Do ponto de vista profissional realizo o

HIFU: Terapia Focal (Sob Medida) para o Câncer da Próstata Dr. Marcelo L. Bendhack* Divulgação * Associação de Uro-Oncologia, UROLA Latinoamérica & Brasil. Diretor Técnico Médico Clínica Uro-Onco de Curitiba. CRM-PR 13.525. CRM-SP 128.736. Do juramento do médico: Senhor: Dá-me a correção nas atitudes e força para poder aliviar ao menos uma parte da carga de sofrimentos dos meus semelhantes. Dá-me a graça de compreender o privilégio que Tu me concedes. Dá-me a graça de confiar em ti com a fé simples de uma criança. Do ponto de vista profissional realizo o exame de detecção precoce, a biópsia transretal da próstata guiada por ultrassonografia (US), o tratamento cirúrgico e outros para o câncer da próstata (CAP) localizado, o tratamento hormonal e da doença hormônio independente, p. ex. com bisfosfonatos e quimioterapia. Não somente conduzo o paciente com doença localizada, mas também quando os sofrimentos pessoais e familiares se tornam intensos, nos casos de doença metastática e terminal. Esta conduta (a mais completa possível para o CAP) me permite avaliar as consequências de um tratamento realizado na fase inicial da doença, i.é correlacionar a conduta escolhida e, no momento da eventual progressão, tentar estabelecer causa/efeito e, desta feita, procurar compreender melhor as vantagens e desvantagens do específico tratamento primariamente efetuado. Assunto apontado por nosso grupo de trabalho, em 1997, continua sendo absolutamente atual neste contexto: Uma tarefa importante ainda não resolvida é a de encontrar parâmetros capazes de estimar o potencial de malignidade do tumor no período pré-operatório. (1) Fundamentos (ciência básica) Uma célula-tronco cancerosa não é somente a origem do tumor, mas também pode mantê-lo vivo e causar metástases e recidiva. Estas células são resistentes às terapias clássicas disponíveis. Novos tratamentos devem basear seu foco nas células-tronco tumorais. Estes são conceitos apresentados no evento 6 Simpósio Internacional de Uro-Oncologia, Latino-Americano (UROLA), em 2008, no México, pelo Professor Ackermann. Eles continuam sendo altamente relevantes para os que se dedicam à pesquisa e busca da cura das doenças neoplásicas malignas. Outros dados nos são gentilmente apresentados pelo Prof. Fábio Faucz, biólogo molecular e professor da Pós-Graduação da PUC-PR, além de responsável pelos estudos, nesta área, para a UROLA. Seguem os seus comentários. Segundo o Prof. Fábio, atualmente muitos pesquisadores têm levado mais a sério aspectos relacionados a particularidades genéticas 74 Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011

Estudos em andamento têm tido, como principal objetivo, a definição dos mecanismos pelos quais a transcrição de ESR1 super-regula a expressão e atividade de CYP19 como modificadoras de características relacionadas diretamente a determinadas doenças, incluindo o CAP. Numerosos laboratórios de pesquisa estão focados em correlacionar variantes genéticas encontradas em genes específicos com o diagnóstico, prognóstico ou mesmo o resultado terapêutico do tratamento do CAP. Mais do que isto, os investigadores estão, cada vez mais, reconhecendo a importância de analisar vias metabólicas em vez de um único gene. O CAP é uma das doenças malignas urológicas que já foi estudada a esse respeito e dois genes podem ser apontados: o receptor de estrogênio alfa (ESR1-ER) e genes da aromatase. (2,3) O receptor de estrogênio alfa é um fator de transcrição que pertence à superfamília de receptores hormonais nucleares e é ativado pelo estrogênio. Ele é expresso principalmente no útero, próstata (estroma), ovário (células da teca), testículos (células de Leydig), epidídimo, ossos, mama, várias regiões do cérebro, fígado e tecido adiposo branco. Este receptor regula a ativação da transcrição, ligando a sequência de DNA, que são alvos principais de outros fatores de transcrição. Já a aromatase, também chamada de estrogênio sintetase, é um membro da superfamília do citocromo P450 e é codificada pelo gene CYP19. A enzima é capaz de converter andrógenos em estrógenos. A sua ampla distribuição gênica sugere que o estrogênio produzido por esta enzima tem funções fisiológicas, não só como um hormônio esteroide sexual, mas também no crescimento e/ou diferenciação. (4,5) Estudos em andamento têm tido, como principal objetivo, a definição dos mecanismos pelos quais a transcrição de ESR1 super-regula a expressão e atividade de CYP19. (6) Podemos usar como exemplo o trabalho desenvolvido por Sissung e colaboradores (7) que, numa tentativa de explicar os vários níveis interindividuais de resposta ao tratamento com docetaxel (incluindo a sobrevida global), fizeram uma análise de polimorfismos genéticos nos genes do receptor de estrogênio alfa e da aromatase em pacientes com CAP resistentes a castração (CPRC) tratados com terapia baseada em docetaxel. Os autores analisaram a distribuição de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nestes dois genes em 111 pacientes com CPRC tratados com docetaxel. Duas importantes observações feitas pelo grupo foram: 1) pacientes portadores de polimorfismos nas duas cópias do gene ESR1 apresentaram menor sobrevida livre de progressão com docetaxel do que outros pacientes e, 2) em relação ao gene CYP19, eles identificaram uma relação entre a duração da sobrevida após docetaxel em pacientes com mais de 70 anos de idade e a variante R264C. Além dos resultados diretos obtidos por Sissung e cols., (7) seu trabalho continua sendo muito valioso, principalmente pela tentativa de compreensão da relação entre a tríade gene-droga-doença. Esta forma de análise tem se tornado muito utilizada, porque os resultados obtidos através da mesma podem fornecer informações importantes relacionadas ao risco, diagnóstico, prognóstico e terapêutica. Este tipo de análise pode resultar na caracterização e no desenvolvimento de drogas com toxicidade reduzida quando aplicado a grupos de indivíduos classificados de acordo com sua característica genética. Ainda de acordo com o Prof. Faucz, visto que esta abordagem, que objetiva a caracterização de novos agentes terapêuticos com base no genótipo de genes relacionados a vias metabólicas, tem se mostrado eficaz, poderemos pensar, para os próximos anos, em adquirir o potencial de mudar a perspectiva do tratamento do câncer, e assim ter medicamentos/dosagens diretamente desenvolvidos a grupos específicos de pacientes. Esta seria também, com bases em estudos de biologia molecular, uma forma de realizar terapias sob medida para grupos específicos de pacientes com CAP. Screening Todo homem deveria ter uma avaliação inicial, de seu antígeno prostático específico (PSA), aos 40 anos de idade. Homens com mais de 75 anos de idade e PSA total inferior ou igual a 3 ng/ml praticamente não necessitariam de futuras avaliações, pois o seu risco de morte por CAP seria muito baixo. Estas são recomendações apresentadas na última edição das diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU, 2011). (8) Sessão plenária da AUA (AssocIAÇÃO Americana de Urologia) de 2011 Em homens com CAP localizado detectados na era inicial do PSA, a prostatectomia radical, ao ser comparada com a observação, produziu reduções em todas as causas de e na mortalidade por CAP que foram não significativas e menores que 3% em termos absolutos. Enquanto a cirurgia não reduziu a mortalidade mais que a observação em pacientes com CAP com PSA baixo ou de baixo risco, os resultados sugerem um benefício da cirurgia para homens com PSA mais elevado ou doença de mais alto risco. Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011 75

CAP localizado O conhecimento sobre a história natural, os trabalhos sobre active surveillance e os resultados científicos do tratamento do CAP com novas tecnologias nos permite classificar, estratificar e apresentar um novo paradigma acerca da terapia desta doença. Atualmente podemos resumir as formas terapêuticas da doença localizada como apresentado da figura 1. Como se verifica nesta figura, podemos considerar três como os principais métodos de tratamento: a cirurgia, a radioterapia externa e, mais recentemente, a ultrassonografia focada de alta intensidade (HIFU). A classificação de D Amico é a mais utilizada, mundialmente, para determinar o risco do CAP. De acordo com ela, a doença de baixo risco apresenta resultados de tratamento bons e relativamente semelhantes, independentemente do tipo de terapia empregado. Para a doença de alto risco, no entanto, a cirurgia se constitui no método de escolha, pois apresenta os melhores resultados em longo prazo. (9) A braquiterapia, de acordo com o trabalho de Cooperberg et al., (10) se comparados os anos de 2004-7 vs. 2002-3, apresentou redução de cerca 50% no número indicações para tratamento da doença de alto risco. Os tumores localmente avançados, em especial os ct3, já recebiam desde 1997-2003, por personalidades como os Professores Frohmuller de Wurzburg, Ackermann de Dusseldorf e Zincke da Mayo Clinic, a indicação preferencial de cirurgia. No seu trabalho de julho de 1997, publicado na revista UROLOGE A, o primeiro deles já apontava: não há justificativa para excluir a prostatectomia radical como forma de tratamento para os tumores da próstata pt3pn0. Estes conceitos foram reforçados nos eventos UROLA de 2003 e 2004. Assim temos tratado pacientes com doença localmente avançada e de alto risco, desde 1994, preferencialmente com cirurgia. Verificamos um crescente número de apresentações, nos últimos eventos, sobre o tratamento cirúrgico da doença de alto risco. Esse tema é muito relevante, mas, como apontamos, há muito se conhece o resultado superior do tratamento cirúrgico para pacientes com doença localizada de alto risco. Sobre a cirurgia podemos comentar que seus aspectos técnicos são bastante conhecidos, que a técnica de preservação da potência e continência está bem estabelecida e que o estudo intraoperatório de congelação para verificação das margens parece ter uma utilidade limitada, porém se torna interessante em casos selecionados. Este estudo intraoperatório, quando comparado com os resultados de parafina e evolução clínica, se constitui num aspecto técnico especial que pode contribuir para determinar um dos conceitos aplicados na terapia sob medida. O estudo de congelação serviu não somente para conhecer o estado específico das margens de um único paciente, mas para desenvolver ainda mais o que uma patologista apresentou durante o Congresso da SIU (Sociedade Internacional de Urologia), no ano de 2009, em Xangai (China), que é: em última análise o que determina a escolha do melhor tratamento é a intuição do urologista. Tratamento cirúrgico do CAP O desenvolvimento da intuição, do meu ponto de vista, se baseia em vários fatores: treinamento, conhecimento técnico e científico, sensibilidade pessoal, caráter, desejo de sucesso terapêutico e, sobretudo, capacidade de se colocar na condição clínica específica em que o paciente se encontra. O profissional que não correlaciona a condição clínica do paciente com a conduta que irá tomar e o possível (consequente) resultado, pode estar mais próximo da insensibilidade, provavelmente destituído de intuição. Acredito que a intuição nos auxilie, mas devemos sempre respeitar os conhecimentos obtidos pela revisão da literatura e pela medicina baseada em evidências. Talvez a melhor recomendação deva ser: intuição baseada em ciência, i.é, dentro dos limites desta última. De acordo com os trabalhos apresentados no último (sétimo) Simpósio Internacional de Uro-Oncologia (UROLA), na cidade de Curitiba, em 2010, a cirurgia convencional ABERTA foi considerada como PADRÃO OURO. A cirurgia laparoscópica foi apontada como sendo inferior, do ponto de vista de resultados funcionais e oncológicos. A cirurgia laparoscópica Figura 1. Tratamentos para o câncer da próstata localizado 76 Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011

robótica parece ter bons resultados em centros superespecializados, mas dados concretos que possam justificar seu emprego ainda não foram apresentados, sobretudo em longo prazo. Logo, se a doença de baixo risco tem bons resultados com os vários tipos de tratamento disponíveis, devemos buscar aquele que proporcione o menor índice de complicações. Terapia focal (HIFU) Figura 2. Concentração de energia solar à semelhança da energia acústica no HIFU. Figura 3. Visualização da energia acústica e elevação da temperatura no ponto focal (em laranja). Figura 4. Necrose de coagulação em outros tecidos. Se a doença de baixo risco tem bons resultados com os vários tipos de tratamento disponíveis, devemos buscar aquele que proporcione o menor índice de complicações Recentemente, numa de minhas palestras, no Brasil, surgiu a seguinte indagação: o que você quer dizer com focal? Ao que eu respondi: trata-se do foco da ultrassonografia aplicada, relacionado ao emprego da HIFU (ultrassonografia focada de alta intensidade, ou do inglês high intensity focused ultrasound). Neste contexto, o termo FOCAL pode ser ainda empregado de diversas maneiras: 1) Tratamento focal da próstata inteira: conceito clássico e amplamente difundido. Técnica aplicada atualmente em 30 países, já utilizada para mais de 10.000 pacientes. 2) Tratamento focal da metade da próstata (hemihifu) ou, ainda, em L. Neste último cenário se trata uma metade inteira e a porção posterior da outra, p.ex. na condição de se ter biópsia positiva apenas de um lado. 3) Tratamento focal localizado, isto é, especial na área de positividade de uma biópsia ou, p.ex. onde exames como a ressonância (de acordo também com a biópsia) apontem para uma única área com doença. Este conceito, bem como o anterior, são objetos de estudo pelo grupo do Dr. Mark Emberton, de Londres. Terapia focal (HIFU) sob medida De acordo com publicação recente na revista Urologia Essencial, um dos meios oficiais da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), a ultrassonografia (US) transretal diagnóstica está muito bem estabelecida e a terapêutica robótica (HIFU) vem sendo realizada, no Brasil, no Hospital Nossa Senhora das Graças, em Curitiba, desde janeiro de 2011, com o equipamento Sonablate 500. O treinamento para atuar com este equipamento vem sendo realizado em várias localidades, inicialmente em Dusseldorf, na Alemanha, durante minha residência em Urologia, nos anos de 1995 e 1996, tendo continuado no México, no ano de 2007, e na Argentina, em 2009, retornando ao México, para uma atualização, em 2011. A diferença entre estas formas está na frequência e intensidade da energia acústica aplicada, além de sua profundidade no tecido (penetração). A HIFU determina elevação focal da temperatura (figs. 2 e 3) e promove necrose de coagulação (fig. 4). Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011 77

O resultado esperado, de acordo com a ilustração, é a cavitação do tecido, ou seja, sua eliminação. O nosso conceito de terapia focal sob medida se baseia nas tabelas de nomogramas, em especial o nomograma de Sobreiro-Bendhack publicado como tese de Doutorado do primeiro em 2002, no Brasil. Naquele estudo foram incluídos 374 pacientes operados no nosso Departamento (HNSG) e 330 na Clínica Urológica da USP (fig. 5). A intenção de fato, ao se utilizar tal ferramenta em conjunto com a classificação de D Amico para o risco do CAP, é indicar a terapia focal (próstata Figura 5. Pacientes e Método Casuística Período do estudo: janeiro 1998 - dezembro 2002 Centros participantes: 1) Departamento de Urologia do HNSG (n=374) 2) Divisão de Clínica Urológica HCFMUSP (n=330) Amostra inicial: 704 pacientes Exclusões: 14 pacientes (hormonioterapia/radioterapia) Amostra final: 690 pacientes Sobreiro-Bendhack inteira) para casos selecionados. Também a forma como se aplica o tratamento HI- FU pode ser mais ampla ou mais restrita, personalizada a cada paciente. O transdutor possui, simultaneamente, Doppler colorido, US preto e branco, além do terapêutico (figs. 6 e 7). Na figura 7 se pode identificar a próstata em azul e os pontos focais em amarelo. A somatória de tratamento dos vários pontos focais, nas regiões anterior, média e posterior da próstata (nesta ordem), permite determinar a ablação completa da mesma. A HIFU primária deve ser considerada, sobretudo, para pacientes com idade mais Figura 6. Sonablate 500 Transdutor. elevada e comorbidades importantes, e aqueles que não aceitam tratamento cirúrgico. O paciente ideal apresenta (fig. 8). 1- diâmetro ântero-posterior da próstata 3,7 cm (pode ser reduzido por hormonioterapia, medicamentos como dutasterida e/ou ressecção transuretral); 2 - calcificações prostáticas 1,0 cm (podem ser eliminadas por ressecção transuretral); 3 - PSA total 10 ng/ml; 4 - escore de Gleason 7 e 5 - câncer restrito ao órgão. Algumas vantagens da HIFU incluem o fato de poder ser reaplicada, se necessário. Após sua aplicação, terapias como cirurgia e radioterapia podem ser realizadas. HIFU primária apresenta taxas de eliminação da doença entre 92,4% (média de 346 dias) e 83% (8 anos). O uso de terapias minimamente invasivas para o CAP localizado oferece o potencial intermediário entre seguimento ativo e tratamentos radicais. Na América Latina, além do Brasil, HIFU está aprovada no México e Argentina. O índice de incontinência, após HIFU primária, se encontra entre 1 e 3%, com média de 2%. Os índices de disfunção erétil atingem valores entre 20 e 30%. As indicações de HIFU de salvamento incluem falhas após cirurgia radical (desde que se permita visualizar área de recidiva), falhas após radioterapia externa e/ou braquiterapia. Para falhas nestes 2 últimos modos, a taxa livre de recidiva bioquímica em 5 anos (após HIFU) foi de 52%. HIFU de Figura 7. Figura 8. O paciente ideal (tamanho, PSA, Gleason, estadiamento) Diâmetro AP 3.7cm Calcificações 1.0cm PSA 10ng/ml Score de Gleason 7 CAP restrito à próstata R. Chaluisan UROLA Meeting. 2010 78 Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011

salvamento pode ser considerada opção promissora de tratamento. Com relação aos pacientes tratados nestes meses iniciais em que introduzimos HIFU robótica no Brasil, posso citar alguns exemplos de condições clínicas: 1 - CAP de baixo risco em pacientes que não desejavam cirurgia. Aqui foram incluídas, além dos casos habituais (apresentado previamente neste texto como paciente ideal ), três condições especiais: a. Paciente com próstata de 81 g, a qual foi submetida primariamente a uma ressecção transuretral (preparo para o critério de inclusão, que é dimensão ântero-posterior inferior a 37 mm) 35 dias antes da HIFU. HIFU foi realizada num segundo tempo, Figura 9. com boa evolução, na próstata que estava então com 32 g; b. Paciente com próstata de 64 g, a qual foi submetida há 1 semana a uma ressecção transuretral (preparo para o critério de inclusão). Este retornará em 35-40 dias para realizar HIFU. c. Paciente com desejo de tratamento mínimo, i.é focal localizado. Este apresentava apenas uma região positiva à biópsia (do total de 6 regiões) e escore de Gleason 6. Realizamos tratamento em L, conforme discussão prévia com consultores internacionais. A biópsia de controle (13 fragmentos), realizada 6 meses após HIFU, se mostrou negativa. O paciente se encontra em seguimento rigoroso. O mesmo não apresentou nenhuma complicação (continência urinária e função erétil adequadamente preservadas). 2 - CAP localmente recidivado após radioterapia externa; 3 - CAP localmente recidivado após cirurgia radical (este com imagem de estrutura compatível com recidiva); 4 - CAP localmente recidivado após cirurgia radical e radioterapia externa adjuvante. A figura 9 refere-se a imagens produzidas durante os tratamentos e que nos permitem orientar e aplicar, em tempo real, a terapia focal (HIFU). CONCLUSÕES Não há justificativa para excluir a terapia focal (HIFU) sob medida como forma de tratamento para os tumores da próstata localizados e de baixo risco, especialmente para os pacientes que apresentam comorbidades, idade mais avançada e/ou não aceitação à cirurgia. Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011 79

Tumores localmente recidivados após radioterapia externa, braquiterapia e/ou cirurgia (neste caso se a recidiva pode ser visualizada) podem também ser tratados com a terapia focal. O CAP pode receber indicação, desde que respeitada a condição de risco da doença e do paciente, para ser tratado de forma individualizada, sob medida. t REFERÊNCIAS 1. Bendhack ML, Miller S, Ackermann R. Surgical therapy of locally confined prostate carcinoma. Schweiz Rundsch Med Prax 1997 Nov 12;86(46):1819-24. 2. Sun T, Lee GS, Werner L, Pomerantz M, Oh WK, Kantoff PW et al. Inherited variations in AR, ESR1, and ESR2 genes are not associated with prostate cancer aggressiveness or with efficacy of androgen deprivation therapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:1871-1878. 3. Desarnaud F, Geck P, Parkin C, Carpinito G, Makarovskiy AN. Gene expression profiling of the androgen independent prostate cancer cells demonstrates complex mechanisms mediating resistance to docetaxel. Cancer Biol Ther 2011;11:204-2012. 4. Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K. Genetic studies to characterize the origin of the mutation in placental aromatase deficiency. Am J Hum Genet 1992;51:666-672. 5. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS et al. International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors. Pharmacol Rev 2006;58:773-781. 6. Kumar P, Kamat A, Mendelson CR. Estrogen receptor alpha (ERalpha) mediates stimulatory effects of estrogen on aromatase (CYP19) gene expression in human placenta. Mol Endocrinol 2009;23:784-793. 7. Sissung TM, Danesi R, Kirkland CT, Baum CE, Ockers SB, Stein EV et al. Estrogen Receptor {alpha} and Aromatase Polymorphisms Affect Risk, Prognosis, and Therapeutic Outcome in Men with Castration-Resistant Prostate Cancer Treated with Docetaxel-Based Therapy. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E368-E372. 8. Heindenreich A, Bellmut J, Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V et al. European Association of Urology Guidelines: Prostate Cancer, 2011. 9. D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998 Sep 16;280(11):969-74. 10. Cooperberg MR, Cowan J, Broering JM, Carroll PR. High-risk prostate cancer in the United States, 1990-2007. World J Urol. 2008 Jun;26(3):211-8. Epub 2008 Mar 28. 11. Freeman A, Ogden C, Allen C, Emberton M. High-intensity-focused ultrasound in the treatment of primary prostate cancer: the first UK series. Br J Cancer 2009 Jul 7;101(1):19-26. 12. Uchida T, Nakano M, Shoji S, Omata T, Harano Y, Nagata Y et al. Ten-year biochemical disease-free survival after high intensity focused ultrasound (HIFU) for localized prostate cancer: comparison with three different generation devices. Abstract. Presented at AUA 2009 Chicago. 13. Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Usui Y et al. High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 2011 Feb; 107(3):378-82. 14. Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V, Mottet N et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology, 2010. Endereço para correspondência: R. Mauá, 1.111 - CEP 80030-200 Curitiba - PR. * Sites para consulta: www.uro-onco.org www.hifubrasil.com.br ** Não há conflitos de interesse com companhias farmacêuticas e/ou fabricantes de produtos médicos. Os artistas Marcelo Airoldi, Sarah Oliveira, Odilon Wagner, Amandha Lee, Caco Ciocler, Camila Morgado, Reynaldo Gianecchini, Drica Moraes e Mateus Solano apóiam essa causa! 80 Prática Hospitalar Ano XIII Nº 78 Nov-Dez/2011 Participe do Movimento você também! O Movimento contra o Linfoma (câncer do sangue) começa com você. Faça o auto-exame periodicamente, levando a mão ao pescoço, axilas e virilha (se você sentir seus gânglios inchados, procure um médico ou a ABRALE - 0800 773 99 73). Passe estas informações adiante e divulgue esta ação para o máximo de pessoas que puder. Com uma atitude simples, você pode salvar sua vida ou a de alguém que ama. Entre no movimento: www.movimentocontraolinfoma.com.br