Modelagem da estrutura de covariância na análise de medidas repetidas

Modelagem da estrutura de covariância na análise de medidas repetidas Marisol García Peña Sergio Arciniegas Alarcón Universidade de São Paulo Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz Departamento de Ciências Exatas Estatística e Experimentação Agronômica Piracicaba, Agosto de 2012 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 1 / 32

Sumário 1 Introdução 2 Descrição dos dados 3 Modelo Misto para medidas repetidas 4 Estruturas de covariância Simples - SIM Simétrica Composta - CS Autoregressiva de Ordem 1 - AR(1) Autoregressiva com efeito aleatório para individuos - AR(1)+RE Toeplitz - TOEP Não estruturada - UN 5 PROC MIXED do SAS 6 Comparação 7 Efeitos da estrutura da covariância 8 Referências Bibliográficas MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 2 / 32

Introdução Modelo Linear Misto Efeitos fixos + Efeitos aleatórios E [Y ] V [Y ] Medidas repetidas Observações coletadas em diferentes tempos, individuos alocados ao acaso nos grupos de tratamentos Efeitos fixos Tratamentos e tempo Efeitos aleatórios Variação entre e dentro de individuos As observações no mesmo individuo em diferentes tempos geralmente estão correlacionadas As observações em diferentes individuos assumem independência (depende do delineamento) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 3 / 32

Introdução Modelo Linear Misto Efeitos fixos + Efeitos aleatórios E [Y ] V [Y ] Medidas repetidas Observações coletadas em diferentes tempos, individuos alocados ao acaso nos grupos de tratamentos Efeitos fixos Tratamentos e tempo Efeitos aleatórios Variação entre e dentro de individuos As observações no mesmo individuo em diferentes tempos geralmente estão correlacionadas As observações em diferentes individuos assumem independência (depende do delineamento) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 3 / 32

Introdução cont. Modelo misto para medidas repetidas Permite analisar os efeitos fixos de tempo e tratamento, também a covariância entre observações do mesmo individuo em diferentes tempos Passos 1 Modelagem da estrutura média 2 Especificar um modelo para a estrutura da covariância dos dados 3 Mínimos Quadrados Generalizados 4 Inferências MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 4 / 32

Introdução cont. Modelo misto para medidas repetidas Permite analisar os efeitos fixos de tempo e tratamento, também a covariância entre observações do mesmo individuo em diferentes tempos Passos 1 Modelagem da estrutura média 2 Especificar um modelo para a estrutura da covariância dos dados 3 Mínimos Quadrados Generalizados 4 Inferências MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 4 / 32

Introdução cont. Modelo misto para medidas repetidas Permite analisar os efeitos fixos de tempo e tratamento, também a covariância entre observações do mesmo individuo em diferentes tempos Passos 1 Modelagem da estrutura média 2 Especificar um modelo para a estrutura da covariância dos dados 3 Mínimos Quadrados Generalizados 4 Inferências MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 4 / 32

Descrição dos dados Comparar efeitos de dois medicamentos A, B e um placebo, P, sobre a capacidade respiratória CR. 24 pacientes foram alocados em cada um dos grupos de tratamento. CR foi medida antes de começar o tratamento, CRbase. Foram considerados tempos de 1 hora, total de 8 horas (8 tempos). Análise PROC MIXED Medicamento Paciente Hora CRbase CR MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 5 / 32

Descrição dos dados Comparar efeitos de dois medicamentos A, B e um placebo, P, sobre a capacidade respiratória CR. 24 pacientes foram alocados em cada um dos grupos de tratamento. CR foi medida antes de começar o tratamento, CRbase. Foram considerados tempos de 1 hora, total de 8 horas (8 tempos). Análise PROC MIXED Medicamento Paciente Hora CRbase CR MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 5 / 32

Descrição dos dados cont. Médias das medidas repetidas de CR para cada grupo de medicamento MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 6 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas Assumimos um DIC para pacientes en g grupos de tratamentos con n i, individuos alocados no grupo i. Assume-se que há t medições no tempo igualmente espaçadas sobre cada individuo. Y ijk Valor da resposta medida no tempo k do individuo j no grupo i, i = 1,..., g; j = 1,..., n i ; k = 1,..., t. Erros normalmente distribuídos. Parte Fixa E [Y ijk ] = µ ijk Modelado como uma função do tratamento, do tempo e outras covariavéis de efeito fixo. Parte Aleatória Especifica a estrutura de covariância das observações. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 7 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. cov(y ijk, Y i j l) = 0, se i = i ou j = j cov(y ijk, Y ijl ) = σ kl, σ 2 k = σ kk (Covariância não estruturada) Modelo Misto para Capacidade Respiratória - CR Y ijk = µ + λx ij + α i + d ij + τ k + (ατ) ik + e ijk (1) λ Coeficiente fixo da covariável x ij = CRbase para o paciente j no grupo i α i Parâmetro correspondente ao medicamento i τ k Parâmetro correspondente à hora k (ατ) ik Interação medicamento i e hora k d ij N(0, σd 2 ) Paciente j, grupo i e ijk N(0, σe 2 ) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 8 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. cov(y ijk, Y i j l) = 0, se i = i ou j = j cov(y ijk, Y ijl ) = σ kl, σ 2 k = σ kk (Covariância não estruturada) Modelo Misto para Capacidade Respiratória - CR Y ijk = µ + λx ij + α i + d ij + τ k + (ατ) ik + e ijk (1) λ Coeficiente fixo da covariável x ij = CRbase para o paciente j no grupo i α i Parâmetro correspondente ao medicamento i τ k Parâmetro correspondente à hora k (ατ) ik Interação medicamento i e hora k d ij N(0, σd 2 ) Paciente j, grupo i e ijk N(0, σe 2 ) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 8 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. E (Y ijk ) = µ + λx ij + α i + τ k + (ατ) ik V (Y ijk ) = σ 2 d + σ 2 e cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 d + cov(e ijk, e ijl ) Modelo Misto para Capacidade Respiratória - CR. Matricialmente Y = Xβ + ZU + e (2) X Matriz de coeficientes conhecidos dos parâmetros de efeito fixo µ, λ, α i, τ k, (ατ) ik β Vetor de parâmetros de efeito fixo Z Matriz de coeficientes (zeros e uns) do efeito aleatório do paciente d ij U Vetor de parâmetros de efeitos aleatórios d ij e Vetor de erros e ijk MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 9 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. E (Y ijk ) = µ + λx ij + α i + τ k + (ατ) ik V (Y ijk ) = σ 2 d + σ 2 e cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 d + cov(e ijk, e ijl ) Modelo Misto para Capacidade Respiratória - CR. Matricialmente Y = Xβ + ZU + e (2) X Matriz de coeficientes conhecidos dos parâmetros de efeito fixo µ, λ, α i, τ k, (ατ) ik β Vetor de parâmetros de efeito fixo Z Matriz de coeficientes (zeros e uns) do efeito aleatório do paciente d ij U Vetor de parâmetros de efeitos aleatórios d ij e Vetor de erros e ijk MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 9 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. G = V (U) e R = V (e) V (Y) = ZGZ + R entre pac. dentro pac. da estrutura de cov. X, Z, R e e correspondem ao individuo j no grupo i, notado por X ij, Z ij, R ij, e ij MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 10 / 32

Modelo Misto para medidas repetidas cont. G = V (U) e R = V (e) V (Y) = ZGZ + R entre pac. dentro pac. da estrutura de cov. X, Z, R e e correspondem ao individuo j no grupo i, notado por X ij, Z ij, R ij, e ij MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 10 / 32

Estruturas de covariância Representar V(Y) como uma função de um número pequeno de parâmetros usando G e R (R ij ). Estruturas referem-se ao padrão da covariância das medidas no mesmo individuo. Geralmente, as covariâncias entre 2 observações no mesmo indiviudo só dependem da distância dos tempos entre as medições, chamado de lag e a variância é constante sobre o tempo. Assumindo que as medições são igualmente espaçadas lag entre Y ijk e Y ijl é k l corr XXX (lag) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 11 / 32

Estrutura Simples - SIM cov(y ijk, Y ijl ) = 0 se k = l, V (Y ijk ) = σ 2 SIM Observações independentes ainda no mesmo individuo e variância homogênea corr SIM (lag) = 0 A estrutura não é realista para a maioria de dados de medidas repetidas, pois especifica que as observações no mesmo paciente são independentes. G = 0 e R = σ 2 SIM I Modelo 2 d ij = 0 (σ 2 d = 0), cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 SIM Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 12 / 32

Estrutura Simples - SIM cov(y ijk, Y ijl ) = 0 se k = l, V (Y ijk ) = σ 2 SIM Observações independentes ainda no mesmo individuo e variância homogênea corr SIM (lag) = 0 A estrutura não é realista para a maioria de dados de medidas repetidas, pois especifica que as observações no mesmo paciente são independentes. G = 0 e R = σ 2 SIM I Modelo 2 d ij = 0 (σ 2 d = 0), cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 SIM Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 12 / 32

Estrutura Simples - SIM cov(y ijk, Y ijl ) = 0 se k = l, V (Y ijk ) = σ 2 SIM Observações independentes ainda no mesmo individuo e variância homogênea corr SIM (lag) = 0 A estrutura não é realista para a maioria de dados de medidas repetidas, pois especifica que as observações no mesmo paciente são independentes. G = 0 e R = σ 2 SIM I Modelo 2 d ij = 0 (σ 2 d = 0), cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 SIM Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 12 / 32

Estrutura Simétrica Composta - CS cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 CS,b se k = l, V (Y ijk) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Observações no mesmo individuo têm covariância e variância homogêneas corr CS (lag) = σ 2 CS,b σ 2 CS,b + σ2 CS,w A correlação não depende do valor do lag As correlações entre 2 observações são iguais para todos os pares de observações no mesmo individuo. G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I Modelo 2 σ 2 d = σ 2 CS,d, cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Mod.1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 13 / 32

Estrutura Simétrica Composta - CS cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 CS,b se k = l, V (Y ijk) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Observações no mesmo individuo têm covariância e variância homogêneas corr CS (lag) = σ 2 CS,b σ 2 CS,b + σ2 CS,w A correlação não depende do valor do lag As correlações entre 2 observações são iguais para todos os pares de observações no mesmo individuo. G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I Modelo 2 σ 2 d = σ 2 CS,d, cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Mod.1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 13 / 32

Estrutura Simétrica Composta - CS cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 CS,b se k = l, V (Y ijk) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Observações no mesmo individuo têm covariância e variância homogêneas corr CS (lag) = σ 2 CS,b σ 2 CS,b + σ2 CS,w A correlação não depende do valor do lag As correlações entre 2 observações são iguais para todos os pares de observações no mesmo individuo. G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I Modelo 2 σ 2 d = σ 2 CS,d, cov(e ijk, e ijl ) = 0 para k = l e V (e ijk ) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Mod.1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 13 / 32

Estrutura Simétrica Composta - CS cont. G = 0 e R = σ 2 CS,w I + σ2 CS,b J Modelo 2 σ 2 d = 0, cov(e ijk, e ijl ) = σ 2 CS,b para k = l e V (e ijk) = σ 2 CS,b + σ 2 CS,w Mod.1 Esta estrutura implica correlação não negativa entre pares de observações dentro de individuos. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 14 / 32

Estrutura Autoregressiva de Ordem 1 - AR(1) cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) se k = l, V (Y ijk) = σ 2 AR(1) Covariâncias entre observações no mesmo individuo não são iguais, mas tendem para cero enquanto aumenta o lag. corr AR(1) (lag) = ρ lag AR(1) Observações no mesmo individuo mas com maiores intervalos de tempo, serão independentes, isto não é realista. G = 0 e R ij = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 2 σ 2 d = 0, cov(e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 15 / 32

Estrutura Autoregressiva de Ordem 1 - AR(1) cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) se k = l, V (Y ijk) = σ 2 AR(1) Covariâncias entre observações no mesmo individuo não são iguais, mas tendem para cero enquanto aumenta o lag. corr AR(1) (lag) = ρ lag AR(1) Observações no mesmo individuo mas com maiores intervalos de tempo, serão independentes, isto não é realista. G = 0 e R ij = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 2 σ 2 d = 0, cov(e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 15 / 32

Estrutura Autoregressiva de Ordem 1 - AR(1) cov(y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) se k = l, V (Y ijk) = σ 2 AR(1) Covariâncias entre observações no mesmo individuo não são iguais, mas tendem para cero enquanto aumenta o lag. corr AR(1) (lag) = ρ lag AR(1) Observações no mesmo individuo mas com maiores intervalos de tempo, serão independentes, isto não é realista. G = 0 e R ij = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 2 σ 2 d = 0, cov(e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1) ρ k l AR(1) Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 15 / 32

Estrutura Autoregressiva com efeito aleatório para individuos (pacientes) - AR(1)+RE cov (Y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρ k l AR(1)+RE V (Y ijk ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w corr AR(1)+RE (lag) = σ2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρlag AR(1)+RE σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w Covariância entre observações do mesmo individuo é resultado de duas fontes G = σ 2 AR(1)+RE,b I e R ij Modelo 2 σ 2 d = σ 2 AR(1)+RE,b ; cov (e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,w ρ k l Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 16 / 32

Estrutura Autoregressiva com efeito aleatório para individuos (pacientes) - AR(1)+RE cov (Y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρ k l AR(1)+RE V (Y ijk ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w corr AR(1)+RE (lag) = σ2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρlag AR(1)+RE σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w Covariância entre observações do mesmo individuo é resultado de duas fontes G = σ 2 AR(1)+RE,b I e R ij Modelo 2 σ 2 d = σ 2 AR(1)+RE,b ; cov (e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,w ρ k l Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 16 / 32

Estrutura Autoregressiva com efeito aleatório para individuos (pacientes) - AR(1)+RE cov (Y ijk, Y ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρ k l AR(1)+RE V (Y ijk ) = σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w corr AR(1)+RE (lag) = σ2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w ρlag AR(1)+RE σ 2 AR(1)+RE,b + σ2 AR(1)+RE,w Covariância entre observações do mesmo individuo é resultado de duas fontes G = σ 2 AR(1)+RE,b I e R ij Modelo 2 σ 2 d = σ 2 AR(1)+RE,b ; cov (e ijk, e ijl ) = σ 2 AR(1)+RE,w ρ k l Modelo 1 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 16 / 32

Toeplitz (TOEP) cov (Y ijk, Y ijl ) = σ TOEP, k l ; V (Y ijk ) = σ 2 TOEP Covariância depende unicamente do lag corr TOEP (lag) = σ TOEP, lag σ 2 TOEP G = 0; R diag. princ. ( σ 2 TOEP). Elementos da sub-diagonal k l = lag são σ TOEP, k l linha k, coluna l. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 17 / 32

Toeplitz (TOEP) cov (Y ijk, Y ijl ) = σ TOEP, k l ; V (Y ijk ) = σ 2 TOEP Covariância depende unicamente do lag corr TOEP (lag) = σ TOEP, lag σ 2 TOEP G = 0; R diag. princ. ( σ 2 TOEP). Elementos da sub-diagonal k l = lag são σ TOEP, k l linha k, coluna l. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 17 / 32

Toeplitz (TOEP) cov (Y ijk, Y ijl ) = σ TOEP, k l ; V (Y ijk ) = σ 2 TOEP Covariância depende unicamente do lag corr TOEP (lag) = σ TOEP, lag σ 2 TOEP G = 0; R diag. princ. ( σ 2 TOEP). Elementos da sub-diagonal k l = lag são σ TOEP, k l linha k, coluna l. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 17 / 32

Não Estruturada - UN cov (Y ijk, Y ijl ) = σ UN,kl É completamente geral Sem padrão na matriz de covariâncias Número grande de parâmetros. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 18 / 32

PROC MIXED do SAS proc mixed data = CR; class medicamento paciente hr; model CR = CRbase medicamento hr medicamento*hr; Minimos Quadrados para o modelo Y ijk = µ + λx ij + α i + d ij + τ k + (ατ) ik + e ijk V (Y) = σ 2 I G = 0 e R = σ 2 I random e/ou repeated Estrutura de cov. REML ou ML estimativa dos parâmetros. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 19 / 32

PROC MIXED do SAS proc mixed data = CR; class medicamento paciente hr; model CR = CRbase medicamento hr medicamento*hr; Minimos Quadrados para o modelo Y ijk = µ + λx ij + α i + d ij + τ k + (ατ) ik + e ijk V (Y) = σ 2 I G = 0 e R = σ 2 I random e/ou repeated Estrutura de cov. REML ou ML estimativa dos parâmetros. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 19 / 32

PROC MIXED do SAS proc mixed data = CR; class medicamento paciente hr; model CR = CRbase medicamento hr medicamento*hr; Minimos Quadrados para o modelo Y ijk = µ + λx ij + α i + d ij + τ k + (ατ) ik + e ijk V (Y) = σ 2 I G = 0 e R = σ 2 I random e/ou repeated Estrutura de cov. REML ou ML estimativa dos parâmetros. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 19 / 32

PROC MIXED no SAS cont. type = tipo de estrutura G ou R r e rcorr (repeated) imprime a forma de R cov. ou corr. g e gcorr (random) imprime a forma de G cov. ou corr. v e vcorr (random) imprime a forma de V = ZGZ +R Saída básica Tabela estimativas dos parâmetros estrutura Tabela testes efeitos fixos. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 20 / 32

PROC MIXED no SAS cont. Além do programa utilizado em geral para medidas repetidas devem ser acrescentados o seguintes comandos: 1 Simples repeated/type = simple subject=paciente(medicamento); 2 Simétrica composta Opção 1 Opção 2 G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I random paciente(medicamento); G = 0 e R ij = σ 2 CS,w I + σ2 CS,b J repeated/type=cs subject=paciente(medicamento) r rcorr; 3 AR(1) repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 21 / 32

PROC MIXED no SAS cont. Além do programa utilizado em geral para medidas repetidas devem ser acrescentados o seguintes comandos: 1 Simples repeated/type = simple subject=paciente(medicamento); 2 Simétrica composta Opção 1 Opção 2 G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I random paciente(medicamento); G = 0 e R ij = σ 2 CS,w I + σ2 CS,b J repeated/type=cs subject=paciente(medicamento) r rcorr; 3 AR(1) repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 21 / 32

PROC MIXED no SAS cont. Além do programa utilizado em geral para medidas repetidas devem ser acrescentados o seguintes comandos: 1 Simples repeated/type = simple subject=paciente(medicamento); 2 Simétrica composta Opção 1 Opção 2 G = σ 2 CS,b I e R = σ2 CS,w I random paciente(medicamento); G = 0 e R ij = σ 2 CS,w I + σ2 CS,b J repeated/type=cs subject=paciente(medicamento) r rcorr; 3 AR(1) repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 21 / 32

PROC MIXED no SAS cont. 4 Autoregressiva com efeito aleatório para paciente (individuos)- AR(1)+RE random paciente(medicamento); repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento); random G = σ 2 AR(1)+RE,b I. repeated define R ij autorregressivo com parâmetro σ 2 AR(1)+RE,w e ρ AR(1)+RE. random int/subject=paciente(medicamento) v vcorr; 5 Toeplitz (G = 0) repeated/type=toep subject=paciente(medicamento) r rcorr; 6 Não estruturada (UN) repeated/type=un subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 22 / 32

PROC MIXED no SAS cont. 4 Autoregressiva com efeito aleatório para paciente (individuos)- AR(1)+RE random paciente(medicamento); repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento); random G = σ 2 AR(1)+RE,b I. repeated define R ij autorregressivo com parâmetro σ 2 AR(1)+RE,w e ρ AR(1)+RE. random int/subject=paciente(medicamento) v vcorr; 5 Toeplitz (G = 0) repeated/type=toep subject=paciente(medicamento) r rcorr; 6 Não estruturada (UN) repeated/type=un subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 22 / 32

PROC MIXED no SAS cont. 4 Autoregressiva com efeito aleatório para paciente (individuos)- AR(1)+RE random paciente(medicamento); repeated/type=ar(1) subject=paciente(medicamento); random G = σ 2 AR(1)+RE,b I. repeated define R ij autorregressivo com parâmetro σ 2 AR(1)+RE,w e ρ AR(1)+RE. random int/subject=paciente(medicamento) v vcorr; 5 Toeplitz (G = 0) repeated/type=toep subject=paciente(medicamento) r rcorr; 6 Não estruturada (UN) repeated/type=un subject=paciente(medicamento) r rcorr; MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 22 / 32

PROC MIXED no SAS cont. Saída básica para estrutura CS Estimat. de parâm. de covariância (REML) Parâmetros Individuo Estimativa CS Paciente(medicamento) 0.2063 Erro 0.0631 Testes dos efeitos fixos F. de V. g.l. Num. g.l. Den. F Tipo III Valor-p CRbase 1 68 76.42 0.0001 Medic. 2 68 7.24 0.0014 hr 7 483 38.86 0.0001 Medic.*hr 14 483 7.11 0.0001 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 23 / 32

Comparação das estruturas Busca-se uma estrutura com bom ajuste para estimativas da UN. Estimativas de cov. e corr. para dados de CR - med. rep. Não estruturada T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 0.226 0.216 0.211 0.204 0.175 0.163 0.128 0.168 0.893 0.259 0.233 0.243 0.220 0.181 0.156 0.195 0.880 0.908 0.254 0.252 0.219 0.191 0.168 0.204 0.784 0.892 0.915 0.299 0.240 0.204 0.190 0.226 0.688 0.807 0.813 0.822 0.286 0.232 0.204 0.247 0.675 0.698 0.745 0.735 0.855 0.258 0.214 0.245 0.516 0.590 0.643 0.670 0.733 0.812 0.270 0.233 0.642 0.701 0.742 0.755 0.845 0.882 0.820 0.299 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 24 / 32

Comparação das estruturas cont. Estimativas de variâncias, covariâncias e correlações para CR - REML Med.Rep. Tipo T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 Simples - cov 0.267 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Simples - corr 1.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 CS - cov 0.269 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206 0.206 CS - corr 1.0 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766 0.766 AR(1) - cov 0.266 0.228 0.195 0.167 0.143 0.123 0.105 0.090 AR(1) - corr 1.0 0.856 0.733 0.629 0.538 0.461 0.394 0.338 AR(1)+RE - cov 0.268 0.230 0.209 0.198 0.192 0.189 0.187 0.186 AR(1)+RE - corr 1.0 0.858 0.780 0.739 0.716 0.705 0.698 0.694 TOEP - cov 0.266 0.228 0.216 0.207 0.191 0.183 0.169 0.158 TOEP - corr 1.0 0.858 0.811 0.777 0.716 0.686 0.635 0.593 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 25 / 32

Comparação das estruturas cont. (a) CS (b) AR(1) (c) AR(1)+RE MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 26 / 32

Comparação das estruturas cont. Critério de informação de Akaike - (AIC); Critério Bayesiano de Schwarz (SBC) ) ) AIC = l ( θ q; SBC = l ( θ (q/2) log (N ). ) l ( θ logaritmo da verossimilhança ou verossimilhança restrita. q Número de parâmetros na matriz de covariâncias. p Número de parâmetros de efeito fixo. N Número total de observações (N, para ML e N p para REML). MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 27 / 32

Comparação das estruturas cont. Critério de informação de Akaike - (AIC); Critério Bayesiano de Schwarz (SBC) ) ) AIC = l ( θ q; SBC = l ( θ (q/2) log (N ). ) l ( θ logaritmo da verossimilhança ou verossimilhança restrita. q Número de parâmetros na matriz de covariâncias. p Número de parâmetros de efeito fixo. N Número total de observações (N, para ML e N p para REML). MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 27 / 32

Comparação das estruturas cont. AIC e SBC para as estruturas de covariância Nome AIC SBC 1. Simples -459.5-461.6 2. Simétrica composta -175.6-179.9 3. Autorregressiva (1) -139.5-143.8 4. Autorregressiva (1) + RE -126.5-132.9 5. Toeplitz -121.9-139.2 6. Não estruturada -110.1-187.7 MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 28 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre o teste F Simples e CS Produz valores F grandes variacão entre individuos=0 ou constante. AR(1) subestima cov. valores F pequenos. entre observações com intervalo distante AR(1)+RE, Toeplitz e UN valores F similares para ef. fixos. Estimativas de combinações lineares são iguais para qualquer estrutura exceto: 1 Dados desbalanceados. 2 Covariável que varia com o tempo. 3 Tendência polinomial efeitos do tempo. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 29 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre o teste F Simples e CS Produz valores F grandes variacão entre individuos=0 ou constante. AR(1) subestima cov. valores F pequenos. entre observações com intervalo distante AR(1)+RE, Toeplitz e UN valores F similares para ef. fixos. Estimativas de combinações lineares são iguais para qualquer estrutura exceto: 1 Dados desbalanceados. 2 Covariável que varia com o tempo. 3 Tendência polinomial efeitos do tempo. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 29 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre o teste F Simples e CS Produz valores F grandes variacão entre individuos=0 ou constante. AR(1) subestima cov. valores F pequenos. entre observações com intervalo distante AR(1)+RE, Toeplitz e UN valores F similares para ef. fixos. Estimativas de combinações lineares são iguais para qualquer estrutura exceto: 1 Dados desbalanceados. 2 Covariável que varia com o tempo. 3 Tendência polinomial efeitos do tempo. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 29 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre o teste F Simples e CS Produz valores F grandes variacão entre individuos=0 ou constante. AR(1) subestima cov. valores F pequenos. entre observações com intervalo distante AR(1)+RE, Toeplitz e UN valores F similares para ef. fixos. Estimativas de combinações lineares são iguais para qualquer estrutura exceto: 1 Dados desbalanceados. 2 Covariável que varia com o tempo. 3 Tendência polinomial efeitos do tempo. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 29 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Dados balanceados estimativas de contrastes iguais erros padrão diferentes. No exemplo: V (Y A.1 Y A.k ) = [σ 1,1 + σ k,k 2σ 1,k ] 24 σ k,l = cov (y ijk, y ijl ) número pequeno de parâmetros. Estrutura simples dados independentes com homogeneidade de variância (erros maiores). Estrutura simétrica composta variación entre e dentro e.p. função do comp. de var. dentro de individuos. Não são apropriadas. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 30 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Dados balanceados estimativas de contrastes iguais erros padrão diferentes. No exemplo: V (Y A.1 Y A.k ) = [σ 1,1 + σ k,k 2σ 1,k ] 24 σ k,l = cov (y ijk, y ijl ) número pequeno de parâmetros. Estrutura simples dados independentes com homogeneidade de variância (erros maiores). Estrutura simétrica composta variación entre e dentro e.p. função do comp. de var. dentro de individuos. Não são apropriadas. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 30 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Dados balanceados estimativas de contrastes iguais erros padrão diferentes. No exemplo: V (Y A.1 Y A.k ) = [σ 1,1 + σ k,k 2σ 1,k ] 24 σ k,l = cov (y ijk, y ijl ) número pequeno de parâmetros. Estrutura simples dados independentes com homogeneidade de variância (erros maiores). Estrutura simétrica composta variación entre e dentro e.p. função do comp. de var. dentro de individuos. Não são apropriadas. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 30 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Dados balanceados estimativas de contrastes iguais erros padrão diferentes. No exemplo: V (Y A.1 Y A.k ) = [σ 1,1 + σ k,k 2σ 1,k ] 24 σ k,l = cov (y ijk, y ijl ) número pequeno de parâmetros. Estrutura simples dados independentes com homogeneidade de variância (erros maiores). Estrutura simétrica composta variación entre e dentro e.p. função do comp. de var. dentro de individuos. Não são apropriadas. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 30 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Estrutura autorregressiva - AR(1) subestima a correlação entre observações intervalos de tempo distantes (corr 0) Estruturas AR(1)+RE, Toeplitz e UN: 1 Variância entre individuos. Mesmo padrão com o lag aumentando. 2 Erros padrão seguem uma tendência como função do lag. 3 Nas três estruturas e.p(lag maior)>e.p(lag menor) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 31 / 32

Efeitos da estrutura de covariância sobre erros padrão Estrutura autorregressiva - AR(1) subestima a correlação entre observações intervalos de tempo distantes (corr 0) Estruturas AR(1)+RE, Toeplitz e UN: 1 Variância entre individuos. Mesmo padrão com o lag aumentando. 2 Erros padrão seguem uma tendência como função do lag. 3 Nas três estruturas e.p(lag maior)>e.p(lag menor) MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 31 / 32

Referências CNAAN, A., LAIRD, N.M., SLASOR, P. Using the general linear mixed model to analyze unbalanced repeated measures and longitudinal data. Statistics in Medicine, v.16, p.2349-2380, 1997. DIGGLE, P.J. An approach to the analysis of repeated measures. Biometrics, v.44, p.959-971, 1988. DIGGLE, P.J., LIANG, K-Y, ZEGER, S.L. Analysis of Longitudinal Data. Oxford University Press: New York, 1994. LITTELL, R. C., PENDERGAST, J., NATARAJAN, R. Tutorial in Biostatistics. Modelling covariance structure in the analysis of repeated measures data. Statistics in Medicine, v.19, p.1793-1819, 2000. MGP-SAA (ESALQ/USP) Estrutura de covariância Piracicaba, Agosto de 2012 32 / 32