MONITORIZÇÃO Material desenvolvido por: Profa. Dra.Maria Elisa P.B. Siqueira Profa. Dra. Isarita Martins Departamento de nálises Clínicas e Toxicológicas- Unifal/MG O QUE É?? MONITORIZÇÃO É MEDIÇÃO DOS TEORES DOS FÁRMCOS NO PLSM PR DETERMINR DOSE EFETIV PR UM PCIENTE E EVITR SEUS EFEITOS TÓXICOS. PENS PR USO PROLONGDO DE LGUNS FÁRMCOS. Iniciada na década de 1970... O QUE É?? MONITORIZÇÃO Monitoramento das concentrações plasmáticas do fármaco com a finalidade de ajuste de dose e individualização da terapia farmacológica para determinado paciente MONITORIZÇÃO Segundo a International ssociation for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (1997) É definida como a medida realizada no laboratório de um parâmetro que, com a interpretação adequada, influenciará diretamente a prescrição do medicamento para o paciente -Pode ser a medida de um xenobiótico -Ou de um composto endógeno para reposição 1
MONITORIZÇÃO CONCEITO DE HOMOGENEIDDE CINÉTIC Resposta farmacológica Concentração do fármaco no sítio receptor - Importante: Índice terapêutico (I.T.) do fármaco Fármacos podem apresentar: -amplo I.T. uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido ("janela terapêutica ) ou estreita janela terapêutica (I.T. < 10) Quadro Índices terapêuticos de alguns fármacos utilizados na prática clínica Índices Terapêuticos Concentração do fármaco no plasma Concentração do fármaco nos tecidos Menor que 5,0 Entre 5,0 e 10 Maior que 10 mitriptilina Barbitúricos Paracetamol Cordiazepóxido Diazepam Propoxifeno Metadona Digoxina Nortriptilina Procainamida Imipramina Hidrato de cloral Condições para realizar a monitorização terapêutica 1. Que a resposta terapêutica ao fármaco se relacione melhor com sua concentração no sangue de que com a dose. 2. Que exista um intervalo terapêutico ótimo no qual a maioria dos pacientes experimentem máxima eficácia terapêutica com um mínimo (ou ausência) de efeitos tóxicos janela terapêutica 3. Que o ajuste da dose e do intervalo de administração com base no nível plasmático do fármaco representa grande benefício para o paciente, o que não poderia ser alcançado com base clínica apenas. 4. Que os efeitos farmacológicos sejam alcançados com maior rapidez e menor risco. FÁRMCOS SUJEITOS O CONTROLE TERPÊUTICO NLGÉSICOS Paracetamol Ácido acetilsalicílico NTIBIÓTICOS minoglicosídios micacina i Dibecacina Gentamicina Kanamicina Metilmicina Estreptomicina Tobramicina NTINEOPLÁSICO Metotrexato BRONCODILTDOR Teofilina GENTES CRDIOTIVOS ntiarrítmicos Disopiramido Lidocaína Procainamida Propranolol Quinidina FÁRMCOS SUJEITOS O CONTROLE TERPÊUTICO OUTROS NTIBIÓTICOS Cloranfenicol Vancomicina NTICONVULSIVNTES Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Primidona Ácido valpróico Clonazepam Etosuximida GLICOSÍDEOS CRDÍCOS Digitoxina Digoxina GENTES PSICOTIVOS mitriptilina Desipramina Lítio Imipramina Nortriptilina INDICÇÕES PR MONITORIZÇÃO 1. Boa correlação entre a resposta farmacológica e a concentração plasmática 2. Mesma dose ou regime de doses (dose e respectivo intervalo de doses) produz grande variabilidade nas concentrações plasmáticas do fármaco 3. Tratamentos crônicos com fármacos de estreito índice terapêutico 4. Diferenciar hipo de hiperdosagem 2
INDICÇÕES PR MONITORIZÇÃO 5. Comprovar o uso do fármaco pelo paciente 6. o introduzir novos medicamentos 7. Estados patológicos 8. parecimento de efeitos nocivos LIMITÇÕES D MONITORIZÇÃO 1. Janela Terapêutica ainda não bem definida 2. Formação de metabólitos dificulta o ajuste de dose 3. Efeitos tóxicos podem ocorrer tanto nas baixas quanto nas altas concentrações plasmáticas do fármaco MT é um procedimento para auxiliar o médico na tomada de decisões clínicas 1. O paciente está tomando o medicamento? 2. O paciente está tomando quantidade suficiente de medicamento? 3. O paciente está tomando quantidade muito elevada de medicamento? 4. É necessário ajustar a dose? 5. O medicamento é a causa dos sintomas relatados pelo paciente? CRBMZEPIN Concentrações plasmáticas: - Mínima efetiva 4,0 µg/ml -Potencialmente tóxica > 8-12 µg/ml - Intervalo terapêutico 4,0 a 8,0 µg/ml - Início da MT: 2 a 4 semanas do início do tratamento -t 1/2 : 12 horas (monoterapia) - % ligação as proteínas plasmáticas: 67-81% - via de excreção: hepática (principal) - metabólitos ativos: 10,11- epóxido carbamazepina 1. Diferenças entre: dose prescrita 2. Vias de administração -Intra- venosa -Intra-muscular -Subcutânea -Transcutânea -Respiratória -Retal -Oral dose administrada 3. Farmacocinética 3.1 bsorção gastrintestinal - Tipo de forma farmacêutica - Mecanismos de transporte envolvidos - ph da mucosa gástrica e intestinal - Estado de plenitude ou vacuidade gástrica - Presença de outros fármacos - lterações fisiológicas e/ou patológicas 3
FIGUR - Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações de drogas com outras drogas e de drogas com alimentos. - interação de fármacos com alimentos, outros fármacos e mesmo com os excipientes da formulação farmacêutica podem alterar a função fisiológica GI e influenciar na absorção - absorção das drogas e as interações estão relacionadas com as diferenças existentes entre as porções do TGI QUDRO 3 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum Região ph Tempo de permanência Estômago 1.5-2 0-3 horas Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas Íleo 6.5-7.4 3-4 horas Cólon 7.4 mais que 18 horas idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e intensificar as conseqüências das interações medicamentosas na absorção QUDRO 4 - lterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças Situação Mudanças na fisiologia GI Idade avançada Irritação ou doenças intestinais inflamatórias Remoção cirúrgica do trato GI Fibrose cística IDS diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do ph gástrico aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos Diminuição da área de absorção Diminuição do ph intestinal Diminuição da secreção ácida e aumento no ph gástrico 3.2 DISTRIBUIÇÃO Proteínas plasmáticas/ células sanguíneas Compartimento Central Compartimento Periférico Fração livre x Fração ligada Lipossolubilidade (ph do meio, pka) BIODISPONIBILIDDE 4
Volume de distribuição Ligação às proteínas plasmáticas Vd= Dose/ concentração plasmática - Fármacos ionizados ou muito ligados às proteínas= baixo Vd (velocidade de distribuição mais lenta)- varfarina e S Concentração do fármaco Concentração da proteína Proteína Concentração mg % Tipo de ligação Exemplo Fármaco lbumina 3,5-4,5 niônica, Fenitoína catiônica α1-glicoprotéina 0,04-0,1 Catiônica Lidocaína ácida Lipoproteína Variável Lipofílica Ciclosporina Uremia (diminui a ligação à albumina) 3.3 Eliminação Peso Idaded Biotransformação + Excreção Gênero ph do plasma competição por ligação BIOTRNSFORMÇÃO BIOTRNSFORMÇÃO É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico. Reações de Fase I maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ (inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do composto. Reações de Fase II 5
3.3 Biotransformação - lterações genéticas (polimorfismo) - Cinética dose dependente DISTRIBUIÇÃO DO FENÓTIPO CETILDOR EM VÁRIOS GRUPOS ÉTNICOS grupo étnico acet. rápidos (%) fármaco esquimós 95-100 ISO japoneses 88 ISO latinoamericanos 70 ISO negros americanos 52 ISO brancos americanos 48 ISO africanos 43 SMT indianos 39 ISO ingleses 38 SMT egípcios 18 ISO ISO= izoniazida; SMT=sulfametazina Figura- Biotransformação do acetaminofem Interações entre fármacos Exemplo carbamazepina - fenitoína, primidona, fenobarbital= aumentam a biotransformação - Cimetidina, isoniazida= diminuem a biotransformação - Ácido valpróico= diminui a biotransformação do epóxido 3.3 Excreção hepática e/ou renal - fluxo de sangue; - competição por transporte ativo. Depuração renal da creatinina: 25 anos= 100 ml/min 50 anos= 75 ml/min 75 anos= 50 ml/min 6
3.4 Patologias Hipertireoidismo= aumenta Vd de digoxina: aumenta-se a dose (Cmáx do intervalo terapêutico) Hipotireoidismo= oposto Hepatopatias: diminuição de albumina, alterações na biotransformação Nefropatias= aumento em até 2x a meia-vida de aminoglicosídeos Gravidez MONITORIZÇÃO umento gradual na função renal lteração do Vd- aumento no volume de plasma e no fluxo sanguíneo (aumento de fluxo para os rins) Volume de água aumenta cerca de 8L (60% distribuído entre placenta, feto e líquido amniótico e 40% nos tecidos da gestante) Diminuição da albumina MONITORIZÇÃO Exposição ao tabaco Interferência na biotransformação (nicotina= indutor) lteração na meia-vida da teofilina (em torno de 8 horas em NF e 4 horas em F) Exposição ao álcool Uso agudo Uso crônico NÁLISE: material, analito, coleta; métodos Material plasma ou soro; saliva; urina nalito total. Ex. lítio, antibiótico aminoglicosídeo livre. Ex. fenitoína, varfarina fármaco + metabólito ativo: fenobarbital + primidona; diazepam + nordiazepam; procainamida + n-acetilprocainamida NÁLISE: material, analito, coleta; métodos Horário de coleta (conhecer o Vd, o t ½, a Dt) - paciente no equilíbrio dinâmico (4 a 6 vezes a meia-vida); - após absorção/ distribuição completa; - de maneira geral: no pico plasmático (máxima/ proporcional à dose) ou no vale (mínima ou antes da dose subsequente/ porporcional ao acúmulo no organismo) NÁLISE: material, analito, coleta; métodos Métodos (TEM QUE SER VLIDDOS) - imunoensaios; - cromatografia gasosa (CG) com detector de ionização de chama, de nitrogênio e fósforo, de captura de elétrons, espectrometria de massas; - cromatografia líquida de alta eficiência (CLE, HPLC), com detector de ultra-violeta, fluorescência ou arranjo de diodos, espectrometria de massas. - eletroforese capilar; - espectrofotometria. 7
FTORES DE ERRO N DETERMINÇÃO DS CONCENTRÇÕES PLSMÁTICS Erros na medicação Diferentes biodisponibilidade das formulações Cronofarmacocinética Coleta das amostras rmazenamento inadequado das amostras Método analítico não validado MONITORIZÇÃO : INTERPRETÇÃO DE RESULTDOS 1. Controle interno e externo de qualidade analítica. 2. Ficha com as características do paciente: - informações pessoais: nome, idade, peso, hábitos alimentares, uso de tabaco e/ ou de bebidas alcoólicas, entre outras; 3. Informações quanto à amostragem. 4. Finalidade da análise. 5.Informações sobre os medicamentos usados: nome, marca, via, horário última dose, outros fármacos usados. 6. Pessoal envolvido na MT. MONITORIZÇÃO : INTERPRETÇÃO DE RESULTDOS Processo total de teste (Total Testing Process - TTP) - Se refere a seqüência de 10 etapas dos testes do laboratório, desde as questões clínicas do paciente até o impacto dos resultados nos cuidados com o paciente. monitorização terapêutica deve ser considerada um processo que envolve uma série de etapas e atividades interrelacionadas e não deve ser vista simplesmente como um valor numérico para a concentração de um fármaco no plasma. MT leva a decisões que determinam um impacto positivo para o paciente e a eficiência econômica do sistema. P R É - N L Í T I C 4-amostra preparada 3-coleta da amostra 2-teste selecionado 1-questão clínica TTP ETP NLÍTIC 5-análise realizada CUIDDO COM O PCIENTE 6-resultado verificado 7-resultado reportado 8-resposta clínica 9-ação desenvolvida 10-Efeito no cuidado com o paciente P Ó S - N L Í T I C TTP Formulário para a MT Etapas pré-analíticas (1-3) - inicia com a entrevista do paciente com o médico onde é levantada a questão clínica que pode ser respondida com o teste laboratorial; - em seguida o clínico seleciona um ou mais testes a serem realizados; - esta etapa é concluída com com a coleta da amostra e seu transporte até o laboratório clínico. Etapas analíticas (4-6) - processamento e análise intralaboratorial da amostra; - verificação dos resultados. Etapas pós-analíticas (7-10) - resultado é reportado e interpretado à luz da questão clínica original, ações são tomadas pelo clínico e são avaliados os resultados dessas ações no bem-estar do paciente. INFORMÇÕES ESPECÍFICS DO PCIENTE -Nome e endereço -Número de identificação -Nome do médico e sua especialidade CRCTERÍSTICS DO PCIENTE - idade, gênero, altura, etnia - gravidez - alergias, processos patológicos - dados laboratoriais (albumina, depuração de creatinina etc) 8
Formulário para a MT INFORMÇÕES SOBRE MOSTRGEM -Horário de coleta - tipo de amostra -Local de coleta -Tipo p de material utilizado na coleta INFORMÇÕES SOBRE O FÁRMCO -Nome do fármaco e do medicamento -Horário da última tomada do medicamento, frequência, dose, via de administração -Outros medicamentos utilizados concomitantemente Formulário para a MT FINLIDDE D NÁLISE -Confirmação do uso do medicamento -Suspeita de intoxicação/ sobredosagem -Monitorização dos metabólitos ativos -Suspeita de interação medicamentosa -valiação da farmacocinética -usência de resposta terapêutica 9