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Compartilhar conhecimentos Aldaiza Marcos Ribeiro Ana Lúcia de Almeida Ramalho Editores da seção DIAGNÓSTICO PRECOCE DO CÂNCER INFANTIL Carlos Artur da Costa Moraes Cancerologista e Hematologista Pediátrico. Serviço de Onco-Hematologia do Hospital Infantil Albert Sabin. INTRODUÇÃO As neoplasias na infância são uma entidade rara. Estima-se que, para cada 150 casos novos de câncer diagnosticados em indivíduos acima de 18 anos, incida um caso na faixa etária pediátrica. 1 Apesar disso, as neoplasias já assumem a principal causa de óbito relacionado a doença em menores de 18 anos em países desenvolvidos. Nestes países, somente as causas externas superam os óbitos por neoplasia. 1 No Brasil, o INCA estima que em 2008 ocorreram 9890 casos em menores de 14 anos. 2 Uma vez que os óbitos relacionados a doenças infecto-contagiosas e imunopreveníveis sofrem decréscimos, há uma tendência a que as neoplasias sejam responsáveis por mais óbitos, relativamente, nos países em desenvolvimento. As neoplasias são doenças decorrentes de alterações no material genético que levam a perda do controle de diferenciação, divisão e morte celular. Na história natural de uma neoplasia poderemos identificar agentes iniciadores agindo sobre células normais que levam a danos irreversíveis ao nosso DNA. Estes danos são potencialmente malignos. Sob a ação de agentes promotores, que funcionam como um gatilho, as células já alteradas ganham novas alterações genéticas e o processo de proliferação e crescimento descontrolado podem dar origem a uma neoplasia. Existem agentes que são apenas iniciadores, como por exemplo, as radiações ionizantes. 18 Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009

Moraes CAC Entretanto há carcinógenos que acumulam as duas características, como alguns presentes no cigarro. 3 A partir de um determinado momento, aparecerão os sintomas clínicos e poder-se-á diagnosticar o câncer, através da anamnese e exames complementares e então programar o tratamento da referida neoplasia, que poderá ter êxito ou não. Para entender estratégias para reduzir a morbi-mortalidade decorrente do câncer, precisamos diferenciar dois conceitos importantes: a prevenção primária e a prevenção secundária. A prevenção primária ocorre quando conhecemos os fatores de risco de uma determinada neoplasia e podemos através de intervenções sobre populações de risco diminuir a sua incidência. A prevenção secundária inclui o diagnóstico precoce. Este é importante quando não conhecemos a causa ou não podemos controlá-la, e quando o tratamento precoce pode ter impacto sobre a sobrevida. 3 A maioria das neoplasias da infância não tem causas determinadas e não podem ser preveníveis. Portanto o diagnóstico precoce pode reduzir o tempo entre o ínicio dos sintomas e o diagnóstico, e entre o diagnóstico e o início do tratamento, levando a um impacto positivo sobre a sobrevida. CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS DA INFÂNCIA Algumas considerações sobre às diferenças entre neoplasias da infância e na idade adulta são importantes. Na infância predominam as neoplasias de origem mesenquimal e neuroectodérmica. Em adultos geralmente encontram-se os de origem epitelial, como os carcinomas. Geralmente os tumores infantis têm uma taxa de crescimento celular elevada, sendo mais agressivos, embora sejam também, em regra, mais sensíveis ao tratamento. Não observamos associação com fatores ambientais como nas neoplasias em faixas etárias mais elevadas. 4 Na tabela 1 encontra-se condições relacionadas a um maior risco de câncer na infância. Determinadas doenças estão relacionadas a um maior risco de um indivíduo desenvolver uma neoplasia, como por exemplos a neurofibromatose e a síndrome de Down. A exposição a agentes ambientais também está associado a uma maior incidência de câncer. 5 Tabela 1 - Condições relacionadas a um maior risco de câncer na infância. Condição Clinica Neoplasias associadas Neurofibromatose Glioma nervo óptico, sarcomas, meningioma, neuroma, leucemia, Síndrome Beckwith-Wiedman Síndrome WARG Tumor de Wilms Radiação ionizante Sarcomas Estrógenos Carcinoma de vagina Inibidores da topoisomerase LMA Agentes alquilantes LLA, LMA Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009 19

Diagnóstico precoce do câncer infantil Em relação ao tratamento oncológico na infância, a taxa global de cura supera 80% de sobrevida livre de doença em 5 anos. Este sucesso resultou do desenvolvimento de grandes grupos colaborativos, que através de ensaios clínicos e estudos epidemiológicos tentam determinar a melhor proposta terapêutica e um maior conhecimento sobre a patologia. 6 O prognóstico da doença depende de vários fatores: localização, estadiamento e a própria biologia do tumor. Um astrocitoma localizado em tronco cerebral, geralmente tem histologia benigna, mas pela sua situação anatômica e dificuldade de abordagem terapêutica, tornam-no uma neoplasia com alto índice de mortalidade.6 O estadiamento da doença ao diagnóstico, ou seja, o quanto a neoplasia está avançada, é o fator que mais pode ser modificado pelo diagnóstico precoce. Embora observa-se que há casos em que se há um curto intervalo entre o ínicio da doença e o diagnóstico, já se apresentando com doença avançada, devido a agressividade da mesma. Em relação à biologia do tumor, quanto maior a presença de alterações aberrantes, mais agressivos costumam ser. Com o desenvolvimento de estratégias terapêuticas cada vez mais eficientes, o desafio da oncologia pediátrica atual é não obstante alcançar altos índices de cura, mas diminuir os efeitos colaterais que a terapia ocasiona. NEOPLASIAS MAIS FREQUENTES DA INFÂNCIA SINAIS E SINTOMAS Os sinais e sintomas de alerta mais comuns para a suspeita de neoplasia na infância estão demonstrados na tabela 2. Devem ser reconhecidas pelo primeiro médico que atende a criança, seja o pediatra geral no consultório ou emergência ou o médico da família, para que iniciem a investigação necessária. Como o câncer é uma doença rara, na maioria das vezes, outras afecções serão responsáveis por estes sintomas. Mas o pronto reconhecimento e investigação serão necessários para a boa evolução de qualquer doença. Tabela 2 - sinais e sintomas de alerta mais comuns em neoplasia na infância. Sinais e sintomas Neoplasias envolvidas Febre prolongada Leucemias, tumores sólidos Dor óssea Leucemias, neuroblastoma, tumores ósseos Aumento do volume de partes moles Sarcomas Linfadenopatias Leucemias, Linfomas, Neuroblastoma Ataxia ( perda do equilíbrio) Tumores SNC Leucocoria Retinoblastoma Massa abdominais Neuroblastoma, tumor de Wilms, linfomas, sarcomas Dispnéia intensa Linfomas, leucemias, tumor de células germinativas Equimoses/manifestações hemorrágicas Leucemias, neuroblastoma 20 Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009

Moraes CAC As leucemias agudas são as malignidades mais comuns da infância, representando mais de um terço da incidência de câncer nessa faixa etária. O pico de incidência é por volta de 2 a 5 anos de idade e atualmente o prognóstico livre de doenças em 5 anos é próximo de 70% para as leucemias linfóides e menor que 50% para as mielóides. Os pacientes se apresentam com sinais de insuficiência medular (febre, fadiga, palidez, petéquias e manifestações hemorrágicas) e de doença disseminada para o sistema linfóide e reticulo-endotelial (linfadenopatia e hepato-esplenomegalia). Outros sinais também são freqüentes: dor óssea, perda ponderal, dispnéia e sinais de envolvimento do sistema nervoso central. O diagnóstico se dá através do estudo citomorfológico da medula óssea, da imunofenotipagem (identificação da linhagem e da ontogenia celular) e da citogenética. O tratamento de primeira linha para as leucemias agudas é a quimioterapi dirigida de acordo com a classificação de risco da doença (fatores de prognóstico). Transplante de Medula óssea como terapia de resgate é indicado em casos especiais após a primeira remissão e nas recidivas. 7 Os tumores do sistema nervoso central compreendem quase 20% dos tumores da infância e constituem uma heterogeneidade de patologias (localização, tipo histológico e grau de malignidade). As manifestações clínicas dependem principalmente da localização do tumor, da taxa de crescimento e do seu tamanho. Sintomas como cefaléia, irritação, vômitos, ataxia, alterações de pares cranianos, diplopia, distúrbios mentais, convulsões, entre outros, são os mais comuns. O tratamento envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia. 8 Linfomas são neoplasias malignas da linhagem linfóide. Podem ser classificados em Hodgkin e não-hodgkin. O primeiro se caracteriza pelo envolvimento nodal e por disseminação por contiguidade de cadeias ganglionares. Podem estar presentes sintomas constitucionais como febre, perda ponderal e sudorese. O Linfoma Não-Hodgkin costuma se manifestar abruptamente, com alta taxa de crescimento celular (linfomas de alto grau). Clinicamente apresentase de acordo com o sítio de localização. Em menores de 5 anos, o acometimento abdominal é predominante. O tratamento baseia-se em quimioterapia e radioterapia. 9 Tumores ósseos são mais observados em adolescentes, sendo os tipos mais comuns o osteossarcoma e o Sarcoma de Ewing. Metástases podem estar presentes ao diagnóstico, alterando negativamente o prognóstico. A terapia envolve quimioterapia e cirurgia. 10 O Tumor de Wilms ou nefroblastoma é o tumor renal mais comum da infância e 90% dos casos incidem até os 5 anos de idade. Manifesta-se na maioria dos casos como uma massa abdominal de crescimento silencioso. Podem estar presentes ao diagnóstico hipertensão e hematúria. O prognóstico, com a moderna terapia, vem melhorando nas últimas décadas, alcançando cerca de Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009 21

Diagnóstico precoce do câncer infantil 90% de sobrevida livre de doença em 5 anos. 1 O neuroblastoma é uma malignidade embrionária do sistema nervoso simpático. Os neuroblastos se originam das células da crista neural e migram ao longo do neuro-eixo e povoam os gânglios simpáticos, medula da adrenal e outros sítios. O tumor primário pode ser encontrado em qualquer uma dessas regiões. Tem um comportamento biológico variado, podendo regredir espontaneamente em alguns subtipos. Ao diagnóstico é freqüente encontrarmos metástases, sendo os sítios de preferência, medula óssea, ossos e pele. O tratamento baseia-se em quimioterapia intensiva, cirurgia, imunoterapia. O prognóstico dos estádios avançados é menor que 20%. 12 Os sarcomas são tumores que se originam do tecido conectivo, músculos ou vasos. Os mais freqüentes da infância são os rabdomiossarcomas que podem se localizar em toda musculatura esquelética. As manifestações clínicas se devem ao crescimento local do tumor. É indicado terapia múltipla para tratamento com radioterapia, quimioterapia e cirurgia. 13 O retinoblastoma é o tumor ocular mais freqüente da infância. Afeta geralmente crianças até 5 anos de idade, sendo mais precoce a idade de incidência nos casos familiares (40%). Estes podem ser bilaterais. A apresentação clínica é característica: estrabismo, leucocoria (reflexo do olho de gato) e proptose nos estádios mais avançados. O tratamento tende a ser o mais conservador possível, com terapia local, quimioterapia e reservando a enucleação para doença extra-ocular avançada. 14 ATRASO NO DIAGNÓSTICO DO CÂNC- ER INFANTIL Poucos trabalhos descrevem e analisam os fatores relacionados ao atraso no diagnóstico do câncer infantil. A maioria dos dados são estudos retrospectivos e da base de dados dos grupos cooperativos. Dang-Tan e Franco avaliaram vários trabalhos referentes ao estudo do diagnóstico tardio em oncologia pediátrica e encontrou um tempo médio entre o ínicio dos sintomas e o diagnóstico que variou de 2,5 a 29,3 semanas. Também avaliou os fatores determinantes deste atraso: fatores relacionados ao paciente, à doença e ao sistema de saúde. 15 Entre os fatores relacionados ao pacientes e aos pais que tiveram mais associação com o diagnóstico tardio do câncer foi a idade do paciente ao diagnóstico e o nível educacional dos pais. A maioria dos trabalhos mostrou que pacientes com idade maior tinham um maior risco de ter seu diagnóstico mais tardiamente. Isso pode se dever a maior independência dessa faixa etária em relação aos cuidados paternos. 15 Entre os fatores relacionados à doença, que culminaram com o diagnóstico tardio, cita-se o fato da maioria das neoplasias iniciarem com sintomatologia pouco específica. Também foi obser- 22 Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009

Moraes CAC vado que determinados tipos de neoplasias tinham seu diagnóstico mais tardiamente quando comparado às leucemias, como linfoma de Hodgkin e tumor de Wilms que podem ser mais indolentes e menos sintomáticos. O sítio primário e a agressividade dos sintomas também são citados no trabalho como fatores que contribuem para esse retardo no diagnóstico. 15 Em relação aos fatores associados ao profissional e ao sistema de saúde, observou-se que quando o primeiro atendimento era realizado pelo pediatra o atraso no diagnóstico foi menor do que se a criança fosse avaliada primeiramente por um médico da família. Outros estudos também citam que a distância geográfica pode interferir no diagnóstico precoce das neoplasias da infância. 15 CONCLUSÕES Algumas recomendações para evitar o diagnóstico tardio é que os médicos da atenção primária sejam preparados para reconhecer os sinais e sintomas do câncer infantil. Avaliando o currículo médico das duas maiores faculdades de medicina locais, verificou-se que o câncer infantil foi pouco abordado e havia um desconhecimento por parte dos quintanistas e sextanistas sobre o tema. Também é importante valorizar os sintomas expostos pelos pais e que se tornam persistentes mesmo quando o exame clínico da criança é normal. Quando uma patologia como uma neoplasia estava por trás desses sintomas, o acompanhamento clínico dela tornou os resultados menos desastrosos. 16 Aconselha-se referenciar prontamente um paciente quando há uma possibilidade de neoplasia à um centro terciário ou um centro capaz de concluir o diagnóstico. Outro ponto muito importante é garantir que o sistema de saúde tenha um fluxo de referência e contra-referência. É importante também diminuir tanto barreiras físicas quanto burocráticas, assim como dar um retorno ao médico que encaminhou a criança e esse se sinta estimulado; elaborar estratégias para aumentar índices de cura em oncologia pediátrica é um desafio mundial. Não há fatores de risco claramente preveníveis. Diagnosticar precocemente o câncer infantil é uma das mais eficazes ferramentas para melhorar o prognóstico e evitar efeitos colaterais do tratamento mais intensivo reservado para estádios avançados. REFERÊNCIAS 1. Gurney JG, Bondy ML. Epidemiology of Childhood Cancer. In Pizzo PA and Poplack DG (eds), Principles and Practice of Pediatric Oncology (5a. ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005 pg 1-13 2. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância de Câncer. Es- Rev. Saúde Criança Adolesc., 1(1): 18-24, jul./dez., 2009 23

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