Papel do TSH humano recombinante (Thyrogen ) no diagnóstico e acompanhamento do câncer de tireóide

Papel do TSH humano recombinante (Thyrogen ) no diagnóstico e acompanhamento do câncer de tireóide 1

I Elaboração Final: 30/04/2007 II Autores: Dr. Adolfo Parenzi*, Dr. Pávilo Bernardina*, Dra. Clemilda Alvarenga*, Dra. Gilmara Areal*, Dra. Regina Celi Silveira*, Dra. Lélia Carvalho*, Farm. Elen Cristina Pinto*, Farm. Luciana Bernardino*, Dr Alexandre Pagnoncelli, Dr Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dra Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dr Jurimar Alonso*, Dr Luiz Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M Bruschi Kelles*. Declaração de isenção de conflito de Interesses Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed. III Previsão de Revisão: / / IV Tema: Papel do TSH humano recombinante no diagnóstico de câncer de tireóide. V Especialidade Envolvida: Cirurgia de cabeça e pescoço, Endocrinologia, Medicina Nuclear. VI Questão Clínica: Quais os riscos e benefícios do TSH humano recombinante no diagnóstico e acompanhamento evolutivo do câncer de tireóide. VII Enfoque: Diagnóstico. * Membro da CTNMBE ** Membro da Câmara Estadual de MBE 2

VIII Introdução: A cirurgia é a pedra angular no manejo do paciente com câncer de tireóide. Como adjuvante desse tratamento, alguns pacientes de alto risco necessitam ablação com iodo radioativo. Todos os pacientes com tumores foliculares epiteliais necessitam supressão de TSH, já que o câncer de tireóide contém receptores de membrana responsivos ao TSH. O seguimento do câncer de tireóide compreende a detecção residual ou recorrente de carcinoma tireoideano. Esse controle é realizado tradicionalmente pela dosagem sérica de tireoglobulina combinada com várias técnicas de imagem scan de corpo inteiro com I 131, ultra-som e outras modalidades de imagem. Os níveis de tireoglobulina e fixação do I 131 dependem da estimulação provocada pelo TSH o que, nos pacientes tireoidectomizados pode ser obtido tanto pela retirada do hormônio tireoideano (tiroxina) como pela administração de TSH exógeno. Para se alcançar o nível de TSH sanguíneo que leve a esta estimulação é necessário que o paciente suspenda a suplementação hormonal anteriormente ao teste por duas a seis semanas. A retirada do hormônio tireoideano leva a sintomas de hipotireoidismo como fadiga, ganho de peso, constipação, obnubilação, letargia, depressão e algumas outras reações adversas. Atualmente, o TSH exógeno humano é obtido por tecnologia de DNA recombinante (rh TSH - Thyrogen ). O Thyrogen (TSH humano recombinantetirotrofina alfa) foi aprovado para ser utilizado como um agente estimulador exógeno, o que permite aos pacientes a permanência em estado de eutiroidismo (não retirada da suplementação hormonal para estimulação endógena do TSH) e, portanto, evita as manifestações clínicas e fisiológicas, assim como as conseqüências do hipotireoidismo. (1,2) IX Metodologia: Fonte de dados: Pub Med, Cochrane, Clinical Evidence, MD Consult. Palavras-chaves: recombinant human thyrotropin; thyrogen, thyroid carcinoma; thyroid cancer. 3

Desenhos dos estudos buscados: Ensaios clínicos randomizados, metanálises, estudos transversais de diagnóstico. Período pesquisado: até abril de 2007. População incluída e excluída: Portadores de câncer de tireóide. Resultados da busca bibliográfica: Revisões sistemáticas; ensaios controlados e randomizados: estudos econômicos. O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de 2001 17 Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) 1A de Ensaios Clínicos Controlados e de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Randomizados Diagnóstico de estudos nível 1B, em A 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito diferentes centros clínicos Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico 1C Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% B 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 4

2B 2C 3A Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B 3B C 4 D 5 Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de Caso-Controle de menor qualidade) referência pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) X Principais estudos encontrados: a) O estudo buscou comparar o efeito do rhtsh com a supressão do HT (hormônio tireoideano) para a realização do scan de corpo inteiro (WBS radioiodine whole body scanning) e para a dosagem de tireoglobulina sérica. Pacientes com câncer de tireóide diferenciado (n = 229) necessitando os exames citados foram avaliados. WBS foi concordante para os dois grupos em 195/220 (89%) pacientes. Entre os discordantes, oito (4%) tiveram resultados superiores com rhtsh e 17 (8%) com a retirada hormonal P = 0.108). Para o teste com tireoglobulina (níveis séricos de tireoglobulina > 2 ng/ml), tecido tireóideo ou câncer de tireóide foram detectados em 22% dos pacientes ainda submetidos a tratamento hormonal, 52% no grupo experimental (rhtsh) e 56% no grupo controle, quando se tratavam de pacientes com doença limitada à glândula e 80%, 100%, respectivamente, para pacientes com doença metastática.(4) Comentários dos revisores: Estudo aberto e não randomizado, metodologia não adequada para ensaios sobre terapêutica. 5

b) Coorte retrospectiva de 289 pacientes portadores de câncer recorrente diferenciado de tireóide submetidos a exames de rotina (WBS e dosagem de tireoglobulina) para detecção de recorrências, num período de dois anos. Um grupo foi submetido à retirada hormonal para estimulação endógena de TSH e o outro a injeções de rhtsh exógeno. A sensibilidade e especificidade dos exames foram semelhantes para ambos os grupos e não houve diferença nos valores preditivos positivo e negativo. (5) Comentários dos revisores: Estudo observacional retrospectivo, metodologia não adequada para ensaios sobre terapêutica. c) Série de 72 pacientes consecutivos portadores de câncer de tireóide previamente tratados com tireoidectomia quase total e ablação tecidual com 131-I. Todos receberam rhtsh e a seguir foram submetidos a WBS e dosagem de tireoglobuloina sérica. Dosagem de tireoglobulina após estimulação com rhtsh detectou todos os casos de metástases documentadas. Os autores concluíram que, em pacientes com níveis basais não detectáveis de tireoglobulina, a estimulação com rhtsh auxiliou na distinção entre casos de doença e não doença.(6) Comentários dos revisores: Ensaio não controlado, metodologia não adequada para ensaios sobre terapêutica. d) A alternativa de uso de rtsh foi avaliada em dois ensaios randomizados. Pacientes foram avaliados quanto à dosagem de I-131 e tireoglobulina em dois momentos. Num primeiro momento depois de estimulação com rhtsh e num segundo momento após retirada do hormônio tireoideano. Os resultados dos testes e a qualidade de vida foram os desfechos avaliados. No primeiro ensaio, para 62/127 pacientes com WBS positivo, a estimulação com rtsh foi equivalente em 41, superior em 3 e inferior em 18 (P < 0.05), sugerindo uma menor sensibilidade para os WBS após rhtsh. Em um segundo ensaio empregando técnicas potencializadas, de 108 de 220 pacientes com scans positivos não houve 6

diferença entre as os dois grupos. A qualidade de vida daqueles com função tireoideana suprimida foi inferior. (7) e) Metanálise com o objetivo de avaliar em que extensão a ablação de tecido tireoideano e a suspensão de tiroxina são requeridas para atingir acurácia da dosagem de tireoglobulina sérica (Tg) como indicador da recorrência de tumor em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Os estudos foram buscados para o período de 1975 a 2003. Dos 120 artigos encontrados, 46 foram selecionados (N = 9094). A despeito das consideráveis diferenças entre os laboratórios clínicos e as metodologias empregadas, uma sensibilidade de 0,961 +/- 0,013 foi encontrada para dosagens imunométricas (IMA) após ablação do tecido remanescente e suspensão do HT, com uma especificidade de 0,947 +/- 0,007. Nos casos de uso do rhtsh a sensibilidade permaneceu elevada (0,925 +/- 0,018), enquanto a especificidade diminuiu (0.880 +/- 0.013). (8) f) Ensaio que procurou avaliar os efeitos do estímulo do rtsh sobre o metabolismo do tirócito, transporte de glicose e glicólise. A 2-Deoxi-2-[18F]fluoro- D-glicose (FDG) é o análogo da glucose usado no PET scan (positron emission tomography) para detectar carcinoma bem diferenciado de tireóide. Cintilografia com I-131 e evidências bioquímicas de doença residual foram randomizados e prospectivamente estudadas com FDG PET, tanto durante a supressão do HT, quanto após estimulação com rtsh. Dos sete pacientes estudados, em um os achados foram positivos apenas após estimulação com rtsh.(9) Comentários dos revisores: Estudo com sete pacientes no qual o viés aleatório (acaso) tem interferência importante. g) O objetivo deste estudo foi avaliar a acurácia e custo-utilidade do emprego de TSH recombinante em pacientes portadores de câncer de tireóide submetidos à tireoidectomia e mantidos em terapia de supressão sob risco de recidiva da doença maligna. Foram consideradas como respostas positivas àqueles pacientes que retornaram a uma secreção sérica de tireoglobulina de 2 7

ng/ml ou scan com iodo radiotivo (WBS) com classificação de 1, indicando a presença de tecido tireóideo remanescente ou câncer. Os autores encontraram poucos efeitos adversos com rhtsh, foram significativamente menores do que os observados com a supressão da tireóide, daí a razão de mensurar QALYs adquiridos com o emprego da droga para estes pacientes. Foi realizada uma revisão sistemática da literatura até 2002 e encontrados quatro estudos prospectivos, e dois retrospectivos. Não foram incluídos custos indiretos nesta análise. A expectativa de custos em dólares australianos para um período de cinco anos foi de Aus$6,761.10 com rhtsh e Aus$2,308.90 com hormônio tireideano (diferença Aus$4,452.20). O custo incremental por QALY foi de Aus$51,344.42. Os autores concluem que o uso do rhtsh com um agente diagnóstico para câncer de tiróide recidivante é uma alternativa segura em relação ao procedimento atual de suspensão do hormônio tireoideano. Entretanto, mostrou-se menos acurado e não custo-efetivo para os padrões australianos. Este estudo não dá suporte, portanto à adoção do rhtsh para a avaliação diagnóstica do câncer recorrente de tireóide. (10) h) Estudo internacional multicêntrico controlado e randomizado para avaliar a eficácia e segurança do TSH recombinante com o fim de preparar pacientes com função normal de tireóide submetidos ao tratamento com L-tiroxine (grupo eutireoideo - experimental) para a remoção de tecido tireoideano remanescente com 3.7 GBq (100 mci)131 I, comparando com tratamento convencional de ablação tecidual com estado de hipofunção de tireóide (grupo hipotireoideo - controle). A qualidade de vida foi determinada no momento da randomização e na ablação. O critério principal de ablação foi definido como ausência de captação visível no campo da tireóide, ou, se visível, inferior a 0,1% na região do pescoço, oito meses após o tratamento. Estes critérios foram preenchidos por todos os pacientes de ambos os grupos. O critério secundário de uma concentração sérica de tireoglobulina estimulada por rhtsh < 2 ng/ml, foi preenchido por 23/24 (96%) dos pacientes do grupo experimental e 18/21 (86%) do grupo controle ( P = 0.2341). A qualidade de vida esteve melhor no grupo experimental quando 8

comparada com o controle (escala Billewicz - P < 0.0001). Os pacientes do grupo experimental receberam 1/3 da dose de radiação do que os do grupo controle que teve menor exposição. (11) i) Estudo econômico para avaliar o emprego do rhtsh em pacientes tireoidectomizados por serem portadores de carcinoma de tireóide. Os benefícios foram medidos em QALYs. Os benefícios adicionais do rhtsh por QALY custaram 958 euro. (12) Comentários dos revisores: Os valores aqui encontrados diferem muito (cerca de 30 vezes) dos encontrados em estudo semelhante realizado na Austrália (11), o que leva a um questionamento sobre sua metodologia de quantificação. h) Ensaio randomizado envolvendo 46 pacientes submetidos à cirurgia de ablação de tecido tireoideano para avaliar a absorção de radiação com e sem o uso de rhtsh. A dose de radiação medular absorvida no grupo rhtsh foi de 0.06+/-0.02 mgy.mbq e no grupo hipotireoideo, 0.09+/-0.03 mgy.mbq (P=0.003). (13) Comentários dos revisores: Desfecho intermediário e não quantificado quanto à sua importância clínica. XI Discussão: O rastreamento de recorrência de carcinoma diferenciado de tireóide em pacientes submetidos à tireoidectomia e ablação do tecido glandular depende da função metabólica do tireócito, traduzida pela captação de glicose pela célula no caso dos estudos cintilográficos como o PET SCAN e pela liberação de tireoglobulina que será dosada na corrente sangüínea do paciente. Os pacientes tratados cirurgicamente encontram-se em estado de hipotireoidismo e, para não padecerem dos efeitos indesejáveis deste estado, recebem suplementação hormonal. Para que a presença de eventuais células malignas seja detectada, é necessário, portanto, que suas funções sejam estimuladas pelo TSH, sejam endogenamente, com a supressão da reposição hormonal, retornando o 9

paciente ao estado de hipotireoidismo, sejam exogenamente com o TSH humano recombinante. Os estudos encontrados mostram resultados semelhantes na detecção de doença nos portadores de carcinoma diferenciado de tireóide submetidos à cirurgia. A diferença observada encontra-se na qualidade de vida daqueles que permaneceram em estado eutireoideo ao receberem rhtsh, quando comparados aos que retornam à hipofunção da glândula, em virtude da suspensão do fornecimento de tiroxina. O emprego do diagnóstico do rhtsh leva a um aumento expressivo nos custos e a um pequeno benefício marginal na qualidade de vida, o que não faz deste procedimento uma tecnologia custo-efetiva, especialmente quando os estudos incluem pessoas que ainda não tiveram acompanhamentos negativos usando a técnica da suspensão da reposição de tiroxina. Desta forma, os institutos governamentais de avaliação de tecnologia em saúde, como o da Austrália, recomendam o emprego do rhtsh com esta finalidade, diagnosticar apenas nos casos de pacientes portadores de carcinoma bem diferenciado nos quais a suspensão da tiroxina esteja medicamente contraindicada. (14) Os guidelines alemães para o uso diagnóstico de procedimentos cintilográficos consideram que a sensibilidade do exame para rastreamento de câncer de tireóide é semelhante com o emprego de rhtsh ou com a supressão hormonal. (15) Os guidelines da American Thyroid Association (Taskforce) recomendam que para pacientes de baixo risco submetidos a ablação e com resultados ultrassonográficos negativos para estudos cervicais e supressão de tireoglobulina por TSH seis meses após o tratamento, a dosagem sérica de tireoglobulina deva ser feita aproximadamente 12 meses após a ablação, para verificar a presença de doença, seja após suspensão de tiroxina, ou com o emprego de rhtsh (nível A). A mesma taskforce afirma não haver evidências suficientes para recomendar o emprego de rhtsh para todos os pacientes (nível D); os pacientes para os quais esta técnica estaria indicada seriam: os portadores de co-morbidades que tornassem a presença do hipotireoidismo um fator de risco, naqueles com doença pituitária nos quais a supressão do HT não levaria a aumento do TSH endógeno, ou naqueles em que a demora no tratamento possa ser mais perigosa. (nível C) (16) 10

XII Recomendação final: A Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Considera o uso de rhtsh (Thyrogen ) recomendável para: - Pacientes com tireoglobulina não detectável após supressão de hormônio tireoideano. - Pacientes nos quais a supressão de hormônio tireoideano seja contra-indicada por motivos médicos, a seguir: Insuficiência cardíaca congestiva; Insuficiência renal; Doença pulmonar grave; Depressão; Psicopatias graves; Idade maior ou igual a 65 anos. - Pacientes que não tolerem a retirada do hormônio tireoideano com sintomas determinados em suspensão prévia (avaliação anterior). XIII Bibliografia: 1. Contemporary management of differentiated thyroid carcinoma. Wein RO - Otolaryngol Clin North Am - 01-FEB-2005; 38(1): 161-78. 2. Robbins RJ, Robbins AK. Clinical review 156: Recombinant human thyrotropin and thyroid cancer management. J Clin Endocrinol Metab. 2003 May;88(5):1933-8. 3. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Disponível em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html. 4. Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schlumberger M, Ladenson PW, Sherman SI, Cooper DS, Graham KE, Braverman LE, Skarulis MC, Davies TF, DeGroot LJ, Mazzaferri EL, Daniels GH, Ross DS, Luster M, Samuels MH, Becker DV, Maxon HR 3rd, Cavalieri RR, Spencer CA, McEllin K, Weintraub BD, Ridgway EC. A comparison of recombinant human thyrotropin and 11

thyroid hormone withdrawal for the detection of thyroid remnant or cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Nov;84(11):3877-85. 5. Robbins RJ, Tuttle RM, Sharaf RN, Larson SM, Robbins HK, Ghossein RA, Smith A, Drucker WD.Preparation by recombinant human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal are comparable for the detection of residual differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2):619-25. 6. Pacini F, Molinaro E, Lippi F, Castagna MG, Agate L, Ceccarelli C, Taddei D,Elisei R, Capezzone M, Pinchera A. Prediction of disease status by recombinant human TSH-stimulated serum Tg in the postsurgical follow-up of differentiated thyroid carcinoma.j Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5686-90. 7. Ladenson PW. Recombinant thyrotropin for detection of recurrent thyroid cancer. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2002;113:21-30. 8. Eustatia-Rutten CF, Smit JW, Romijn JA, van der Kleij-Corssmit EP, Pereira AM,Stokkel MP, Kievit J. Diagnostic value of serum thyroglobulin measurements in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma, a structured meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jul;61(1):61-74. 9. Chin BB, Patel P, Cohade C, Ewertz M, Wahl R, Ladenson P. Recombinant human thyrotropin stimulation of fluoro-d-glucose positron emission tomography uptake in welldifferentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jan;89(1):91-5. 10. Blamey S, Barraclough B, Delbridge L, Mernagh P, Standfield L, Weston A,. Using recombinant human thyroid-stimulating hormone for the diagnosis of recurrent thyroid cancer. ANZ Journal of Surgery 2005;75(1-2) :10-20. 11. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, Driedger A, Luster M, Kloos RT, Sherman S, Haugen B, Corone C, Molinaro E, Elisei R, Ceccarelli C, Pinchera A, Wahl RL, Leboulleux S, Ricard M, Yoo J, Busaidy NL, Delpassand E, Hanscheid H, Felbinger R, Lassmann M, Reiners C. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, 12

controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar;91(3):926-32. Epub 2005 Dec 29. 12. Mernagh P, Campbell S, Dietlein M, Luster M, Mazzaferri E, Weston AR. Costeffectiveness of using recombinant human TSH prior to radioiodine ablation for thyroid cancer, compared with treating patients in a hypothyroid state: the German perspective. Eur J Endocrinol. 2006 Sep;155(3):405-14. 13. Vaiano A, Claudio Traino A, Boni G, Grosso M, Lazzeri P, Colato C, Davi MV, Francia G, Lazzeri M, Mariani G, Ferdeghini M. Comparison between remnant and red-marrow absorbed dose in thyroid cancer patients submitted to 131I ablative therapy after rh-tsh stimulation versus hypothyroidism induced by L-thyroxine withdrawal. Nucl Med Commun. 2007 Mar;28(3):215-23. 14. Medical Services Advisory Committee (MSAC) of Australia. Recombinant human thyroidstimulating hormone (rhtsh). Diagnostic agent for use in well-differentiated thyroid cancer. August 2002. MSAC application 1043. 15. Procedure guideline for iodine-131 whole-body scintigraphy for differentiated thyroid cancer (version 2)] - Dietlein M - Nuklearmedizin - 01-JUN-2003; 42(3): 123-5 16. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Sherman SI, Tuttle RM, The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006 Feb;16(2):109-42. [301 references] 17. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence- Based Medicine. Disponível em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/old_levels.html Contatos com: Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Viviam Siqueira Goor 13

Fone: (11) 3265-9794 e-mail: viviam@cfd.unimed.com.br 14