica de hipertensão porta (HP). 6 ensaios clínicos com N=275 pacientes. Desfechos Controle inicial do sangramento. (Definido como ausência de sangramento entre 6 e 12 h após tratamento). Manutenção do controle de sangramento por 24-48 h Resultados Somatostatina+octreotide mais efetivo que vasopressina, com: RR 1,62 (95%IC:1,37 1,93) NNT=3,7 (95%IC:2,7 6,0) Somatostatina+octreotide mais efetivo que vasopressina, com: RR 1,28 (95%IC: 1,00-1,65) NNT=8,8 (95%IC:4,0 até 46) Efeitos adversos das drogas levando à descontinuidade do tratamento. O risco de efeitos adversos que implicaram na descontinuidade do tratamento foi maior no grupo vasopressina (10% vs 0%) com p=0,00007. Os principais foram: falência ventricular esquerda, dor abdominal, arritmias, diarréia importante, edema pulmonar, dor torácica. Porcentagem de mortalidade 31% (somatostatina+octreotida)vs 40% (vasopressina) (p=0,14).

8 Corley et al. 3, 2001 Tipo de Estudo População Metanálise. Pacientes com sangramento agudo devido a varizes esofagianas. 17 ensaios clínicos. Desfechos Mortalidade global Resultados Não houve diminuição significativa da mortalidade quando octreotide foi comparado com alternativas farmacológicas ou intervenções mecânicas. RR, 0,89; 95%IC: 0,7 até 1,14. D Amico et al. 4, 2003 Tipo de Estudo População Metanálise Pacientes portadores de cirrose com sangramento devido a varizes de esôfago. N=15 ensaios clínicos Manutenção do controle de sangramento Desfechos Diminuição significativa do ressangramento entre os pacientes que receberam octreotide vs qualquer alternativa. RR, 0,63; IC 95%, 0,51 até 0,77. Houve 13% de redução absoluta na taxa de sangramento com octreotide. (19% de taxa de ressangramento com octreotide vs 32% com outras alternativas). Resultados A evidência disponível não suporta que a escleroterapia de emergência seja tratamento de primeira linha no sangramento de varizes esofagianas em pacientes com cirrose. Em uma análise de sensibilidade pré-definida combinando todos os ensaios clínicos, considerando: diferença de risco e intervalo de confiança os resultados foram a favor do octreotide: Falha no controle de sangramento - 0,03 (- 0,06 até 0,01) Mortalidade - 0,035 (- 0,07 até 0,008) Eventos adversos 0,08 (0,02 até 0,14) Ressangramento, transfusão, óbito e efeitos colaterais. A escleroterapia não foi superior à terlipressina, somatostatina ou octreotide.

9 Erstad 5, 2001 Tipo de Estudo População Revisão Sistemática Pacientes com sangramento devido a varizes esofágicas. 12 ensaios clínicos. Desfechos Persistência ou recorrência do sangramento (definido como sangramento ocorrido dentro de 3 a 5 dias após o tratamento). Efeitos adversos Resultados Octreotide mais eficaz que a vasopressina como terapia adjuvante nas intervenções endoscópicas. Menos efeitos adversos com octreotide quando comparado com vasopressina e somatostatina (que apresentaram mais efeitos isquêmicos). O efeito adverso relacionado com octreotide foi hiperglicemia. D Amico et al. 6, 2000 Tipo de Estudo População Revisão Sistemática Pacientes portadores de cirrose com sangramento de varizes de esôfago. 12 ensaios clínicos. N=1146 pacientes. Desfechos Falha em controlar o sangramento 1 : Falha após 5º dia 2 Ressangramento 3 Ressangramento após outro tratamento eletivo 4 Mortalidade 5 Mortalidade antes de outros tratamentos eletivos 6 Unidades de sangue transfundidas 7 Resultados Não foram encontradas evidências convincentes que suportam ser a escleroterapia o tratamento de primeira linha no sangramento de varizes nos pacientes com cirrose, quando comparado com drogas vasoativas (entre elas o octreotide) A favor das drogas vasoativas, considerando a diferença de risco e IC de 95%, comparando escleroterapia com drogas vasoativas: - 0,03 (- 0,07 até 0,01) - 0,05 (- 0,12 até 0,01) - 0,01 (- 0,06 até 0,04) - 0,02 (- 0,06 até 0,03) - 0,04 (- 0,08 até 0,00) - 0,02 (- 0,07 até 0,04) - 0,17 (- 0,52 até 0,19) 1 número de pacientes em que as intervenções não controlaram o sangramento agudo. 2 número de pacientes em que não ocorreu controle de sangramento ou ressangramento ou óbito a partir do 5º dia da randomização. 3 número de pacientes com ressangramento em 42 dias ou enquanto hospitalizados 4 número de pacientes com sangramento recorrente antes de receber outros tratamentos eletivos para prevenção do ressangramento. 5 número de óbitos ocorridos dentro de 42 dias ou enquanto hospitalizados. 6 número de pacientes que evoluíram para óbito antes de receberem outros tratamentos eletivos na prevenção do ressangramento. 7 Número de unidades de sangue transfundidas enquanto hospitalizados.

10 Freitas et al. 7, 2000. Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Pacientes com sangramento agudo devido varizes de esôfago Desfechos Hemostasia 48 h Hemostasia 7 dias Resultados Escl.(53) vs Octreotide(58) 41/48 (85%) 46/56 (82%)* 38/47 (81%) 42/52 (79%)* N=197 pacientes GI = 111 pacientes com estigmas de sangramento recente 58 octreotide EV 53 escleroterapia Necessidade de transfusão Mortalidade 30 dias 1,6 1,8* 8 13* * Com p=ns (não significativo) para todos. GII = 86 pacientes com sangramento ativo 42 escleroterapia 44 escl.+octreotide Hemostasia inicial (24h) Hemostasia 48 h Escler.(42) vs Esc+Octr(44) 31/42(74%) 43/44(98%) p<0,001 24/40(60%) 35/43(81%) p<0,04 Hemostasia 7 dias 22/37(59%) 32/43(74%) p=ns Necessidade de transfusão 2,9 0,9 Mortalidade 30 dias 13(31%) 12(27%) Zhou Y et al. 8, 2002 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Pacientes com hipertensão porta devido a cirrose. N=68 G1 = 24 octreotide G2 = 22 vasopressina Desfechos 24 horas Controle completo Falha do controle 48 horas Controle completo Resultados Octr (24) vs Vasop (22) vs 0mep(22) 20(83%) 10(45%) 11(50%) p<0,01 p<0,025 4 12 11 24(100%) 14(64%) 13(59%) p<0,005 p<0,005 G3 = 22 omeprazol Falha do controle 0 8 9 1 0 0 Sangramento recorrente Média de necessidade de transfusão Efeitos colaterais 8/ 24 14/ 22 13 / 22 p<0,05 p<0,05 2(8%) 9(41%) 0 A diretriz da Associação Médica Brasileira sobre Hemorragias Digestivas 1 recomenda para o tratamento da hemorragia digestiva alta varicosa, além da reposição volêmica e terapia anti-secretora, a utilização de drogas como

11 somatostatina ou octreotide, pelos efeitos benéficos produzidos na redução do fluxo esplâncnico, inibição da secreção ácida e suposta ação citoprotetora gástrica. O guideline da World Gastroenterology Organisation 9 recomenda o uso do octreotide por 3 a 5 dias para o tratamento das varizes esofágicas em combinação com o tratamento endoscópico. O guideline do Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology 10, relata que a terapia farmacológica tem a vantagem de poder ser aplicada de maneira geral e poderá ser iniciada assim que ocorra a suspeita de hemorragia por varizes esofágicas. 4 CONSIDERAÇÕES A metanálise de Imperiale et al. 2 concluiu que a somatostatina+octreotide foi mais efetiva que a vasopressina no controle da hemorragia aguda causada por varizes esofágicas, com menos riscos de efeitos adversos. O estudo demonstrou maior mortalidade (40%) com vasopressina comparada com somatostatina+octreotide (31%), mas sem significância estatística (p=0,14). A metanálise conduzida por Corley et al. 3 foi favorável ao octreotide sobre a vasopressina/terlipressina no controle do sangramento devido varizes esofagianas. Como também concluiu que octreotide é seguro e efetivo como terapia adjuvante de técnicas de obliteração de varizes. Quanto à diminuição da mortalidade não houve diferença entre o octreotide e outras terapias para controle de sangramento. A revisão sistemática de Erstad 5 evidenciou ser o octreotide uma terapia eficaz e com poucos efeitos adversos no tratamento da hemorragia por varizes de esôfago. A metanálise conduzida por D Amico et al. 4 e a revisão sistemática do mesmo autor 6 demonstraram que as evidências não suportam que a escleroterapia de emergência seja o tratamento de primeira linha no manejo da hemorragia devido a varizes esofágicas, em pacientes com cirrose. O ensaio clínico de Freitas et al. 7 demonstrou que a taxa de hemostasia após 48 h foi de 85% no grupo em que foi realizada escleroterapia versus 82% no grupo que recebeu octreotide. A taxa de hemostasia após 7 dias foi de 81% no grupo em que foi realizada escleroterapia versus 79% no grupo que recebeu octreotide. Houve

12 uma pequena vantagem a favor do grupo da escleroterapia, entretanto, sem significância estatística. No grupo que comparou escleroterapia versus escleroterapia + octreotide, as taxas de hemostasia inicial e hemostasia após 48 h foram favoráveis à escleroterapia + octreotide, com significância estatística. Em outro ensaio clínico, Zhou et al. 8 demonstraram que o octreotide é mais efetivo que a vasopressina e omeprazol no controle da hemorragia por hipertensão porta, apresentando ação rápida, menor necessidade de transfusão e efeitos colaterais. Os guidelines de sociedades nacionais e internacionais 1,9,10 também indicam o uso da octreotida como tratamento adjuvante na hemorragia por varizes de esôfago. 5 RECOMENDAÇÃO Há recomendação para a utilização do octreotide no tratamento da hemorragia digestiva decorrente de hipertensão portal, como adjuvante do tratamento endoscópico. REFERÊNCIAS 1. Projeto Diretrizes. Federação Brasileira de Gastroenterologia. Hemorragias digestivas. Acesso em: 30 maio 2008. Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/057.pdf. 2. Imperiale TF, Teran JC, McCullough AJ. A meta-analysis of somastostin versus vasopressin in the management of acute esophageal variceal hemorrhage. Gastroenterology 1995;109(4): 1289-94. 3. Corley DA, Cello JP, Adkisson W, Ko WF, Kerlikowske K. Octreotide for acute esophageal variceal bleeding: a meta-analysis. Gastroenterology 2001;120(4): 946-54. 4. D Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis: A Cochrane meta-analysis. Gastroenterology 2003;124(5): 1277 91. 5. Erstad BL. Octreotide for acute variceal bleeding. Ann Pharmacotherapy, 2001; 35(5): 618 26. 6. D'Amico G, Pagliaro LLP, Pietrosi GGPI, Tarantino IITA. Emergency sclerotherapy versus medical interventions for bleeding oesophageal varices in cirrhotic patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n 2, 2008. Oxford: Update Software

13 7. Freitas DS, Sofia C, Pontes JM, Gregório C, Cabral JP, Andrade P, et al. Octreotide in acute bleeding esophageal varices: A prospective randomized study. Hepatogastroenterology 2000;47(35): 1310-14. 8. Zhou Y, Qiao L, Wu J, Hu H, Xu C. Comparison of the efficacy of octreotide, vasopressin and omeprazole in the control of acute bleeding in patients with portal hypertensive gastropathy: A controlled study. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(9): 973-9. 9. World Gastroenterology Organisation practice guideline: Esophageal varices. Acesso em: 2 jun. 2008. Disponível em: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/18_treat ment_e_varices_en.pdf 10. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases, the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. AASLD Practice Guidelines: Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Acesso em: 3 jun. 2008. Disponível em: http://www.aasld.org/practiceguidelines/documents/practice%20guidelines/varic esinguidelinespg.pdf

14 ANEXO 1 Registro na Anvisa: 100680009 Vencimento do registro: 02/2010 *Preço: Sandostatin - 0,05 mg/ml - R$29,41/ampola Sandostatin - 0,1 mg/ml - R$50,12/ampola Sandostatin - 0,5 mg/ml - R$218,38/ampola *Fonte: GRSS - Auditoria Farmacêutica em 21/05/2008 Valores do tratamento 25 µg/hora durante 5 dias. 25 µg x 120 h = 3.000 µg = 3 mg = 6 ampolas de 0,5 mg 6 x 218,38 = R$ 1.310,28 tratamento durante 5 dias.