Neuroprogressão: o nascimento de um conceito Flávio Kapczinski
Apoptose X Neuroproteção Ingmar Bergman. O Sétimo Selo, 1957
Como os neurônios se formam e se mantêm?
Rita Levi-Montalcini Nobel de Medicina em 1986 Fator de Crescimento Neural
Neurotrofinas e seus receptores
Giro denteado do hipocampo Zona subventricular Neurogênese no Adulto
Apoptose
Insanidade Maníaco Depressiva Kraepelin 1921
Hopkins Escore Bruto (recuperação tardia) Cognição e Progressão da Doença Gama et al. 2012 (em preparação)
Transtorno Bipolar Poucos Episódios - 53 anos Múltiplos Episódios - 59 anos Gama et al. 2012 (em preparação)
Melhora dos Sintomas de Humor Resposta ao Tratamento 10 8 6 4 Placebo (n=63) Lítio (n=29) Valproato (n=62) 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 N episódios Pacientes com múltiplos episódios apresentavam pior resposta ao tratamento, especialmente ao lítio. Swann et al, Am J Psychiatry, 1999.
Ampla Análise Bioquímica
Episódios Agudos: Níveis BDNF Controle Eutímia Mania Depressão Cunha et al. Neurosci Letters, 2006.
Estrutura Molecular do BDNF Laura Stertz, Laboratório de Psiquiatria Molecular, Porto Alegre, 2007
Ciclo Neurobiológico Transtorno Bipolar Episódios de Humor BDNF BDNF Estresse Dano Celular Adaptação Reorganização Patológica CÓRTEX PRÉ-FRONTAL AMIGDALA HIPOCAMPO Kapczinski, et al. Expert Rev Neurother. 2008
TNF-α IL-6 IL-10 Brietzke, E. & Kapczinski F. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008
Primeiro Episódio Múltiplos Episódios Kauer-Sant'anna et al. Int J Neuropsychopharmacol 2009
Controles Eutímia Depressão Mania Cunha et al. Eur Archives Psych Clin Neurosci, 2008 Cunha et al., 2008
SOD/ (GPx + catalase) ratio Estresse Oxidativo 8 6 4 2 0 Control Controles Euthymic Eutimia Depressed Depressão Manic Mania Andreazza et al. J Psychiatr Res. 2007.
Danos do DNA no Transtorno Bipolar Andreazza et al. Psychiatr Res. 2007
Envelhecimento acelerado Controles Tr. Humor Depressão Maior Tr. Bipolar Sem anx Tr. Bipolar Com anx Simon, N et al. Biological Psychiatry, 2006
Visão Geral
Toxicidade sistêmica Toxicidade Sistêmica Controle Eutimia Mania Depressão Sepse Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010
Porcentagem Toxicidade Sistêmica Toxicidade Tóxico/sepse Tóxico Saudável/Bipolar Saudável Controles Eutimia Depressão Mania Sepse Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010
De volta a Hipócrates?
Bruce McEwen
Alostase
Alostase
Toxicidade e Estresse Crônico Como os episódios de humor podem levar a alterações sistêmicas? Estresse crônico Glucocorticóides Dano mitocondrial Apoptose Perda de conectividade neuronal Inflamação Toxicidade Krysko DV et al.trends in Immunology, 2011.
Estresse Crônico e Córtex Pré-frontal em Ratos Controle Estressado Cook SC, Wellman CL. J Neurobiol. 2004
Depressão Mania Progressão da Doença Carga Alostática Carga Alostática ESTRESSORES Distimia Intervalo + Disfunção Cognitiva Kapczinski F, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2008
Mortalidade Descartes 29 Não Tratados Tratados 6,4 1,4* 0,6 2,2* 1,7 1,6 1,3 1,6 2 2 1,3 2,2 1,3 Neoplasia Cerebro-vascular Suicidio Todas Causas 44 Adaptado de Angst, 2000
Reorganização Conectividade Cerebral Glicocorticóides Disfunção Mitocondrial Estresse Adaptação Reorganização Conectividade Cerebral Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008
Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008
Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008
Os caminhos da neuroprogressão Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008
Suspeito
Poros Mitocondriais e Apoptose
Glicocorticóides e a Mitocôndria Exposição crônica ou dose alta GR/Bcl-2 não transloca para mitocôndria Redução da função mitocondrial Apoptose Du J, McEwen B, Manji HK. Communicative & Integrative Biology, 2009.
Mitocôndria
Antioxidantes SOD Catalase Glutationa-Px Estresse Oxidativo (Balanço) Oxidantes (radicais livres) O 2 - SOD H 2 O 2 Catalase GPx H 2 O DNA Lipideos Proteínas OH - 8OHdG 8ONdG TBARS 4-HNE Carbonylation Nitration e- e- e- e- O O - H 2 O 2 2 OH - H 2 O 2 2H + O H + H - Halliwell, 2006 Halliwell & Gutteridge, 1999
Mitocôndria e inflamação Dano Tecidual DAMPS Infecção Inflamação Villeda SA et al. Nature, 2011
Velho Jovem Jovem-jovem (isocrônica) Jovem-velho (heterocrônica) Velho-velho (isocrônica) Isocrônica Heterocrônica Coloração de neurônios recém formados no giro denteado do hipocampo Villeda SA et al. Nature, 2011
Modelo: Transtorno Psiquiátrico Caspi & Moffitt, 2006
Ambiente Estresse Reatividade do Substrato Neural Transtorno Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida Genótipo Genes Regulando Estresse e Resiliência Celular
Ambiente Estresse Reatividade do Substrato Neural Transtorno Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida Genótipo Genes Regulando Estresse e Resiliência Celular
Implicações Clínicas Robert Post
Estadiamento Clínico no Transtorno Bipolar Estágio Latente I II III IV Características Clínicas Em risco de desenvolver TB, história familiar Sintomas de humor e ansiedade subsindrômicos Episódios bem definidos sem sintomas psiquiátricos no interepisódio Sintomas durante os períodos inter-episódios são principalmente relacionados com comorbidades Marcado comprometimento cognitivo e de funcionamento Incapaz de viver autônomo devido a comprometimento cognitivo e funcional Kapczinski et al. Progress Neuropsychpharm Biol Psychiatry, 2009
Implicações Inovação
Implicações Inovação
Neuroprogressão
O que é chamado de verdade é uma criação humana. Deve ser encarada como uma hipótese, o que abre a possibilidade do questionamento. Karl Popper
A vida é curta, a arte é longa, a ocasião fugidia, a experiência enganadora e o julgamento difícil