FERRAMENTAPARAQUANTIFICAÇÃO OBJETIVADE SEQUELAS PULMONARES NO ACOMPANHAMENTO DE PACIENTES COM TUBERCULOSE

Internationaljoint Conference RADIO 2014 Gramado, RS, Brazil, Augustl 26-29, 2014 SOCIEDADEBRASILEIRA DEPROTEÇÃO RADIOLÕGICA - SBPR FERRAMENTAPARAQUANTIFICAÇÃO OBJETIVADE SEQUELAS PULMONARES NO ACOMPANHAMENTO DE PACIENTES COM TUBERCULOSE Guilherme Giacomini, Matheus Alvarez, Diana R. de Pina, Fernando A. Bacchim 1 1 1 1 Neto, Paulo C. M. Pereira, Sérgio M. Ribeiro, José Ricardo de A. Miranda 1 Departamento de Física e Biofísica - Instituto de Biociências de Botucatu (IBB) Universidade Júlio de Mesquita Filho (UNESP) Distrito de Rubião Júnior, S/N 18618-970 Botucatu - SP - Brasil *guigiacomini92@aluno.ibb.unesp.br 2 Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem - Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) Universidade Júlio de Mesquita Filho (UNESP) Av. Prof Montenegro Distrito de Rubião Junior, s/n 18618-970 Botucatu, SP RESUMO Tuberculose (TB), causada pelo Mycobacterium tuberculosis, é uma doença infecciosa antiga que continua sendo um problema de saúde global. A radiografia de tórax é o exame comumente realizado na avaliação da evolução da TB. No entanto, métodos de quantificação de comprometimento pulmonar são normalmente realizados em exames de tomografia computadorizada (TC). Esta quantificação objetiva é importante no acompanhamento radiológico do paciente, através da avaliação da evolução e tratamento da TB. Porém, uma quantificação precisa se torna inviável pela quantidade de exames de TC necessários, devido à alta dose submetida ao paciente e alto custo à instituição. A proposta deste trabalho é desenvolver uma ferramenta de quantificação das sequelas pulmonares causadas pela TB através de radiografias de tórax. Almejando o objetivo proposto, desenvolveu-se um algoritmo de processamento computacional, criando-se uma representação tridimensional dos pulmões, com regiões de sequelas dilatadas em seu interior. Fez-se também a quantificação das sequelas pulmonares dos mesmos pacientes através de exames de TC realizados em datas próximas, minimizando as diferenças na evolução da doença. As quantificações a partir dos dois métodos foram comparadas, com resultados que sugerem a eficácia e aplicabilidade da ferramenta desenvolvida, possibilitando menor dose no acompanhamento radiológico do paciente ao longo do tratamento. 1. INTRODUÇÃO A Tuberculose (TB), causada pelo Mycobacterium tuberulosis, continua sendo um grande problema de saúde global. Esta provoca problemas de saúde em milhões de pessoas a cada ano e é classificada como a segunda principal causa de morte por doença infecciosa no mundo, após o vírus da imunodeficiência humana (HIV). As últimas estimativas são de que houve 8,6 milhões de novos casos de TB em 2012, causando 1,3 milhão de mortes. O Brasil teve 92 mil novos casos em 2012, dos quais, estimam-se 4,9 mil mortes [1]. O lançamento de uma nova estratégia internacional para o cuidado e controle de TB pela Organização Mundial de Saúde (OMS), em meados de 1990, proporcionou o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e tratamentos [1-2].

Enquanto novos tratamentos para a TB estão sendo desenvolvidos, as ferramentas necessárias para monitorar pacientes em tratamento e quantificar a doença permanecem limitadas e antiquadas [3]. O exame comumente realizado na avaliação da evolução da doença é o exame de raios X [4]. Exames de Tomografia Computadorizada (TC) são normalmente realizados quando a radiografia de tórax é inconclusiva ou são suspeitas complicações com relação à TB [5]. A radiografia de tórax é hoje a ferramenta primária em TB para exame médico e diagnóstico de rotina, mesmo em centros médicos bem equipados [3-4, 6]. Entretanto, dado o importante papel da TC na avaliação de pessoas com doença pulmonar, os métodos de quantificação de sequelas pulmonares são, normalmente, realizados a partir de exames de TC [7]. A quantificação objetiva das sequelas pulmonares é de extrema importância na avaliação confiável e precisa do paciente em diferentes momentos da evolução e tratamento da doença. As ferramentas quantitativas também se fazem importante na comparação entre tratamentos distintos e/ou drogas ministradas, de modo a avaliar de maneira quantitativa a eficácia dos métodos, evitando a subjetividade de uma avaliação visual dos radiologistas [3, 8]. Isso acontece devido ao baixo poder humano de discriminação visual de densidades quando comparado aos computadores [9]. A literatura apresenta estudos de acompanhamento da TB, através de análise do comprometimento pulmonar em diferentes momentos de evolução da doença. No entanto, estes são realizados a partir de uma análise subjetiva do radiologista e submete os pacientes a dois ou mais exames de TC [10-11] Desta forma, a proposta deste trabalho é desenvolver uma ferramenta para a quantificação objetiva das sequelas pulmonares causadas pela TB através de radiografias de tórax. Esta ferramenta mostra-se importante, uma vez que implica em: Menor dose ao paciente - A TC esta associada a maior exposição à radiação quando comparada a radiografia de tórax [12-13]. Em média, TC proporciona -130 vezes mais dose que um exame de raios X de tórax com duas projeções [14]. Menor custo à instituição - A TC é um método de exame mais caro que a radiografia convencional [15]; Maior disponibilidade de equipamentos de raios X - Devido à grande utilização de exames de raios X na medicina, têm-se um número maior destes equipamentos quando comparado aos equipamentos tomográficos. 2. METODOLOGIA Este estudo foi aprovado junto ao Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-UNESP), sob o protocolo CEP 008773/2013. 2.1. Banco de Dados Utilizaram-se como fatores de inclusão os pacientes com TB confirmada através da baciloscopia de escarro e a cultura do bacilo de Koch (BK). Foram obtidos exames retrospectivos de raios X e TC de tórax, do mesmo paciente, realizados em datas próximas, RADIO 2014, Gramado, RS, Brazil.

com uma diferença máxima de sete dias entre a realização destes, minimizando variações causadas pela evolução da doença. Foram fatores de exclusão a presença de qualquer outra doença que pudesse comprometer os pulmões, de outras doenças sistêmicas e de fatores agravantes, exceto tabagismo e alcoolismo. 2.2. Ferramenta para quantificação objetiva a partir de exames de raios X de tórax A ferramenta, desenvolvida em ambiente Matlab R R2013a (Mathworks, Massachusetts U.S.A.), teve o auxílio de um radiologista experiente, que fez a segmentação das regiões de interesse (ROIs, do inglês Regions of Interest). Este delimitou os pulmões em projeção póstero-anterior (PA) e perfil (Figura la e lb), como as regiões de sequelas devido à TB (Figura lc). As sequelas na imagem em projeção Perfil não foram segmentadas devido à maior sobreposição de estruturas presentes nesta projeção, como vascularização pulmonar, costelas, clavículas, mediastino e diafragma, impossibilitando a definição precisa das bordas das ROIs desejadas [16-17]. Figura 1. Segmentação manual: a) Pulmão projeção póstero-anterior; B) Pulmão projeção perfil; c) Sequelas pulmonares na projeção póstero-anterior. A partir das delimitações, são criadas máscaras binarizadas. As máscaras referentes ao pulmão em projeção PA e Perfil são expandidas sequencialmente e multiplicadas ponto a ponto entre si, obtendo-se sua interseção, uma representação tridimensional dos pulmões. Com isto, tem-se o volume total dos pulmões do paciente em questão, onde serão inseridas as regiões de sequelas. A fim de estimar a espessura da sequela a partir da radiografia PA, obteve-se uma relação entre espessura relativa da sequela (obtida no exame de TC) e a relação sinal ruído diferencial (SDNR - do inglês, Signal Difference to Noise Ratio) (obtida no exame de raios X) de um grupo de 10 pacientes com exames realizados em datas próximas. Esta relação é utilizada como um padrão de referência para quantificação de outros exames de raios X a serem avaliados, os quais não necessitam de um exame de TC associado. O valor de SDNR é obtido pela equação 1. Radio 2014, Gramado, RS, Brazil.

SDNR = A-B IC Onde A e B são as intensidades médias da região do detalhe (sequela) e da região de fundo (pulmão sadio), respectivamente, e C é o desvio padrão da região de fundo [18]. A relação obtida entre a espessura relativa da sequela pulmonar (obtida no exame de TC) e o valor de SDNR (obtida no exame de raios X) da mesma região é apresentada na figura 2, onde se utilizou uma aproximação exponencial (R 2 = 0,80). As curvas tracejadas correspondem aos limites de predição com um intervalo de confiança de 95%, onde se observa que todos os pontos recaíram neste intervalo. )é 1 ^ ^ 1 1 1 L. 0 5 10 15 20 25 Relacão Sinal Ruído Diferencial (SDNR) Figura 2. Relação entre a espessura relativa das sequelas pulmonares (obtida no exame de TC) e a SDNR (obtida no exame de raios X). Com o objetivo de verificar o comportamento da SDNR em diferentes espessuras atenuadoras, reproduziram-se exames de tórax, como os realizados na rotina clínica, utilizando um fantoma homogêneo com gradiente de atenuação (degraus). A partir destas imagens, obteve-se o valor da SDNR de cada degrau com relação a uma região de fundo. Na construção do fantoma de tórax padrão foram utilizadas geometrias apresentadas no relatório de número 31 da Associação Americana de Físicos na Medicina (AAPM do inglês, American Association of Physicists in Medicine). Utilizou-se quatro placas de 30,5cmx30,5cmx2,54cm de acrílico, 3 mm de liga de alumínio 1100 e um espaço de ar de 5cm [19]. A Figura 3 ilustra um gráfico de duplo eixo, onde são apresentas as aproximações referentes ao fantoma homogêneo (linhas contínuas), para imagens de três técnicas comumente utilizadas na rotina, e a relação de espessura relativa de sequela pulmonar obtida a partir do exame dos pacientes (linha tracejada). RADIO 2014, Gramado, RS, Brazil.

RelaçaoSinal Ruldo Oifersnciíd(SDNR) Figura 3. Variação da SDNR em relação a Espessura Relativa de sequela pulmonar (através de exames dos pacientes) - linha tracejada - e Degraus normalizados (através das imagens do Fantoma) - linhas contínuas. As aproximações exponenciais referentes às imagens do fantoma apresenta bom ajuste (R 2 ~ 1). Desta forma, nota-se que a aproximação escolhida para descrever o comportamento da Espessura Relativa de Sequela Pulmonar em relação à SDNR, obtida através de exames retrospectivos de pacientes com TB, obedece ao mesmo comportamento avaliado pelo fantoma. Desta forma, calculando a SDNR de uma radiografia, obtém-se o valor de espessura relativa de sequela pulmonar, através da relação encontrada. Através do valor de espessura relativa de sequela e a espessura total do pulmão, determina-se a espessura da região de comprometimento. Amáscara de sequelas (Figura lc) adquire volume através de um processo de dilatação em disco atingindo a espessura estimada. A máscara de sequelas pulmonares é inserida na máscara do pulmão tridimensional, criada anteriormente, permitindo a determinação do comprometimento percentual do pulmão. Desta forma, é possível realizar a quantificação objetiva das sequelas pulmonares causadas por TB a partir de exames de raios X de tórax. 2.3. Quantificação a partir de exames de Tomografia Computadorizada Este método, já consagrado na literatura [20], faz uma quantificação semiautomática objetiva da sequela pulmonar causado pela TB, a partir de exames de TC. Foram utilizados exames adquiridos em um tomógrafo Toshiba Activion 16 Helicoidal (Toshiba America Medical Systems, Tustin, U.S.A.), com incremento de 5,0 mm, espessura de corte de 5,0 mm e um pitch de 1,0. As aquisições utilizaram tamanho de pixel de (0,75±0,2 x 0,75±0,2) mm. Primeiramente, com a contribuição de um radiologista experiente, fez-se a segmentação das regiões pulmonares em cada corte do exame tomográfico. Através do histograma do corte (Figura 4) determinaram-se as gaussianas relativas a cada tecido (pulmão sadio e comprometido), tomando como base o número CT de referência, medido em unidades Hounsfield (HU), e desvio padrão. Radio 2014, Gramado, RS, Brazil.

600 - Pulmão comprometido >* ' i -600-100 -200 Densidade (HU] 200-100 600 Figura 4. Histograma da imagem segmentada, destacando o pico referente a pulmão sadio e comprometido. Com isto, aplicou-se um processo de limiarização às imagens, como mostra a Figura 5, segmentando apenas as regiões de interesse (sequelas pulmonares), a partir da equação 2 [21]. se (jup - ap) < n(i,j,k) < (jup + ap) então n(i,j,k) = \ senão n(i,j,k) = 0 (2) Onde fip: média ap: desvio padrão dos limiares n: HU apresentada na dimensão i,j e k. Figura 5. Exemplo de um corte tomográfica após processo de limiarização. RADIO 2014, Gramado, RS, Brazil.

Os operadores morfológicos, bridge seguido dqfilling, foram aplicados às imagens a fim de diminuir a quantidade de pixels falsos positivos. Então, uma contagem automática dos pixels comprometidos e sadios permitiu a quantificação objetiva das sequelas pulmonares. 3. RESULTADOS Compararam-se os resultados obtidos a partir da quantificação de sequelas pulmonares causadas por TB a partir de exames de raios X e TC. Para isto, utilizaram-se imagens de pacientes que realizaram ambos os exames em datas próximas. As quantificações a partir dos dois métodos de diagnóstico (raios X e TC) foram correlacionadas, obtendo-se um coeficiente de correlação linear de Pearson de 0,99. Este coeficiente sugere que os dados analisados indicam pouca dispersão, e uma correlação muito forte. Aplicou-se a estatística de Bland-Altman, como mostra a figura 6, de modo a comparar uma nova metodologia (quantificação por exame de raios X) com uma já consagrada pela literatura (quantificação por TC). o *ro A ro ^ 3 o "O o o ro * ** * - * * * *. o (II Q 10 15 20 Média entre Métodos de Guantificação 25 30 Figura 6. Estatística de Bland-Altman, mostrando as diferenças entre os dois métodos de quantificação. Todas as amostras analisadas ficaram dentro dos limites de concordância, num intervalo de confiança de 95%. Sendo os limites encontrados, diferenças aceitáveis do ponto de vista clínico, o método de quantificação de sequelas pulmonares por raios X mostrou-se eficaz quando comparado ao método de quantificação por TC. Radio 2014, Gramado, RS, Brazil.

A quantificação de sequelas pulmonares a partir dos exames de raios X apresenta diferença percentual média de 11,32 ± 6,28 % quando comparada à quantificação com TC. Esta diferença ocorre devido à radiografia ser uma imagem de projeção, o que provoca grande sobreposição de estruturas como mediastino, diafragma, costelas posteriores e anteriores, clavículas e vascularização pulmonar, dificultando a visualização e quantificação de determinados tecidos [16-17]. Aliado a isto, na maioria dos casos, uma radiografia de tórax de um paciente com TB contém áreas com anormalidades difusas [22]. Um exemplo dos dois métodos de quantificação para o mesmo paciente é apresentado na Figura 7, onde a reconstrução tridimensional do exame de TC foi realizada através do software InVesalius 3.0 e o exame de raios X através do algoritmo desenvolvido em Matlab R. Figura 7. Reconstrução tridimensional dos pulmões com sequelas, a partir de exame de TC (A) e raios X (B). 3. CONCLUSÃO A TC, devido ao alto poder de resolução, é superior à radiografia de tórax na localização da TB no lóbulo pulmonar e na avaliação do parênquima pulmonar. No entanto, na avaliação da evolução da doença, a quantificação em repetidos exames de TC proporcionariam doses elevadas ao paciente e custos à instituição. Mesmo utilizando apenas duas projeções (PA e Perfil), os resultados de quantificação à partir de raios X mostram a eficácia e aplicabilidade da ferramenta desenvolvida. A abordagem é de grande importância na avaliação da evolução da doença e comparação entre drogas ministradas, como no acompanhamento radiológico do paciente durante e após o tratamento. Assim, a metologia desenvolvida proporciona melhor relação risco-benefício ao paciente e custo-benefício à instituição. RADIO 2014, Gramado, RS, Brazil.

AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a FAPESP e a CAPES pelo apoio financeiro e ao Laboratório de Física ao Radiodiagnóstico (LAFAR) da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-UNESP). Agradecem também aos professores doutores do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da FMB-UNESP, que contribuíram para a realização do trabalho. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. WHO, "The World Health Organization monitors the global tuberculosis epidemic in support of national TB control programmes," World Health Organization2013. A. R. Netto, "Tuberculose: a Calamidade Negligenciada," Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 35, pp. 51-58 (2002). Z. Xu, et al, "Computer-aided detection and quantification of cavitary tuberculosis fromctscans,"meí/p/?>>s, 40, p. 113701 (2013). J. H. Tan, et al, "Computer-assisted diagnosis of tuberculosis: a first order statistical approach to chest radiograph," J MedSyst, 36, pp. 2751-9 (2012). W. S. Kim, et al, "Pulmonary tuberculosis in infants: radiographic and CT findings," AJRAmJRoentgenol, 187, pp. 1024-33(2006). R. Shen, et al, "A hybrid knowledge-guided detection technique for screening of infectious pulmonary tuberculosis from chest radiographs," IEEE Trans Biomed Eng, 57, (2010). I. O. Rosas, et al, "Automated quantification of high-resolution CT scan findings in individuals at risk for pulmonary fibrosis," Chest, 140, pp. 1590-7 (2011). C. Vidal, et al, "Template Registration with Missing Parts: Application to the Segmentation of M. Tuberculosis Infected Lungs," in International Symposium on Biomedical Imaging: From Nano to Macro, IEEE Boston/USA, 2009, pp. 718-721. K. L. Irion, et al, "Radiograma de tórax e Tomografia Computadorizada na Avaliação do Enfisema Pulmonar," JBras Pneumol, 33, pp. 720-732 (2007). S. Bombarda, et al, "Pulmonary tuberculosis: Tomographic evaluation in the active and post-treatmenr phases," Revista Paulista de Medicina, 121, pp. 198-202 (2003). J. G. Im, et al, "Pulmonary tuberculosis: CT findings early active disease and sequential change with antituberculous therapy," Radiology, 186, pp. 653-60 (1993). R. Bindman, et al, "Radiation Dose Associated With Common Computed Tomography Examinations and the Associated Lifetime Attributable Risk of Cancer," Arch Intern Med, 169, pp. 2078-86 (2009). C. I. Lee, et al, "Diagnostic CT scans: assessment of patient, physician, and radiologist awareness of radiation dose and possible risks," Radiology, 231, pp. 393-8 (2004). B. F. Wall and D. Hart, "Revised radiation doses for typical X-ray examinations. Report on a recent review of doses to patients from medical X-ray examinations in the UK by NRPB. National Radiological Protection Board," Br J Radiol, 70, pp. 437-9 (1997). C. C. Blackmore, et al, "Cervical spine screening with CT in trauma patients: a costeffectiveness analysis," Radiology, 212, pp. 117-25(1999). S. Kamalakannan, et al, "Customized Hybrid Level Sets for Automatic Lung Segmentation in Chest X-ray Images," in SPIE Medical Imaging, California/USA, 2014. Radio 2014, Gramado, RS, Brazil.

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