HIV e AIDS Joana Hygino
Aspectos Históricos: HIV e AIDS 1977/78 Primeiros casos nos EUA, Haiti e África Central (só classificado 1982). 1980 Primeiro caso no Brasil, em São Paulo (só classificado em 1982). 1981 Primeiras preocupações das autoridades de saúde pública nos EUA com uma nova e misteriosa doença. Robert Gallo (EUA) descreve pela primeira vez um retrovírus humano (HTLV). 1982 Adoção temporária do nome Doença dos 5 H Homossexuais, Hemofílicos, Haitianos, Heroinômanos (usuários de heroína injetável), Hookers (profissionais do sexo).
Aspectos Históricos: HIV e AIDS 1983 Primeira notificação de caso de AIDS em criança. No Brasil, primeiro caso de AIDS no sexo feminino. A equipe de Luc Montagner, do Instituto Pasteur, na França, isola e caracteriza o HIV. 1985 Primeiro teste anti-hiv é disponibilizado para diagnóstico. 1987 A Assembléia Mundial de Saúde, com apoio da ONU, decide transformar o dia 1º de dezembro em Dia Mundial de Luta Contra a AIDS, para reforçar a solidariedade, a tolerância, a compaixão e a compreensão em relação às pessoas infectadas pelo HIV. Aprovação do AZT para tratamento.
Aspectos Históricos: HIV e AIDS 1988 Criação do Sistema Único de Saúde (SUS). O Ministério da Saúde inicia o fornecimento de medicamentos para tratamento das infecções oportunistas. Primeiro caso diagnosticado na população indígena. 1996 Primeiro consenso em terapia antiretroviral. Lei fixa o direito ao recebimento de medicação gratuita para tratamento da AIDS pelo SUS. 1997 Implantação da Rede Nacional de Laboratórios para o monitoramento de pacientes com HIV em terapia com antiretroviral.
Epidemiologia: Brasil Casos registrados desde 1980 até junho de 2010: 592.914 Tendências atuais: Incidência (número de novos casos por ano): em queda (taxa de incidência hoje oscila em torno de 20 casos de AIDS por 100 mil habitantes). Prevalência (número total de casos existentes entre 1980 e 2010): crescente (58% dos casos acumulados está concentrado na região Sudeste). Transmissão vertical: em acentuada queda.
Epidemiologia: Brasil Razão entre sexos: 1,6 homens para cada 1 mulher (2009). Faixa etária de maior incidência: 20 a 59 anos de idade. Principal forma de transmissão entre os maiores de 13 anos de idade (2009): sexual. : 94,9% em relações heterossexuais. : 42,9% em relações heterossexuais; 19,7% homossexuais e 7,8% bissexuais. O restante foi por transmissão sanguínea ou vertical.
Epidemiologia: Global 33 milhões de pessoas (HIV/AIDS). Incidência e Prevalência Global: em queda África Subsaariana: 22,5 milhões de pessoas com o HIV (3/4 ) América Latina: epidemia permanece estável (1,6 milhão com AIDS). Aumento de 150% no número de pessoas infectadas na Europa Oriental e Ásia Central. 90% das pessoas com HIV no Leste Europeu vivem na Ucrânia e na Rússia.
Transmissão do HIV
Transmissão Sexual
Transmissão Parenteral
Transmissão Vertical
Transmissão Ocupacional
O vírion do HIV
Considerações Gerais Família: Retroviridae Classificação: Lentivírus Tipos de HIV: HIV-1 HIV-2
Estrutura do vírion Integrase
Receptores Celulares para o HIV Receptor CD4 + Co-receptor de quimiocina (CCR5 ou CXCR4)
Cinética da Infecção na Célula-alvo gp41 CCR5 ou CXCR4
Células-alvo Linfócitos T CD4 + Células da linhagem monocítica (monócitos/macrófagos)
Cepas T-trópicas e cepas M-trópicas Células T naïve Células T efetoras/memória e Monócitos/macrófagos
Ciclo Replicativo do HIV
O início da infecção...
O início: A transmissão (mucosa genital ou retal) 1 única cepa inicia a infecção (M-trópica). O mecanismo de como o vírion ultrapassa o epitélio da mucosa não está claro ainda (transcitose, DC intraepiteliais ou passagem entre as células epiteliais da mucosa). Se a mucosa vaginal estiver íntegra (sem lesão por trauma físico ou sem uma co-infecção prévia), normalmente, é necessária mais de 1 exposição sexual para ocorrer a infecção. O muco cervicovaginal diminui a difusão da passagem do HIV pela mucosa vaginal. 1 as células infectadas: Células TCD4 + de memória da mucosa.
O início: O papel das Células Dendríticas
Etapas da Infecção pelo HIV
Fase de Eclipse Período de ~10 dias antes do RNA viral ser detectado no plasma. Alta replicação do HIV no local da infecção (mucosa) é suportada pelas células da imunidade inata que recrutam mais células TCD4 + efetoras/memória não- HIV-específicas.
Pico de viremia: A disseminação do HIV Ao final da fase de eclipse, vírus e células infectadas são drenados para os linfonodos, onde eles encontram mais células T CD4 + de memória (T CD4 + CCR5 + ). Células B também ajudam na disseminação do HIV através de seu receptor para o complemento (ic3b) CR2. Disseminação para todo o corpo, principalmente para a GALT (elevado número de células T CD4 + CCR5 + ). ~20% das TCD4 do GALT são infectadas inicialmente.
Pico de viremia: A disseminação do HIV Enquanto está ocorrendo a replicação viral (GALT e outros linfonodos) a viremia plasmática aumenta exponencialmente até alcançar o pico (normalmente, mais de 1 milhão de cópias de RNA/mL de sangue) (21 a 28 dias após a infecção). Ao pico da viremia, a contagem de células TCD4 + está baixo, mas depois ela retorna aos níveis normais no sangue (menos no GALT).
Set point viral (ponto de ajuste viral) Até o pico de viremia não há mutação, apesar da extensa ativação das células da imunidade inata. Depois disso, a carga viral diminui ao longo de 12 a 20 semanas até alcançar um nível mais estável (set point viral). Durante a queda na carga viral ocorrem as primeiras mutações. Mais de 60% das células T não infectadas na GALT se tornam ativadas e morrem por apoptose (liberação de micropartículas apoptóticas s gp120) ~80% de depleção das células TCD4 da GALT nas primeiras 3 semanas de infecção (> Th17).
Set point viral (ponto de ajuste viral) As células B não estão depletadas, mas suas respostas são prejudicadas pela destruição de outros tipos celulares importantes para o desenvolvimento do centro germinativo (TCD4 + : efetora, folicular e DC foliculares). Mais de 50% dos CG no intestino são perdidos até os primeiros 80 dias de infecção (lise das células B foliculares e indução massiva de apoptose).
Fase de eclipse Fase de disseminação Pico da viremia Set point viral
Curso da infecção pelo HIV
Eventos imunológicos envolvidos na proteção TCD8+ Lise da célula-alvo IL-2 Macrófagos IFN-γ IL-12 citocinas γδt ink T Células B Lise da célula-alvo IgG1/3
Aspectos Clínicos da Fase Aguda
Fase aguda Alta viremia Disseminação do vírus Síndrome de soroconversão ( flu-like ou mononucleose-like )
Fase aguda Sintomas inespecíficos: Febre Faringite Rash cutâneo Diarréia Hepatoesplenomegalia
Fase aguda Sintomas inespecíficos: Cansaço, astenia
Fase aguda Sintomas inespecíficos: Cefaléia
Fase aguda Sintomas inespecíficos: Linfadenopatia
Fase Crônica (Período de latência clínica)
Período de Latência Clínica Baixos Níveis de replicação viral Declínio progressivo de células TCD4 + periféricas TCD4 + = 499 a 350 células/mm 3
Classificação da progressão da doença Progressores normais : Pacientes que evoluem para AIDS no tempo esperado (~10 anos de infecção). Progressores rápidos: Pacientes que não controlam a viremia e evoluem para AIDS dentro de 3 anos de infecção. Progressores lentos: Mantém estáveis os níveis de células T CD4 + (> 500 células/mm 3 ) e baixa carga viral (< 10.000 cópias de RNA/mL) por 10 ou mais anos (2 a 4% de todos os infectados). Controladores de elite: Representam somente 1% dos infectados. Controlam a replicação do HIV abaixo de 50 cópias/ml. Expostos, mas não infectados: Indivíduos que mostram uma resistência em ser infectado pelo HIV, mesmo após múltiplas exposições.
Alguns fatores que aceleram a progressão para AIDS
Fatores imunológicos inerentes a um Progressor Lento / Controlador de elite Deleção ou mutação no CCR5 Tipo de HLA (B-27 = progressão lenta) Contagem de célula dendrítica > 10 células/ml Produção de CAF (fator de ativação citotóxica inibe a replicação do vírus) por células T CD8 + não-citotóxicas Maior produção de Acs neutralizantes Produção de quimiocinas que bloqueiam os co-receptores Infecção com vírus atenuado (exceção)
Desordens Imunológicas nos pacientes HIV+ Mecanismos diretos (célula infectada): Dano à membrana celular expressão de indutores de apoptose (Bim e Bax) expressão de inibidores de apoptose (Bcl-2) Ação imune nas células infectada Mecanismos indiretos (células não-infectadas): s gp120: anergia/apoptose nas células T CD4 + e nas DCs s Nef: expressão HLA-A, -B e CD1; expressão de HLA-E s Tat: inibe secreção de IL-12 e INF-α pelas DCs
Prejuízo funcional da célula T CD8 + Tat, Nef e Vpu, reduzem, em células infectadas, expressão de MHC I. Diminuição do conteúdo de perforina dos grânulos intracitoplasmáticos (exaustão clonal). Frequência elevada de células T CD8 + em exaustão AICD Diminuição do linfócito T CD4 + ( IL-2) Diminuição da expressão de CCR7 (Endereçamento para os linfonodos) Expressão anormal de KIR sobre as células T CD8 +
Alterações em outros componentes do SI Célula B: Ativação policlonal (gp120) Hipergamaglobulinemia ( IgE total inespecífico) Neutrófilos: Diminuição dos componentes microbicidas não-oxidativos NK: Diminuição da capacidade de reconhecer célula infectada Diminuição da expressão de CD16 SFM: Boa replicabilidade com poucos efeitos citopáticos (reservatório) Aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias Diminuição da expressão de MHC II Diminuição da expressão de receptores para Fc e Complemento Anormalidades na produção de ROIs
Cinética de citocinas e curso da infecção A presença crônica dos Ags virais induz a produção de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias no hospedeiro (IFN-γ, IL-12, TNF-α, IL-1, IL-6) o que acaba esgotando a resposta Th1. No entanto, a resposta inflamatória da resposta imune inata continua, de maneira precária.
Citocinas inflamatórias PAMPs (LPS, bdna) T Fas + PD-1 + Tim-3 + CTLA-4 + Tregs TCD8 TCD4 NKT stcd4 Tγδ stcd8 Translocação microbiana Hormônios do Stress Colapso das barreiras imunes e danos aos enterócitos Perda dramática das células T CD4 + CCR5 + (perda + importante: Th17 e Treg) Replicação viral
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) Aspectos Clínicos
AIDS Destruição do tecido linfóide periférico Aumento descontrolado da replicação viral Infecções Oportunistas T CD4 + < 350 células/mm³
AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Febre de origem obscura
AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Perda de peso
AIDS Sinais e Sintomas inespecíficos: Astenia, queda de cabelo, onicomicoses frequentes, pele ressecada, dermatite, perda de massa muscular, dispnéia aos esforços, diarréia crônica, perda de apetite,...
AIDS Doenças oportunistas: Toxoplasmose Candidíase (esofagiana, traqueal, pulmonar) M. tuberculosis (extra-pulmonar) Herpes simples (disseminada, mucocutânea > 1mês) Herpes zoster (disseminada, localizada) Sarcoma de Kaposi (SK tumor maligno do endotélio linfático) Linfomas Carcinoma de colo de Útero (HPV)
Diagnóstico Laboratorial
Diagnóstico Laboratorial Teste sorológico: Teste rápido Teste de triagem ELISA (2x) Teste de triagem Western-blot (p24, gp41, gp120 e gp160) (1x) Teste confirmatório Antigenemia para p24 Marcadores laboratoriais da infecção pelo HIV: Citometria de Fluxo Contagem de células T CD4 + (relação entre células CD4 + /CD8 + ) RT-PCR - Carga viral Avaliação da funcionalidade do sistema imune: Ensaio de proliferação com PBMC desafiadas com diferentes antígenos Testes de avaliação da imunidade celular (PPD, Ag de Cândida, etc.)
HAART Terapia Antiretroviral Altamente Ativa
Seguimento Clínico CD4: 200-350 células/mm 3 - Faixa ideal para início de tratamento CD4: < 200 - Tratamento + profilaxia para infecções oportunistas Qualquer CD4: Tratamento obrigatório em caso de doença oportunista ou gravidez. Falha terapêutica: Virológica, imunológica, clínica
Grupos de antiretrovirais utilizados na terapia anti-hiv autorizados pelo Ministério da Saúde do Brasil Inibidor da Transcriptase Inibidor da Inibidor de Inibidor de Inibidor de Inibidor de Reversa nucleosídios ou Transcriptase Protease Integrase * Fusão* Co- nucleotídios Reversa não (IP) receptor* (ITRN) nucleosídios (ITRNN) Zidovudina (ZDV, AZT) Nevirapina (NVP) Saquinavir (SQV) Raltegravir Efuvertide Maraviroc Didanosina (ddi) Efavirenz (EFZ) Ritonavir (RTV) Vicriviroc Zalcitabina (ddc) Etraviripina (TMC- Indinavir (IDV) Estavudina (d4t) 125) Nelfinavir (NFV) Lamivudina (3TC) Amprenavir (APV) Tenofovir (TDF) Lopinavir (LPV) Atazanavir (ATV)
Reconstituição imunológica em pacientes com AIDS submetidos a HAART Células T CD4 + periféricas (controle da CVP) Frequência de células T naïves (TRECs + ) e T de memória central Marcadores de ativação celular
HAART + imunoterapias adjuvantes IL-2 IL-7 GH Transplante tímico Transplante de medula-óssea Vacinação contra doenças infecto-contagiosas
Desenho de uma Vacina Ideal Tem que estimular uma resposta TCD8 + a múltiplos epítopos, especialmente àqueles que são altamente conservados. Tem que estimular rapidamente a produção e secreção de Acs neutralizantes contra os Ags do envelope.