O uso da Tirotrofina alfa no diagnóstico e acompanhamento do Câncer de tireóide

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1 O uso da Tirotrofina alfa no diagnóstico e acompanhamento do Câncer de tireóide Brasília DF Dezembro/2008

2 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Parecer Técnico-Científico: O uso da Tirotrofina alfa no diagnóstico e acompanhamento do Câncer de tireóide Brasília DF Dezembro/2008

3 2008 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8 andar, sala 852 CEP: , Brasília DF Tel.: (61) ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br Home Page: Elaboração: Mário Henrique Osanai (CGATS/DECIT/SCTIE/MS) Revisão Técnica: Fernanda de Oliveira Laranjeira (CGATS/DECIT/SCTIE/MS Flávia Tavares Silva Elias (CGATS/DECIT/SCTIE/MS)

4 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito. iii

5 RESUMO O câncer de tireóide é a neoplasia endócrina mais frequente, sendo o câncer diferenciado de tireóide a forma mais comum. Quando tratado adequadamente é, geralmente, curável 1,2,3,4. O tratamento consiste na remoção cirúrgica, na maior parte das vezes, com tireoidectomia total seguida pela ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I e oferece ao paciente um prognóstico muito bom, com sobrevida longa, similar à da população que nunca teve câncer, em mais de 80% dos casos 3,4. Após a cirurgia e a radioiodoterapia, os pacientes são tratados com doses supressivas de levotiroxina, visando reduzir os níveis séricos de TSH para minimizar o crescimento de qualquer tumor residual 3,4. Pesquisa de Corpo Inteiro (PCI) com 131 I e medidas de tireoglobulina (Tg) sérica são usadas para o seguimento dos pacientes 3,4. Após a tireoidectomia inicial, usa-se 131 I para eliminar resíduos microscópicos em leito tireoidiano e/ou lesões metastáticas, diminuindo recorrências e mortalidade, especialmente em pacientes de alto risco 3,4. Para a realização da radioiodoterapia com 131 I, os pacientes devem permanecer um período (4 a 6 semanas) sem o uso de levotiroxina, o que oportuniza uma melhor captação do iodo pelas células tireoidianas remanescentes 3,4. Neste período em que permanecem sem o uso de levotiroxina, os pacientes podem apresentar sinais e sintomas decorrentes do hipotireoidismo endógeno, como ganho de peso, fadiga, constipação, intolerância ao frio, parestesias e outros 4,5,6. Como alternativa ao estado hipotireodeo na preparação do paciente para a radioiodoterapia, alguns autores propõem a utilização da tirotrofina alfa recombinante humana (rhtsh) 4,5,7,8,9. A ligação da tirotrofina alfa aos receptores de TSH das células epiteliais da tireóide normal, ou às células do câncer bem diferenciado de tireóide, estimula a absorção e metabolização de iodo e a síntese e secreção de tiroglobulina (Tg), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) 4,5,7,8,10. A vantagem argumentada por estes autores seria a minimização dos efeitos adversos do estado de hipotireoidismo endógeno. Para avaliar a eficácia e a segurança do uso da tirotrofina no câncer de tireóide, foi realizada busca de evidências científicas nas bases PubMed/Medline, OVID, ScienceDirect, Biblioteca Cochrane, Tripdatabase, Sociedades de Especialidades, jornais especializados em oncologia e referências cruzadas dos artigos localizados. Para a avaliação da eficácia e segurança da tirotrofina alfa no tratamento do câncer de tireóide, foi localizada uma revisão sistemática 6 (Nível de evidência 1-) 11, quatro estudos randomizados controlados 5,8,12,13 sendo duas publicações referentes à mesma população 5,12 (Nível de evidência 2b) 11, um estudo controlado não randomizado 7 (Nível de evidência 2b) 11 e um estudo de coorte 14 (Nível de evidência 2b) 11. Até o momento, as melhores evidências disponíveis são insuficientes para afirmar que a tirotrofina alfa seja eficaz no tratamento do câncer de tireóide. Nos estudos analisados, não foram relatados efeitos adversos graves com o uso da tirotrofina alfa no tratamento do câncer de tireóide, sugerindo que a droga seja segura. No entanto, considerando o tamanho das amostras e o tempo de seguimento dos estudos, é prudente aguardar o desenvolvimento de estudos com um maior número de pacientes e mais tempo de seguimento para que se esclareça o perfil de segurança da droga. Há um estudo em andamento 9 (HiLo Trial) com grande potencial para contribuir decisivamente nessa análise. iv

6 SUMÁRIO Contexto...6 Pergunta...7 Introdução...8 Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais... 8 Descrição do medicamento avaliado...9 Descrição das terapias em uso...11 Estratégia de busca para síntese de evidências científicas...14 Análise sobre a eficácia da tirotrofina no câncer de tireóide...16 Recomendação sobre a eficácia da tirotrofina no câncer de tireóide...19 Análise sobre a segurança do uso da tirotrofina no câncer de tireóide...19 Recomendação sobre a segurança do uso da tirotrofina no câncer de tireóide...20 Conclusões finais...21 Referências Bibliográficas...22 v

7 CONTEXTO Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação. 6

8 PERGUNTA Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se apresentada no Quadro 1: Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC População de interesse : Indivíduos portadores de câncer de tireóide Intervenção (tecnologia): Tirotrofina alfa Comparação: Tratamentos já consagrados Parâmetros: Eficácia e segurança Desfechos (resultados em saúde): Respostas parciais ou completas, sobrevida global, efeitos adversos, toxicidade. Pergunta: A tirotrofina alfa é segura e eficaz no tratamento do câncer de tireóide? 7

9 INTRODUÇÃO Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais Câncer de tireóide O câncer de tireóide é uma neoplasia maligna endócrina, com uma frequência três vezes maior no sexo feminino 1. São escassos os dados epidemiológicos recentes sobre o câncer de tireóide no Brasil. Em 2005, Coeli e colegas 15 publicaram estudo analisando incidência e mortalidade por câncer de tireóide no Brasil no período de 1980 a Entre os homens, as taxas de incidência ajustadas por idade variaram de 0,7/ em Belém até 3,0/ em São Paulo. Entre as mulheres, as taxas de incidência ajustadas por idade variaram de 0,8/ em Belém até 10,9/ em São Paulo 15. Segundo a base de dados GLOBOCAN 2002, para o mundo todo, foram estimados, para o ano de 2002, novos casos de câncer de tireóide ( em homens - taxa de incidência ajustada por idade 1,3/ e em mulheres - taxa de incidência ajustada por idade 3,3/ ) e óbitos por esta causa ( no sexo masculino taxa de mortalidade ajustada por idade 0,4/ e no sexo feminino taxa de mortalidade ajustada por idade 0,8/ ) 16. Para o mundo todo, a prevalência em um ano foi estimada em casos ( no sexo masculino e no sexo feminino) e, em cinco anos, ( no sexo masculino e no sexo feminino) 16. Para 2002, no Brasil, segundo a mesma fonte, foram estimados novos casos de câncer de tireóide (1.143 no sexo masculino taxa de incidência ajustada por idade 1,5/ e no sexo feminino taxa de incidência ajustada por idade 3,3/ ) e 623 óbitos por esta causa (189 no sexo masculino taxa de mortalidade ajustada por idade 0,3/ e 434 no sexo feminino taxa de mortalidade ajustada por idade 0,6/ ) 16. Para o Brasil, a prevalência em um ano foi estimada em casos (918 no sexo masculino e no sexo feminino) e, em cinco anos, (3.576 no sexo masculino e no sexo feminino) 16. Em relação à patologia, aproximadamente 90% dos cânceres de tireóide são diferenciados (5% a 9% são medulares, 1% a 2% são cânceres anaplásicos, 1% a 3% são linfomas e menos de 1% são sarcomas e outros tumores raros) 17. A distribuição dos 8

10 cânceres bem diferenciados de tireóide em subgrupos é relatada como 80% a 85% de tumores papilares, com 10% a 15% dos casos sendo foliculares e 3% a 5% carcinomas de células de Hürthle 17. A média de idade ao diagnóstico é menor em mulheres do que em homens, tanto para os subtipos papilar e folicular e tende a ser menor para câncer papilar comparado ao folicular em ambos os sexos 17. Especificamente, a média de idade ao diagnóstico em mulheres brancas é entre 40 e 41 anos, enquanto que, para homens brancos, é de 44 a 45 anos para carcinoma papilar. Para carcinoma folicular de tireóide, a média de idade ao diagnóstico é de 48 anos para mulheres brancas comparada com 53 anos para homens brancos 17. O câncer bem diferenciado de tireóide tem uma incidência maior em brancos do que em pretos de ambos os sexos. A proporção relativa de taxas de incidência ajustada por idade é aproximadamente duas vezes maior para brancos. Uma diferença significante na incidência em termos de raça é que a proporção de carcinomas bem diferenciados de tireóide que são foliculares é muito aumentada em pretos comparada aos brancos. Há relatos de que o carcinoma folicular representa 15% de todos os tumores bem diferenciados em brancos comparado com 34% em negros 17. O único fator conhecido de risco relacionado ao aumento da incidência de câncer bem diferenciado de tireóide é a exposição da glândula à radiação ionizante 1,14,17. O tratamento do câncer diferenciado de tireóide consiste, na maioria dos casos (e considerando o grau de risco), em tireoidectomia total associada à ablação dos remanescentes tireoidianos (ART) com 131 I, com subsequente supressão da secreção do TSH 3,4. Descrição do medicamento avaliado: Tirotrofina alfa A tirotrofina alfa é uma glicoproteína heterodimérica que consiste de duas subunidades ligadas de forma não covalente, uma subunidade alfa de 92 resíduos de aminoácidos contendo dois sítios de glicosilação ligados ao N e uma subunidade beta de 118 resíduos contendo um sítio de glicosilação ligado ao N. A tirotrofina alfa é sintetizada em linhagem de células ovarianas de hamster chinês, modificadas geneticamente 10. 9

11 A tirotrofina alfa (hormônio recombinante estimulador da tireóide humana) tem propriedades bioquímicas comparáveis ao TSH pituitário humano. A ligação da tirotrofina alfa aos receptores de TSH das células epiteliais da tireóide normal, ou às células do câncer bem diferenciado de tireóide, estimula a absorção e metabolização de iodo e a síntese e secreção de tiroglobulina (Tg), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) 10. Em pacientes com câncer de tireóide realiza-se tireoidectomia total ou subtotal e eles devem receber suplementação de hormônio tireoidiano sintético para repor o hormônio endógeno e suprimir os níveis séricos de TSH, para evitar o crescimento do tumor estimulado pelo TSH. Posteriormente, os pacientes são acompanhados para verificar a presença de tumor residual ou recorrente através do teste de tiroglobulina (Tg); enquanto permanecem com a terapia de supressão de hormônio tireoidiano e estão eutireóideos, ou através do teste de Tg e cintilografia com iodo radioativo após retirada do hormônio tireoidiano 10. A tirotrofina alfa é uma fonte exógena de TSH humano, que oferece uma ferramenta diagnóstica adicional no acompanhamento de pacientes com história de câncer de tireóide bem diferenciado 10. No Brasil, seu registro está restrito à aplicação em diagnóstico 10. Posologia proposta: O protocolo de tratamento consiste na administração de duas doses intra-musculares de 0,9 mg de rhtsh, com intervalo de 24 horas. No terceiro dia, 24 horas após a última aplicação do rhtsh, o paciente recebe a dose terapêutica de 131 I. Entre o sétimo e o décimo dias (quatro a sete dias após a administração do 131 I) é realizada a pesquisa de corpo inteiro (PCI) 4. Registro ANVISA 19 : número Princípio ativo: Alfatirotropina. Nome Comercial: Thyrogen. Empresa: Genzyme do Brasil Ltda. (Processo / ; Vencimento 04/2010). Apresentação: 1,1mg pó liófilo injetável, conjunto com 2 frascos ampola de vidro (Registro /001-3). Indicações constantes na bula 10 : Thyrogen (TSH recombinante) é indicado para uso exclusivo como ferramenta diagnóstica suplementar para o teste de tiroglobulina (Tg) sérica, com ou sem cintilografia com iodo radioativo, no acompanhamento de pacientes com câncer de tireóide bem diferenciado. 10

12 Descrição das terapias em uso: A conduta terapêutica no câncer diferenciado de tireóide é baseada em estudos retrospectivos e continua controversa 1. O tratamento inicial considerado mais adequado consiste na tireoidectomia total seguida de ablação actínica adjuvante dos remanescentes tireoidianos com 131 I. Após a cirurgia e a radioiodoterapia, os pacientes são tratados com doses supressivas de levotiroxina, visando reduzir os níveis séricos de TSH para minimizar o crescimento de qualquer tumor residual. Pesquisa de Corpo Inteiro (PCI) com 131 I e medidas de tireoglobulina (Tg) sérica são usadas para monitorar os pacientes no seguimento 3,4. Abordagem cirúrgica A indicação de tireoidectomia total se baseia na multicentricidade freqüente do câncer diferenciado de tireóide, que aparece em ambos os lobos tireoidianos em até 85% dos pacientes, associada ao fato de que recorrências ocorrem em até 10% dos carcinomas papilíferos no lobo contralateral após tireoidectomia parcial 3. Indivíduos com carcinomas papilíferos apresentam recorrências em 15% a 22% dos casos, a uma taxa de 1,8% ao ano para a primeira década após o tratamento 3. Cerca de 85% destas recorrências envolvem os linfonodos cervicais, 32% ocorrem em leito cervical e 12% à distância 3. Os carcinomas foliculares apresentam metástases à distância mais freqüentemente (cerca de 17% dos casos) do que os papilíferos. A tireoidectomia total é o procedimento preferido para pacientes de alto risco, com nódulos maiores do que 1cm, com acometimento de ambos os lobos tireoidianos, com extensão tumoral além da cápsula tireoidiana, ou com evidência de acometimento ganglionar cervical ou à distância, acima dos 45 anos de idade, com história pregressa de exposição à radiação ionizante 3,4. Radioiodoterapia adjuvante pós-cirúrgica Após a tireoidectomia inicial, usa-se 131 I para eliminar resíduos microscópicos em leito tireoidiano e/ou lesões metastáticas, diminuindo recorrências e mortalidade, especialmente em pacientes de alto risco 3,4. A radioiodoterapia adjuvante aumenta a especificidade da PCI subseqüente em detectar lesões recorrentes ou metastáticas que, de outra forma, não apareceriam, pois o 131 I ou I 121 seria captado pelo ávido tecido tireoidiano normal remanescente no leito cirúrgico. Também se procura melhorar a 11

13 efetividade da dosagem de Tg que, igualmente, poderia continuar sendo produzida por células normais remanescentes. A efetividade da ablação com 131 I depende do volume de tecido tireoidiano normal presente 3,4. Quando este é grande, múltiplas doses de 131 I podem ser necessárias. O encontro de grandes massas locorregionais ou grande volume tireoidiano remanescente com captação de radioiodo acima de 5% a 10% obriga a se considerar nova cirurgia. O custo e o risco da ablação actínica torna seu uso controverso em pacientes de baixo risco, jovens com tumores menores de 1-1,5cm. Uma maneira simples de obter do paciente tireoidectomizado suficiente captação de iodo é mantê-lo sem levotiroxina. Como a levotiroxina tem meia-vida de cerca de sete dias, após 3 a 4 semanas da cirurgia, a maior parte dos pacientes deverá ter níveis de TSH acima de 25-30mU/L, suficientes para a PCI. O paciente deve ser instruído para evitar ingerir alimentos ricos em iodo por ao menos duas semanas antes do procedimento. A PCI com 131 I ou I 121 identifica a quantidade de tecido remanescente e permite, juntamente com os dados clínicos e anatomopatológicos, calcular a dose ablativa necessária de 131 I. Alternativamente, pode-se usar uma dose fixa empírica de 131 I. A realização de PCI após a dose terapêutica de 131 I é fundamental, buscando aproveitar a maior sensibilidade em detectar metástases relacionadas à maior dose administrada. A coleta de tireoglobulina sérica, no paciente em hipotireoidismo, previamente à realização da PCI ou da dose terapêutica com 131 I, é muito importante, já que os níveis de tireoglobulina estão diretamente relacionados à quantidade de remanescente tireoidianos e presença de metástases 3,4. Terapia Supressiva com Levotiroxina Pacientes tireoidectomizados necessitam de tratamento com hormônios tireoidianos para toda vida, para evitar hipotireoidismo e para minimizar o efeito do TSH em induzir crescimento tumoral. A sobrevida livre de doença de pacientes com câncer diferenciado de tireóide aumenta de 2 a 3 vezes quando em uso de terapia supressiva, especialmente nos pacientes de alto risco. Entretanto, a terapia de supressão tem morbidade em potencial, já que influi no metabolismo ósseo e cardiovascular, podendo diminuir a qualidade de vida do paciente 3. Assim, deve-se pesar o grau de supressão em cada paciente, sendo que a dosagem de T4 livre deve ser mantida no limite superior, minimizando-se assim os 12

14 efeitos indesejáveis da supressão excessiva. Em alguns casos, mulheres após a menopausa e pacientes de baixo risco podem ser mantidos com níveis de TSH próximos do limiar inferior da normalidade, entre 0,1 e 0,5mU/L, sem supressão total (sem manter os níveis de TSH indetectáveis). Já pacientes de alto risco devem ter seus níveis de TSH mantidos abaixo de 0,01mU/L 3. 13

15 ESTRATÉGIA DE BUSCA DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Para a localização de evidências científicas sobre o uso da tirotrofina alfa no câncer de tireóide, foram realizadas buscas na base PubMed, com estratégias de busca pelas expressões: "Glycoprotein Hormones, alpha Subunit "[Substance Name] AND "Thyroid Neoplasms"[Mesh], com 16 resultados. A leitura dos títulos e dos resumos, quando disponíveis, não resultou na seleção de artigos aplicáveis ao tema do parecer técnico-cientifico. Thyrotropin [Substance Name] AND Thyroid Neoplasms [Mesh] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial [ptyp]), com 30 resultados. A leitura dos títulos e dos resumos, quando disponíveis, resultou na seleção de 2 estudos clínicos randomizados controlados 5,13 e 1 estudo clínico não randomizado 12. Thyrotropin [Substance Name] AND Thyroid Neoplasms [Mesh] AND ( 2006/01/09 [PDat] : 2009/01/07 [PDat]) AND humans [Mesh Terms], com 168 resultados. A leitura dos títulos e dos resumos, quando disponíveis, resultou na seleção de 1 artigo descrevendo um estudo clinico multicêntrico randomizado controlado em andamento 9, 1 estudo clínico randomizado controlado 5 e 1 estudo controlado não randomizado 12 (esses dois últimos já selecionados pela estratégia de busca anterior). Thyrogen, com 32 resultados. A leitura dos títulos e dos resumos, quando disponíveis, não resultou na seleção nenhum artigo aplicável ao tema do parecer técnico-cientifico. rhtsh and thyroid cancer, com 143 resultados (44 de revisão). A leitura dos títulos e dos resumos, quando disponíveis, resultou na seleção de 1 estudo clínico randomizado controlado 8 e um estudo de coorte 14 aplicáveis ao tema do parecer técnico-cientifico. Também foram realizadas buscas na base Lilacs (um artigo sobre epidemiologia localizado 15 ), na base Cochrane (nenhuma revisão sistemática localizada), na base do Projeto Diretrizes AMB-CFM (duas diretrizes localizadas 1,3 ) e Tripdatabase (uma revisão sistemática localizada 6 ). 14

16 Para obtenção dos textos completos, foram realizadas buscas nas bases OVID, ScienceDirect e em arquivos online de revistas de oncologia, como Journal of Clinical Oncology e Annals of Oncology. Foram pesquisadas, ainda, as páginas de agências de avaliação de tecnologias, como INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), CRD (Centre for Reviews and Dissemination), NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Além das referências obtidas nas buscas, foram avaliadas as referências cruzadas localizadas nos artigos selecionados. A busca no Google também foi utilizada como auxiliar para a obtenção de textos completos. Para a avaliação da eficácia e segurança da tirotrofina alfa no tratamento do câncer de tireóide, foi localizada uma revisão sistemática 6 (Nível de evidência 1-) 11, quatro estudos randomizados controlados 5,8,12,13 sendo duas publicações referentes à mesma população 5,12 (Nível de evidência 2b) 11, um estudo controlado não randomizado 7 (Nível de evidência 2b) 11 e um estudo de coorte 14 (Nível de evidência 2b)

17 ANÁLISE SOBRE A EFICÁCIA DA TIROTROFINA ALFA NO CÂNCER DE TIREÓIDE Em relação à eficácia da tirotrofina alfa no câncer de tireóide, as melhores evidências disponíveis ainda são estudos de qualidade controversa 5,7,8,12,13. Uma revisão sistemática 6 realizada em 2007 localizou apenas um estudo randomizado controlado 5 comparando a utilização de tirotrofina alfa versus o estado hipotireoideo para a ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I. Os estudos encontrados são, fundamentalmente, dirigidos a demonstrar a não inferioridade do uso da tirotrofina alfa no preparo para a ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I. O estudo de Pacini e colaboradores 7 (2002), não randomizado, incluiu 162 pacientes divididos em três braços: o primeiro grupo (n=50) foi mantido sem levotiroxina, o segundo grupo (n=42) foi mantido sem levotiroxina e recebeu rhtsh e o terceiro grupo (n=70) foi mantido eutireoideo e recebeu rhtsh. Posteriormente, foram todos submetidos à radioiodoterapia com 131 I, na dose de 30mCi. O grupo que foi mantido eutireoideo e recebeu rhtsh apresentou uma taxa de ablação bem sucedida em apenas 54%, comparado com 84% o grupo que permaneceu em estado hipotireoideo (p<0.0001) e com 78,5% no grupo que permaneceu em estado hipotireoideo e recebeu rhtsh (p<0.01). Os autores concluíram que, após um seguimento de seis a oito meses, utilizando a estimulação com rhtsh, a dose de 30mCi não é suficiente para uma ablação satisfatória dos remanescentes tireoidianos. Em 2006, Pacini e colegas 5 publicaram outro estudo, desta vez randomizado, com 63 pacientes divididos em dois grupos: no primeiro (n=30), os pacientes foram mantidos em estado hipotireoideo até a radioiodoterapia com 131 I na dose de 100mCi; no segundo (n=33), os pacientes foram mantidos eutireoideos e receberam rhtsh no preparo para a radioiodoterapia com 131 I também na dose de 100mCi. Com um seguimento médio de oito meses, não houve diferença significativa em relação à taxa de ablação e os autores relataram diferenças significativas em relação à manutenção da qualidade de vida no grupo que permaneceu eutireoideo antes da radioiodoterapia. No entanto, a análise dos escores (foi utilizado o questionário SF-36) mostra uma variabilidade muito grande em todos os domínios em ambos os grupos. Um mês após a ablação, os escores do grupo mantido em hipotireoidismo retornaram aos mesmos níveis vistos no grupo eutireoideo. 16

18 Hänscheid e colegas 12 publicaram (2006) outra análise referente ao mesmo grupo de pacientes de Pacini e colegas 5. Desta vez, analisaram o perfil biocinético do iodo e a dosimetria na radioiodoterapia. Observaram que, no grupo que recebeu rhtsh, os tempos médios de permanência de 131 I remanescente no corpo inteiro e no sangue foram significativamente menores do que aqueles no grupo que permaneceu em estado hipotireoideo. Essa observação é importante, quando se considera que isso pode repercutir na redução do suprimento disponível para o tratamento. Vaiano e colegas 13 (2007) publicaram estudo randomizado controlado (n=46) em que avaliaram a atividade acumulada remanescente de 131 I. No grupo que recebeu rhtsh, a atividade remanescente acumulada foi de 0,9±0,8h enquanto que no grupo hipotireoideo foi de 1,55±1,05 h (p=0.063). Novamente, embora não significativa, observou-se uma diferença entre a disponibilidade do 131 I entre os grupos. Em 2008, Taïeb e colegas 8 publicaram estudo randomizado controlado (n=74) comparando alterações na qualidade de vida dos pacientes (utilizando o questionário FACIT-F - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), que foram divididos em dois grupos: no primeiro, pacientes mantidos em estado hipotireoideo até a ablação de remanescentes tireoidianos com 131 I na dose de 100mCi; no segundo, pacientes mantidos eutireoideos e que receberam tirotrofina alfa antes da ablação de remanescentes tireoidianos com 131 I na dose de 100mCi. Houve piora dos escores no grupo submetido ao hipotireodismo até o início da ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I. Em 3 e 9 meses, já não havia diferenças entre os grupos. Na revisão sistemática de Yoo e colegas 6 (2007), o único estudo controlado randomizado foi o de Pacini e colegas 5, já avaliado neste parecer. Para a avaliação de qualidade de vida, os autores incluíram outros tipos de estudos, como coortes de pacientes, com indicações diversas (uso da tirotrofina no diagnóstico). Desta forma, ficou evidente a necessidade de estudos mais consistentes e com metodologia que permita avaliar adequadamente a eficácia do uso da tirotrofina alfa no câncer diferenciado de tireóide. Nas Tabelas 1 e 2, os resultados dos estudos sobre a eficácia da tirotrofina alfa são mostrados resumidamente. Já há um estudo em andamento 9 que poderá contribuir com evidências de boa qualidade neste tema. O HiLo Trial 9 é considerado o maior estudo clínico de câncer de tireóide comparando as doses de 30mCi e 100mCi e com um poder de detectar uma diferença de 10% nos índices de sucesso de ablação entre os braços de tratamento. É, 17

19 também, o maior estudo randomizado controlado comparando o uso de rhtsh e a suspensão da tiroxina utilizando a dose de 30mCi. Tabela 1. Estudos clínicos sobre a efetividade da tirotrofina alfa no câncer de tireóide Estudo Tipo Desfechos Resultados Pacini F et al Pacini F. et al Hänscheid et al Vaiano A et al Taieb D et al Estudo controlado não randomizado N=162 3 grupos: hipotireoideo (HYPO) vs. hipotireoideo + rhtsh (HYPO + rhtsh) vs. eutireoideo + rhtsh (EU + rhtsh), todos submetidos a 30mCi com 131 I. Estudo multicêntrico randomizado, controlado. N=63 2 grupos: hipotireoideo (HYPO) vs. eutireoideo + rhtsh(eu+rhtsh), todos submetidos a 100mCi com 131 I Estudo multicêntrico randomizado, controlado. N=63 2 grupos: hipotireoideo (HYPO) vs. eutireoideo + rhtsh(eu+rhtsh), todos submetidos a 100mCi com 131 I Estudo randomizado controlado. N=46 2 grupos: hipotireoideo vs. RhTSH, todos submetidos a radioiodoterapia posterior Estudo randomizado controlado. N=74 2 grupos: hipotireoideo vs. eutireoideo + rhtsh, todos submetidos a 100mCi com 131 I Taxa de ablação com sucesso (6 a 10 meses) HYPO HYPO + rhtsh EU + rhtsh Taxa de ablação com sucesso (8 meses) HYPO EU + rhtsh Qualidade de vida SF36 (avaliada a variação do escore em relação à linha de base em ambos os grupos, nos oito domínios): Capacidade funcional, Limitação por aspectos físicos, Dor, Estado geral de saúde, Vitalidade, Aspectos sociais, Aspectos emocionais e Saúde mental Retenção no corpo inteiro em 48 h (%) HYPO EU + rhtsh Tempo de permanência remanescente no corpo inteiro (h) HYPO EU + rhtsh 84% 78,5% 54% (p<0.0001) 86% 75% (p=0.300) Embora os autores concluam favoravelmente à rhtsh, os resultados apresentam ampla variabilidade em ambos os grupos, para todos os domínios avaliados. 14 ± 10,8 6,9 ± 5,7 (p=0.0018) 24,1 ± 7,8 17,3 ± 3,9 (p=0.0002) Avaliada a atividade remanescente de iodo No grupo que recebeu rhtsh, a atividade acumulada remanescente foi de 0,9±0,8h enquanto que no grupo hipotireoideo foi de 1,55±1,05 h (p=0.063) Qualidade de vida FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy- Fatigue) Houve piora dos escores no grupo submetido ao hipotireoidismo até o início da ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I. Em 3 e 9 meses, já não havia diferenças entre os grupos. 18

20 Tabela 2. Revisões sobre a eficácia da tirotrofina alfa no câncer de tireóide Estudo Tipo de estudo Resultados Yoo J et al Revisão sistemática Localizado apenas um estudo clínico randomizado controlado, com N=63, já avaliado anteriormente. A revisão incluiu um estudo retrospectivos e dois de coorte, com desfechos intermediários e resultados muito heterogêneos. RECOMENDAÇÃO SOBRE A EFICÁCIA DA TIROTROFINA ALFA NO CÂNCER DE TIREÓIDE A recomendação é de que ainda são necessários estudos randomizados prospectivos e controlados para avaliar a potencial eficácia da tirotrofina alfa no preparo de pacientes com câncer de tireóide para a ablação de remanescentes tireoidianos com 131 I. Os estudos clínicos randomizados controlados disponíveis não fornecem evidências suficientes que fundamentem a eficácia do medicamento nesta indicação. Parece haver diferenças significativas na biocinética do iodo na situação em que o paciente é mantido eutireoideo e preparado com a tirotrofina alfa para a ablação dos remanescentes tireoidianos com 131 I. As vantagens na qualidade de vida com o uso da tirotrofina alfa, sugeridas em dois dos estudos apresentados, devem ser melhor avaliadas, em estudos melhor desenhados e com populações representativas. Os resultados do HiLo Trial 9, já em andamento, poderão colaborar com novas evidências científicas de bom nível. ANÁLISE SOBRE A SEGURANÇA DO USO DA TIROTROFINA ALFA NO CÂNCER DE TIREÓIDE Nos estudos em que houve utilização da tirotrofina alfa no tratamento do câncer de tireóide, não foram localizados relatos de eventos adversos graves 5,7,8,12,13. A bula do medicamento, na parte destinada a reações adversas, informa 10 : As seguintes reações adversas têm sido relatadas: náusea, dor de cabeça, astenia, vômito, tontura, parestesia, dor (incluindo dor no local das metástases), tremor, febre e sintomas de resfriado. 19

21 Em um número limitado de pacientes foram relatados efeitos indesejáveis relacionados à via de administração, incluindo desconforto, prurido, urticária e erupção cutânea no local da injeção intramuscular. Reações moderadas sugestivas de hipersensibilidade foram relatadas em menos de 2% de todos os pacientes. Essas reações consistiam de urticária, prurido e erupção cutânea. No entanto, em estudos clínicos envolvendo 420 pacientes, nenhum paciente desenvolveu anticorpos antitirotrofina alfa, quer seja depois de uma dose única ou de doses repetidas (27 pacientes) do produto. Quatro dos 55 (7,3%) pacientes com metástases no SNC, que foram acompanhados em protocolo de tratamento especial, experimentaram hemiplegia aguda, hemiparesia ou dor por período de um a três dias após a administração de Thyrogen. Os sintomas foram atribuídos a edema e/ou a hemorragia focal no local das metástases cerebrais ou da coluna vertebral. Além disso, foi relatado um único caso de perda visual aguda e um caso de disfagia secundária a edema laríngeo que necessitou traqueostomia, 24 horas após administração de Thyrogen a pacientes com metástase no nervo óptico e em áreas paratraqueais, respectivamente. Em tais circunstâncias, o pré-tratamento com corticosteróides deve ser considerado. Foi relatado um caso fatal de infarto agudo do miocárdio em um paciente que recebeu Thyrogen e que apresentava tecido tireoidiano remanescente e história de doença cardíaca. O evento foi considerado relacionado com o hipertireoidismo induzido pelo Thyrogen. RECOMENDAÇÃO SOBRE A SEGURANÇA DA TIROTROFINA ALFA NO CÂNCER DE TIREÓIDE A recomendação é de que ainda são necessários estudos randomizados prospectivos e controlados, para avaliar a segurança da tirotrofina alfa no preparo de pacientes com câncer de tireóide para a ablação de remanescentes tireoidianos com 131 I. Os estudos clínicos randomizados controlados disponíveis não informam dados que fundamentem a segurança do medicamento nesta indicação. Os resultados do HiLo Trial 9, já em andamento, poderão colaborar com novas evidências científicas de bom nível nesse sentido. 20

22 CONCLUSÕES FINAIS As evidências disponíveis são insuficientes para afirmar que a tirotrofina alfa seja eficaz e segura como auxiliar no diagnóstico e acompanhamento do câncer de tireóide. Faltam estudos de melhor qualidade metodológica que avaliem a utilização da tirotrofina alfa em comparação com os regimes atualmente disponíveis e utilizados nestas indicações. Existe um estudo prospectivo, randomizado controlado em andamento 9 que poderá esclarecer incertezas e fundamentar os quesitos de segurança e efetividade. 21

23 Referências Bibliográficas 1. Ward LS, Maciel RMB. Câncer Diferenciado da Tireóide : Fatores de Risco e Diagnóstico. Projeto Diretrizes- Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina (editores). Editora AMB/CFM, 2007, vol 5, p Brasília. Disponível em Acesso em 11 de dezembro de Manzone TA, Dam HQ, Intenzo CM, Sagar VV, Schneider CJ, Seshadri P. Postoperative Management of Thyroid Carcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 17 (2008 ): Ward LS, Maciel RMB, Biscolla RMP. Câncer Diferenciado da Tireóide: Tratamento. Projeto Diretrizes - Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina (editores). Editora AMB/CFM 2006, vol 5, p Brasília. Disponível em: Acesso em 11 de dezembro de Graf H, Paz-Filho G.[Recombinant human TSH use in differentiated thyroid cancer]. Arq Bras Endocrinol Metabol Jul;51(5): Pacini F et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study.j Clin Endocrinol Metab Mar;91(3): J. Yoo, R. Cosby, and A. Driedger. Recombinant Humanized Thyroid Stimulating Hormone (rhtsh) Preparation Prior To Radioiodine Ablation in Patients Who Have Undergone Thyroidectomy for Papillary or Follicular Thyroid Cancer.Program in Evidence-Based Care (PEBC), Cancer Care Ontario (CCO). Report Date: May 14, Disponível em Acesso em 12 de dezembro de Pacini F, Molinaro E, Castagna MG, Lippi F, Ceccarelli C, Agate L, Elisei R, Pinchera A.Ablation of thyroid residues with 30 mci 131 I: a comparison in thyroid cancer patients prepared with recombinant human TSH or thyroid hormone withdrawal.j Clin Endocrinol Metab Sep;87(9): Taïeb D, Sebag F, Cherenko M, Baumstarck-Barrau K, Fortanier C, Farman-Ara B, De Micco C, Vaillant J, Thomas S, Conte-Devolx B, Loundou A, Auquier P, Henry J, Mundler O. Quality of life changes and clinical outcomes in thyroid cancer patients undergoing radioiodine remnant ablation with recombinant human thyrotropin: a randomized controlled study.clin Endocrinol (Oxf) Sep Mallick U, Harmer C, Hackshaw A.The HiLo trial: a multicentre randomised trial of highversus low-dose radioiodine, with or without recombinant human thyroid stimulating hormone, for remnant ablation after surgery for differentiated thyroid cancer.clin Oncol (R Coll Radiol) Jun;20(5): Bula do medicamento Thyrogen. 11. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001). Disponível em Hänscheid H, Lassmann M, Luster M, Thomas SR, Pacini F, Ceccarelli C, Ladenson PW, Wahl RL, Schlumberger M, Ricard M, Driedger A, Kloos RT, Sherman SI, Haugen BR, Carriere V, Corone C, Reiners C. Iodine biokinetics and dosimetry in radioiodine therapy of thyroid cancer: procedures and results of a prospective international controlled study of ablation after rhtsh or hormone withdrawal. J Nucl Med Apr;47(4): Vaiano A, Claudio Traino A, Boni G, Grosso M, Lazzeri P, Colato C, Davi MV, Francia G, Lazzeri M, Mariani G, Ferdeghini M. Comparison between remnant and red-marrow absorbed dose in thyroid cancer patients submitted to 131 I ablative therapy after rh-tsh stimulation versus hypothyroidism induced by L-thyroxine withdrawal. Nucl Med Commun Mar; 28(3): Menzel C, Kranert WT, Döbert N, Diehl M, Fietz T, Hamscho N, Berner U, Grünwald F. rhtsh Stimulation Before Radioiodine Therapy in Thyroid Cancer Reduces the Effective Half-Life of 131 I. J Nulc Med 2003; 44: Coeli CM, Brito AS, Barbosa FS, Ribeiro MG, Sieiro AP, Vaisman M.[Incidence and mortality from thyroid cancer in Brazil]. Arq Bras Endocrinol Metabol Aug;49(4): Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P.Global cancer statistics, 2002.CA Cancer J Clin Mar-Apr;55(2): Fraker D, Skarulis M, Livolsic V. Section 38.2 Thyroid Tumors. In: Devita VT (Editor), Hellman S, Rosenber SA (editor). Cancer: Principles and Practice of Oncology 6th edition (July 2001). Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 22

24 18. Gill V, Gerrard G, Radhakrishna G, Khan Z, Williamson D.Reply to the Editorial on the HiLo Trial.Clin Oncol (R Coll Radiol) Nov Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA. Disponível em 23