Senescência e envelhecimento celular

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Clara Marques Lameira
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2 Senescência e envelhecimento celular Priscila Britto Campos [email protected]

3 Senescência De origem latina, significa homen velho Está associada a um declínio de capacidade de resposta ao stress, desbalanço homeostático e aumento do desenvolvimento de doenças. A consequência final e natural do envelhecimento é a morte

desbalanço homeostático e aumento do desenvolvimento de

4 Telômeros

5 Células em cultura apresentam capacidade limitada de replicação Hayflick foi o primeiro a propor a teoria do envelhecimento baseado na capacidade replicativa limitada de células em cultura Leonard Hayflick

teoria do envelhecimento baseado na capacidade

6 Células em cultura apresentam capacidade limitada de replicação célula senescente beta-galactosidase Fibroblastos apresentam em torno de 50 ciclos de divisão celular

ciclo de divisão celular em função do antiparalelismo da fitas

7 Telômeros Sequências repetitivas de DNA não codificante Conferem proteção contra possíveis danos no DNA Sofrem encurtamento a cada ciclo de divisão celular em função do antiparalelismo da fitas Entre 50 e 200 pares de bases são perdidos a cada ciclo de divisão 3 5

9 Ensaio de Hibridização in situ com fluorescência (FISH) Sequência alvo Desnaturação do DNA Adaptado de Michael R, Nature reviews genetics, 2005

18 Encurtamento dos telômeros leva a ativação do checkpoint de dano

19 Medida da idade biológica

20 O que acontece em células com propriedade de auto-renovação ilimitada?

21 Manutenção das extremidades teloméricas

22 Telomerase DNA polimerase do tipo transcriptase reversa Composta por um molde de RNA e uma subunidade catalítica (htert humanos e mtert em camundongos)

28 O que acontece no caso da reprogramação celular?

29 Células reprogramadas apresentam reativação da atividade de telomerase

31 Animais deficientes em telomerase são capazes de sobreviver?

32 Camundongos deficientes em telomerase são viáveis por até seis gerações.

33 Teorias estocásticas O envelhecimento dependeria do acúmulo de agressões ambientais que atingem um nível incompatível com a manutenção das funções orgânicas e da vida. Radiação Radicais livres Agentes químicos Traumatismos

35 Curiosidades

36 A ovelha Dolly

37 A ovelha Dolly Clonada a partir de células mamárias em 1996 Aos 5 anos apresentava artrite Foi sacrificada em 2003 por apresentar uma série de doenças associadas ao envelhecimento?????

38 Dolly nasceu com telômeros velhos

39 Dolly nasceu com telômeros velhos

40 O caso Benjamin Button

41 Progeria Síndrome de Hutchinson-Gilford Alteração genética, não hereditária Ocorrência de 1 a cada de nascimentos Envelhecimento precoce Osteoporose Doenças cardiovasculares

42 Progerina e envelhecimento Resultante do processamento incorreto da Lamina A Organização da cromatina Regulação da heterocromatina Manutenção da arquitetura nuclear envelope nuclear laminas A, B e C

43 Progerina e envelhecimento Alteração da heterocromatina Expressão gênica alterada Capell and Collins, Nature Reviews Genetics 2006

44 Progeria Produção incorreta de Lamin A Troca de nucleotídeo C por T (GGC > GGT) no exon 11 do gene LMNA Deleção de 50 aminoácidos na região C-terminal Alteração do envelope nuclear Afeta a transcrição de RNA polimerase Alteração do padrão de organização da heterocromatina PLoS Biology, 2005

45 Progeria Ocorre produção alterada de Lamin A Alteração do envelope nuclear Afeta a transcrição de RNA polimerase Alteração do padrão de organização da heterocromatina

46 Telômeros e lâmina nuclear Adaptado de Gonzalez-Suarez et al, Cell Cycle, 2009

47 Síndrome de Werner Também chamada de Progeria adulta Acomete 1 a cada de indivíduos Doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 8 gene WRN

48 Gene WRN codifica proteína WRN família das helicases Acredita-se que a proteína alterada não seja transportada para o núcleo Proteína WRN está relacionada a reparo e manutenção do DNA.

50 Brooke não envelhece...

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