Universidade Federal do Paraná etor de iências da aúde urso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica AGETE DIURÉTI, IIBIDRE DA EA E UTR ATI-IPERTEIV Anti-ipertensivos onceito: ão fármacos usados no tratamento da hipertensão. ipertensão: ondição na qual a pressão sistólica excede 160 mmg ou a pressão diastólica excede 95 mmg. Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática. Usado muitas vezes em associação. Diuréticos onceito: ão substâncias que aumentam a velocidade de formação da urina. Aumentam a excreção de eletrólitos (especialmente íons sódio e cloreto) e água, a partir do corpo. om isto, diminuem o volume dos fluidos corporais. Usados no tratamento de condições edematosas (ex: insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, doenças do fígado crônicas) e controle da hipertensão. Também: hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primário e glaucoma. Alvo dos diuréticos: rim (néfrons: ~ 1 milhão em cada rim) Figura 1: néfron. UFPR Química Medicinal Farmacêutica 1 de 10
Glomérulo: filtração do sangue (~1200 ml de sangue passa por minuto através dos dois rins e chega no nefron pelas arteríolas aferentes. erca de 20% do sangue que chega ao glomérulo é filtrado para a cápsula de Bowman. A velocidade de filtração glomerular é de 125 ml/minuto). Túbulo contorcido proximal: reabsorção de glicose, fosfato, sódio, bicarbonato, aminoácidos, água, etc. Formação de bicarbonato pela enzima anidrase carbônica (presente nas células tubulares proximais): anidrase 2 + 2 carbônica 2 3-3 + + reabsorvido Alça de enle: reabsorção principalmente de água (parte descendente), e no final (parte ascendente), sódio, potássio e cloreto (sistema co-transportador a + /K + /2 - ). Túbulo contorcido distal: ação de hormônios (aldosterona), levando a retenção de sódio, cloreto e água e aumenta a excreção de potássio e +. Aldosterona o final, são excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina). asses de diuréticos: a) Diuréticos osmóticos 2 2 Manitol 2 2 orbitol Isossorbida ítio de ação: Túbulo proximal alça de enle e túbulo coletor. Mecanismo de ação: Exerce efeito osmótico, diminuindo a reabsorção de sódio e água (túbulo proximal); aumenta o fluxo sanguíneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsorção de sódio e água (alça de enle); diminui a reabsorção de sódio e água devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinário (túbulo coletor). Usos: Profilaxia da insuficiência renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa. UFPR Química Medicinal Farmacêutica 2 de 10
b) Inibidores da anidrase carbônica 3 2 2 3 2 2 3 Acetazolamida Metazolamida Etoxzolamida 2 2 2 2 2 2 Diclorfenamida 2 2 2 2 2 ítio de ação: Túbulo contorcido proximal. oraminofenamida Mecanismo de ação: Inibe a anidrase carbônica renal, diminuindo a reabsorção de bicarbonato de sódio. R enzima enzima Relação estrutura-atividade: 1. Derivados sulfonamídicos não substituídos: Ativos: R 2 2 Inativos: R 2 R, R 2 R R 2. anel R pode ser substituído por um outro heterocíclico (acetazolamida, metazolamida). 3. anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes posições: atividade diurética máxima é observada quando esta posição contém -, Br -, F 3 - ou 2 - um grupo amino ( 2 ) aumenta a atividade salurética, mas diminui a atividade inibidora de anidrase carbônica um grupo sulfonamido não substituído ( 2 2 ) Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida. um grupo sulfonamido não substituído ( 2 2 ), podendo ser trocado por um grupo eletrofílico similar (carboxila, carbamoila, etc), que pode aumentar a potência diurética enquanto diminui a atividade inibidora de anidrase carbônica Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistêmica). UFPR Química Medicinal Farmacêutica 3 de 10
c) Tiazidas e derivados 2 2 ortiazida 2 2 idroclortiazida ortalidona 2 2 ítio de ação: Porção cortical do ramo ascendente da alça de enle e túbulo distal. Mecanismo de ação: (?) Inibe a reabsorção de cloreto de sódio. Relação estrutura-atividade (tiazidas): R 2 2 6 7 5 8 4 3 1 2 R 1 R 2 2 7 6 5 8 4 3 1 2 R 1 R 2 1. ubstituintes na posição 2: ou 3. 2. Posição 3: relacionada com a duração e potência do fármaco. 3. idrogenação da dupla 3 = 4 e dióxido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potência. 4. ubstituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. 5. ubstituintes em 6 com grupo retirador de elétrons ( -, Br - F 3-2 - ): essencial para a atividade. 6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade. Usos: edema, descompensação cardíaca e doenças hepáticas e renais, hipertensão. d) Diuréticos de alça 2 2 2 1 Furosemida 3 6 5 2 2 2 1 Bumetanida ítio de ação: Ramo ascendente da alça de enle. Mecanismo de ação: Inibe o sistema co-transportador a + /K + /2 -. ão os mais potentes diuréticos. grupo ( - ) competem com o - no sistema de transporte. Relação estrutura-atividade: 1. ubstituintes na posição 1: deve ser ácido (aumenta a diurese). 2. Posição 4: grupo retirador de elétrons. 3. Posição 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofórico). Usos: furosemida edemas e hipertensão. utros: piretanida, ácido etacrínico (derivado do ácido fenoxiacético). UFPR Química Medicinal Farmacêutica 4 de 10
e) Poupadores de potássio 3 Espironolactona 2 2 Triamtereno 2 2 2 Amilorida 2 ítio de ação: Túbulo distal e ducto coletor. Mecanismo de ação: Espironolactona Inibe a reabsorção de sódio e água e a eliminação de potássio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associação a um diurético de alça); Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptação de sódio pela membrana luminal e a excreção de potássio (mecanismo diferente da espironolactona). Usos: hipertensão (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potássio). Inibidores da EA (enzima conversora de angiotensina) onceito: ão substâncias que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pela inibição da enzima conversora de angiotensina (EA). sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema circulatório e exerce um papel importante na regulação da pressão sangüínea e no balanço de eletrólitos. A enzima renina é altamente específica e converte o angiotensinogênio em angiotensina I; esta é posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (EA). A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu receptor para regular a pressão sangüínea. A EA também impede a ação de um potente vasodilatador, a bradicinina (Figura 2). Angiotensinogênio renina Vasodilatação Angiotensina I Bradicinina EA Angiotensina II Produtos inativos Vasoconstrição Liberação de aldosterona ELEVAÇÃ DA Retenção de a + e 2 PREÃ ARTERIAL Figura 2: istema renina-angiotensina UFPR Química Medicinal Farmacêutica 5 de 10
angiotensinogênio... 2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R renina (1) (1) angiotensina I... 2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10- (decapeptídeo) (3) (3) enzima conversora de angiotensina (2) des-asp-angiotensina I... 2-2-3-4-5-6-7-8-9-10- (nonapeotídeo) angiotensina II... 2-1-2-3-4-5-6-7-8- amino- (2) (octapeptídeo) peptidase (3) (3) angiotensina III... 2-2-3-4-5-6-7-8- (heptapeptídeo) angiotensinases (4) fragmentos peptídicos inativos 1 ácido aspártico 2 arginina 3 valina 4 tirosina 5 isoleucina 6 histidina 7 prolina 8 fenilalanina 9 histidina 10 leucina Figura 3: Formação e destruição da angiotensina. Fármacos inibidores da EA: 2 5 Ph aptopril Enalapril Mecanismo de ação ao nível molecular: Zn 2+ Zn 2+ R() u Glu Tyr - + Arg u Glu Tyr - + Arg Figura 4: ubstrato tripeptídico no sítio ativo da EA (segundo pesquisadores do quibb Institute for Medical Research). Figura 5: Interação do captopril com o sítio ativo da EA. utros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril. UFPR Química Medicinal Farmacêutica 6 de 10
Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II onceito: ão substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptídeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor. 3 Valsartan Losartan Mecanismo de ação: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. mensageiro final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos na I. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora. Figura 6: Principais pontos de interação do losartan com o receptor de angiotensina II. Usos: ontrole da hipertensão e na insuficiência cardíaca, como substitutos dos inibidores da EA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devido efeitos colaterais. Fármacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan. Bloqueadores dos canais de cálcio onceito: ão substâncias que inibem o influxo de cálcio (a ++ ) nas células miocárdicas e leito vascular arterial, levando a vasodilatação, e conseqüente diminuição da pressão arterial (efeito inotrópico negativo). UFPR Química Medicinal Farmacêutica 7 de 10
élulas miocárdicas (músculo estriado cardíaco): o cálcio entra na célula e se liga à troponina, inibindo-a. A troponina é um supressor natural do processo contrátil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrátil. élulas vasculares (músculos lisos): o cálcio liga-se à calmodulina, uma proteína intracelular específica, para formar um complexo que inicia o processo de contração vascular. Estímulo Transdução istema de segundo mensageiro Efeito Despolarização Trans 1 [a ++ ] + Receptor omplexo a-receptor ontração ecreção Metabolismo rescimento Excitabilidade Transmissores ormônios Trans 2 Fatores de crescimento [a ++ ] Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do cálcio. Existem dois mecanismos de transdução principais para traduzir os sinais externos tais como despolarização da membrana (Trans 1) ou sinais químicos (Trans 2) que levam ao aumento do cálcio intracelular. cálcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares. Usos: ontrole da hipertensão, no tratamento da angina e arritmias cardíacas. asses: Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina Fenilalquilamina: verapamil Benzotiazepina: diltiazem 2 2 3 2 2 3 3 2 2 2 2 ( 3 ) 2 6 5 3 3 ifedipina 3 3 icardipina 3 3 3 3 3 3 3 3 Verapamil 3 3 Diltiazem UFPR Química Medicinal Farmacêutica 8 de 10
Agentes anti-adrenérgicos 1. Agentes bloqueadores 1-adrenérgicos Tolazolina 3 3 2 Prazosina 2 idralazina 2. Agentes bloqueadores 1 -adrenérgicos 2 2 ( 3 ) 2 Propranolol a d o l o l 2 Atenolol 3. Agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos 2 2 2 4. Inibidores da captação vesicular da E Guanetidina 3 3 3 Reserpina 3 3 3 Guanetidina 5. Inibidores da biossíntese da E 3 2 -metildopa UFPR Química Medicinal Farmacêutica 9 de 10
6. Agonista 2 2 2 3 2 onidina (agonista 2 no ) Guanabenzo Guanfacina -metildopa Agentes vasodilatadores Minoxidil 2 2 + - Diazóxido 3 2- Fe. 2 a + itroprussiato de sódio Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertensão arterial grave e/ou malígna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibição da função dos nervos simpáticos ( 1 ). Diazóxido: Tiazida não-diurética, com potente ação vasodilatadora direta nas arteríolas. Ação semelhante à hidralazina e do minoxidil. itroprussiato de sódio: (nitrosilpentacianoferrato dissódico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergências hipertensivas e indução de hipotensão controlada para determinados procedimentos cirúrgicos. Tem início de ação imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazóxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vênulas quanto das arteríolas. Mecanismo de ação ainda indeterminado. Bibliografia DELGAD, J..; REMER, W. A (ed.) Wilson and Gisvold s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10 th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p. FYE, W.. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995 p. KRLKVA, A.; BURKALTER, J.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p. UFPR Química Medicinal Farmacêutica 10 de 10