CÂNCER RENAL AVANÇADO

CÂNCER RENAL AVANÇADO Daniel F. Saragiotto Médico Titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês Médico Assistente do ICESP Coordenador da Residência Médica em Cancerologia Clínica HSL e ICESP

Introdução Epidemiologia: 2% de todos os cânceres 170.000 casos novos e 72.000 mortes ao ano 2008 http://globocan.iarc.fr

Epidemiologia 20-30% dos pacientes apresentam metástases ao diagnóstico 20-40% dos pacientes com doença localizada submetidos a nefrectomia desenvolvem metástases Lam JS. Curr Urol Rep 6(1):7-18, 2005

Histórico Síndrome de von Hippel-Lindau Rara, um dos alelos do gene VHL é mutado. Tumores ocorrem devido a inativação do outro alelo normal ( wild-type ) Tumores renais esporádicos 60% dos casos relacionados a mutação do gene VHL Dr. Eugen von Hippel (1867-1939) Dr. Arvid Lindau (1892 1958)

Cohen HT, NEJM 353:2477-90, 2005

Tratamento da Doença Avançada Tumores de Células Claras

Tratamento Farmacológico Imunoterapia Interleucina-2 (IL-2) Taxa de resposta de 15% (7% RC e 8% RP) Possibilidade de cura Interferon alfa (IFNa) Taxa de resposta de 7,5% Impacto incerto em sobrevida

Experiência do NCI N = 255 Response duration months (range) ORR 37 (15%) 54 (3 to 131+) CR 17 (7%) NR (7 to 131+) PR 20 (8%) 20 (3 to 126+) Sobrevida Mediana (todos 255): 16,3 meses 10 a 20% vivos em 5 a 10 anos Fisher RI et al. Cancer J Sci Am S55-7, 2000

Experiência do NCI 1 0.8 Resposta Completa 0.6 0.4 0.2 Resposta Parcial 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Duração de resposta (meses) Fisher RI et al. Cancer J Sci Am S70-2, 1997

Terapias de Alvo Molecular

Angiogênese é um alvo para terapias antitumorais 1 7 Bevacizumabe VEGFR c-kit PDGFR VEGFR PDGFR Célula Tumoral VEGF-A Célula endotelial P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P Célula Estromal e Pericito Pazopanibe Sunitinibe Sorafenibe Tensirolimo Everolimo Proliferação Celular Adesão celular P13K AKT mtor Núcleo Apoptose 1. RINI, BI. Clin Cancer Res, 13:1098 106, 2007; 2. FAIVRE, S. et al. Nat Rev Drug Disc, 6:734 45, 2007; 3. HOMSI, J. et al. Cancer Control, 14:285 94, 2007; 4. ANDRAE, J. et al. Genes Dev, 22:1276 312, 2008; 5. KERBEL, RS.. N Engl J Med, 358:2039 49, 2008; 6. SONPAVDE, G. et al. Expert Opin Investig Drugs, 17:253 61, 2008; 7. MA, WW. et al. CA Cancer J Clin, 59:111 37, 2009. Ras Raf Mek Erk Fatores de transcrição Sobrevivência celular Angiogênese Diferenciação Celular Sunitinibe Sorafenibe Sorafenibe

Fatores Prognósticos Fatores prognósticos para sobrevida global Motzer RJ et al, 1999 KPS: < 80 vs. 80 DHL: > 1,5 x normal vs. normal Cálcio: > 10mg/dL vs. 10mg/dL Pacientes tratados com IFN Hemoglobina: < LIN vs. LIN Nefrectomia anterior: não vs. sim Motzer RJ, JCO 17:2530-40, 1999

Risk Favorable Intermediate Poor No. 0 1-2 > 3 Median survival 20 months 10 months 4 months Motzer RJ, JCO 17:2530-40, 1999

Fatores Prognósticos Fatores prognósticos (doença metastática) KPS: < 80 vs. 80 Cálcio: > 10mg/dL vs. 10mg/dL Hemoglobina: < LIN vs. LIN Tempo entre diagnóstico e tratamento (< 1 ano vs. > 1 ano) Neutrófilos: > ULN Plaquetas: > ULN Pacientes tratados com anti-vegf Heng DYC, JCO 27:5794-99, 2009

Tratamento Farmacológico Terapia alvo Sunitinibe Sorafenibe Bevacizumabe Pazopanibe Temsirolimo Everolimo Axitinibe

Tratamento de 1ª Linha Sunitinibe Motzer RJ et al, 2007 Fase III, 750 pacientes Pacientes com prognóstico favorável, intermediário (MAIORIA) e desfavorável (MINORIA) Tratamento de 1ª Linha Sunitinibe (50 mg/dia VO por 4 semanas a cada 6 semanas) x IFNa (9 milhões SC 3x/semana) Objetivo primário: PFS Motzer RJ, NEJM 356:115-24, 2007

Sobrevida Livre de Progressão (probabilidade) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Sunitinibe IFN-α PFS mediana (meses) Sunitinibe 11.0 IFN-α 5.0 Risco Relativo (95% IC) 0.42 (0.32, 0.54) p valor (2-sided) <0.001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tempo (meses) Motzer RJ, NEJM 356:115-24, 2007

Sobrevida Global (probabilidade) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Sunitinibe OS mediana (meses) Sunitinibe 26.4 IFN-α 21.8 Risco Relativo (95% IC) 0.82 (0.67, 1.00) p valor (2-sided) =0.051 0 IFN-α 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tempo (meses) Motzer RJ, JCO 27:3584 3590, 2009

Tratamento 2ª linha (pós Imunoterapia) Sorafenibe Escudier B et al, 2007 Fase III, 903 pacientes (TARGET) Pacientes com prognóstico favorável e intermediário Tratamento de 2ª Linha (pós imunoterapia) Sorafenibe (800 mg/dia VO) x Placebo Objetivo primário: OS Escudier B, NEJM 356:125-34, 2007

Escudier B, NEJM 356:125-34, 2007

Sobrevida Global (%) 100 75 50 OS mediana (meses) Sorafenibe 17.8 Placebo 15.2 Risco Relativo (95% IC) 0.88 (0.74, 1.04) p valor (2-sided) =0.146 25 0 Sorafenibe (n=451) Placebo (n=452) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Tempo desde a randomização (meses) Escudier B, J Clin Oncol 27:3312 18, 2009

Escudier B, JCO 27:1280 1289, 2009 Tratamento de 1ª linha (fase II) Eligibility Criteria Clear-cell histology No prior systemic therapy ECOG PS 0 or 1 All MSKCC risk groups Stratification by MSKCC prognostic score Phase 2 study N=189 1:1 R A N D O M I Z A T I O N Sorafenib 400 mg BID (n=97) IFN-α 9 MU TIW (n=92) Disease Progression Sorafenib 600 mg BID (n=44) Sorafenib 400 mg BID (n=50) Primary Endpoint: PFS

Escudier B, JCO 27:1280 1289, 2009 Progression-free Survival (% patients) 100 80 60 40 20 0 Median PFS (121 events/189 patients) Sorafenib = 5.7 months 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Time From Randomization (months) IFN = 5.6 months Hazard Ratio=0.883 p=0.504 (log-rank test) Median PFS (mos) CR + PR (%) Stable disease (%) Sorafenib (n=97) 5.7 5% 74% IFN- (n=92) 5.6 9% 55%

Tratamento de 1ª linha Bevacizumabe Escudier B et al, 2008 Fase III, 649 pacientes (AVOREN) Pacientes com prognóstico favorável e intermediário Bevacizumabe + IFNa x Placebo + IFNa (10 mg/kg a cada 2 semanas) Tratamento de 1ª Linha Objetivo primário: OS Escudier B, Lancet 370:2103-11, 2008

Sobrevida Global (probabilidade) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bevacizumabe + IFN OS mediana (meses) Bevacizumabe + IFN 23.3 IFN 21.3 Risco Relativo (95% CI)* 0.86 (0.72, 1.04) p valor =0.1291 *Estratificado pelo escore Motzer e região 0 IFN 0 6 12 18 24 30 36 42 Tempo (meses) Escudier B, Lancet 370:2103-11, 2008

Tratamento de 1ª linha Bevacizumabe Rini B et al, 2009 Fase III, 732 pacientes (CALGB 90206) Pacientes com prognóstico favorável e intermediário Bevacizumabe + IFNa x IFNa (10 mg/kg a cada 2 semanas) Tratamento de 1ª Linha Objetivo primário: OS Rini B, JCO 27(Suppl. 15S):LBA5019 (Abstract), 2009

Sobrevida Global (probabilidade) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bevacizumabe + IFN OS Mediana (months) Bevacizumabe + IFN 18.3 IFN 17.4 Risco Relativo (95% CI) 0.86 (0.73, 1.01) p valor =0.069 0 IFN 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tempo (meses) Rini B, JCO 27(Suppl. 15S):LBA5019 (Abstract), 2009

Bevacizumab: Phase III Trials in RCC CALGB 90206 AVOREN Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + placebo IFN-α + Bev ORR 13.1% 25.5% 12% 31% PFS (median) 4.9 mos 8.4 mos 5.5 mos 10.4 mos Patient population: metastatic clear-cell carcinoma No prior systemic therapy Phase 3 study CALGB 90206 (N=732) BO17705 (AVOREN) (N=649) R A N D O M I Z A T I O N R A N D O M I Z A T I O N IFN-α 9.0 MU TIW IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Placebo IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 Rini B, JCO 27(Suppl. 15S):LBA5019 (Abstract), 2009; Escudier B, JCO 27(Suppl. 15S):5020 (Abstract), 2009

Tratamento de 1ª linha e 2ª linha (pós imuno) Pazopanibe Sternberg CN et al, 2010 Fase III, 435 pacientes Pacientes com prognóstico favorável, intermediário (MAIORIA) e desfavorável (MINORIA) Pazopanibe (800 mg 1x/dia VO) x Placebo Tratamento de 1ª Linha (e 2ª linha pós citocina) Objetivo primário: PFS Sternberg CN, JCO 28:1061 1068, 2010

1.0 PFS mediana (meses) Prorporção de ausência de progressão 0.8 0.6 0.4 0.2 Pazopanibe Placebo 4.2 Pazopanibe 9.2 Risco Relativo (95% IC) 0.46 (0.34, 0.62) p valor (1-sided) <0.0001 0.0 Placebo 0 5 10 15 20 Tempo (meses) Sternberg CN, JCO 28:1061 1068, 2010

Tratamento de 1ª linha Temsirolimo Hudes G et al, 2007 Fase III, 626 pacientes Pacientes com prognóstico intermediário e desfavorável Tratamento de 1ª Linha Temsirolimo (25 mg/sem IV) x IFNa x Combinação das drogas Objetivo primário: OS Hudes G, NEJM 356:2271-81, 2007

Tratamento de 1ª linha Temsirolimo Hudes G et al, 2007 Temsirolimo x IFNa x Combinação das drogas OS: 10,9 meses x 7,3 meses x 8,4 meses (HR 0,73; p = 0,008) (HR 0,96 ns) PFS: 3,8 meses x 1,9 meses Hudes G, NEJM 356:2271-81, 2007

Sobrevida Global (probabilidade) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Tensirolimo (n=209) Tensirolimo + IFN (n=210) IFN (n=207) OS mediano (meses) Tensirolimo + IFN 8.4 Tensirolimo 10.9 IFN 7.3 Risco Relativo (95% CI)* 0.95 (0.76, 1.20) p valor =0.6912 Risco Relativo (95% CI) 0.73 (0.57, 0.92) p valor =0.0069 *Tensirolimo + IFN versus IFN; tensirolimo em monoterapia versus IFN 0 5 10 15 20 25 30 35 Tempo a partir da randomização (meses) Hudes G, NEJM 356:2271-81, 2007

Tratamento de 2ª Linha Everolimo Motzer RJ et al, 2008 Fase III, 410 pacientes (RECORD-1) Tratamento de 2ª Linha (3ª, 4ª...) após terem progredido a sunitinibe, sorafenibe ou ambos; terapia prévia com IFN, IL-2 ou bevacizumabe também permitida Todos os prognósticos incluídos: favorável, intermediário e desfavorável Motzer RJ, Lancet 372:449-56, 2008

Motzer RJ, Lancet 372:449-56, 2008

Tratamento de 2ª Linha Everolimo Motzer RJ et al, 2008 Tratamento Everolimo x Placebo Everolimo: 10 mg VO 1x/dia Tratamento realizado até progressão, toxicidade inaceitável, morte ou outras razões Estudo interrompido na 2ª análise interina por recomendação do comitê de monitoramento de dados independente Atingiu-se 66% (191 dos 290 eventos originalmente planejados) Motzer RJ, Lancet 372:449-56, 2008

100 Probabilidade (%) 80 60 40 20 Everolimo PFS mediana (meses) Everolimo 4.0 Placebo 1.9 Risco Relativo (95%CI) 0.30 (0.22, 0.40) p valor log rank <0.0001 0 Placebo 0 2 4 6 8 10 12 Tempo (meses) Motzer RJ, Lancet 372:449-56, 2008

Tratamento de 2ª Linha Axitinibe Rini B et al, 2011 Fase III, 723 pacientes (AXIS) Tratamento de 2ª Linha após terem progredido a sunitinibe, bevacizumabe + IFN, citoquinas ou temsirolimo Todos os prognósticos incluídos Objetivo primário: PFS Axitinibe vs. Sorafenibe (5 mg VO 2x/dia) (400 mg VO 2x/dia) Rini B, Lancet 378:1931-9, 2011

Rini B, Lancet 378:1931-9, 2011

Subgrupo que fez citoquina em 1ª linha Rini B, Lancet 378:1931-9, 2011

Como tratar?

RCC Treatment Algorithm Histology, setting Clear cell, first-line Patients Therapy Options Good or intermediate risk Sunitinib Bevacizumab + IFN-α Pazopanib High-dose IL-2 Cytokines Poor risk Temsirolimus Sunitinib Clear cell, second-line Prior Cytokine Prior VEGF Axitinib Pazopanib Sorafenib Everolimus Axitinib Sunitinib Prior mtor Axitinib Sorafenib Modified from ESMO Clinical Recommendations 2009

1ª Linha - Como escolher? Opções Interleucina-2 Sunitinibe Sorafenibe Bevacizumabe Pazopanibe Temsirolimo

1ª linha - Como escolher? Considerações Acesso a droga Custo Efeitos adversos Preferência do paciente Via oral vs. parenteral

Preferência do paciente entre pazopanibe e sunitinibe: Resultados de um estudo randomizado duplo-cego, cruzado, controlado com placebo em pacientes com carcinoma de células renais metastático (Estudo PISCES - NCT 01064310) Bernard Escudier, Camillo Porta, Petri Bono, Ugo De Giorgi, Omi Parikh, Robert Hawkins, Emmanuel Sevin, Sylvie Negrier, Sadya Khan, Lauren McCann, Suman Lata, Faisal Mehmud, David Cella

Desenho do estudo Fatores de estratificação: ECOG PS (0 vs 1) Sítios metastáticos (1 vs 2) Período 1 Período 2 pazopanibe 800mg 1x dia sunitinibe 50mg 4/2 R n = 169 1:1 sunitinibe 50mg 4/2 pazopanibe 800mg 1x dia Preferência do paciente de tratamento adicional 10 semanas 2 semanas Fase duplo cego 10 semanas Fim do estudo 0 10 12 22 Tempo (semanas)

Endpoint primário: Preferência do paciente Questionário no final do tratamento do período 2 Enquanto o paciente se encontrava em cegamento Antes que resultado de imagem do final do estudo fosse divulgado Primeira pergunta Fármaco preferido para continuar o tratamento: primeiro tratamento vs segundo tratamento vs sem preferência; Perguntas adicionais Quais razões influenciaram na escolha Motivo mais importante para preferência do medicamento

Outros endpoints e análises Endpoints secundários Motivos para preferência Qualidade de vida Perfil de segurança Modificação no esquema posológico Análises Preferência médica Parâmetro farmacocinética e biomarcadores Investigador avaliou a melhor resposta (RECIST 1.1)

Desenho estatístico Inferência Diferença de 20% na preferência entre os agentes é clinicamente relevante 20% dos paciente não tinha preferência Amostra alvo necessária: 160 pacientes 80% de força, α = 0,10 O tamanho da amostra representa os pacientes perdidos durante o acompanhamento e àqueles com progressão da doença no final do período 1. Análise realizada usando o teste de Prescott

Critérios de elegibilidade Sem tratamento prévio para mrcc Qualquer histologia de câncer renal Doença mensurável ou não ECOG PS 0 ou 1 Prognóstico bom ou intermediário (MSKCC) Ausência de metástases cerebrais Função cardíaca e renal adequada MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Principais características básicas sunitinibe pazopanibe (n=82) pazopanibe sunitinibe (n=82) Total Idade, mediana em anos (intervalo) 62 (37-82) 64 (29-83) 63 (29-83) Homem, % 63 71 67 ECOP PS 0 vs 1, % 74 / 26 70 / 30 72 / 28 Nefrectomia 85 92 89 Sítios Metastático 1 vs 2, % 28 / 72 23 / 77 26 / 74 Doença mensurável, % 91 93 92 Tempo mediano desde o diagnóstico, meses (intervalo) 6,7 (1-222) 9,1 (0-241) 7,7 (0-241) Carcinoma de células claras, % 93 87 90

Resultados: retirada do estudo do período 1 9 eventos adversos n=18 6 progressão da doença 2 Retirou o consentimento 1 critério investigador Período 1 Período 2 pazopanibe n=86 sunitinibe n=68 sunitinibe n=82 pazopanibe n=68 7 eventos adversos 3 progressão da doença 2 Retirou o consentimento 2 critério investigador n=14

Respostas avaliada Final do período 1 Melhor resposta sunitinibe n=80 pazopanibe n=85 Resposta completa 1% 1% Resposta parcial 20% 18% Doença estável* 53% 42% Doença progressiva 11% 20% Não avaliável 15% 20% CR + PR 21% 19% (90% CI) (14,0%, 30,2%) (12,2%, 27,2%) *Inclui não-cr/não-pd para pacientes com doença mensurável não CR = Resposta Completa PR = Resposta Parcial PD = Progressão da Doença

Resultados: Retiradas do estudo e da população da análise primária do Período 2 1 evento adverso 5 progressão da doença Período 1 Período 2 n=6 PD depois do período 1 n=8 Análise primária da população pazopanibe n=86 sunitinibe n=68 54 sunitinibe n=82 pazopanibe n=68 60 1 evento adverso 2 progressão da doença 1 outro n=4 PD depois do período 1 n=4 Questionário completo 1 dose de cada período Sem PD depois do período 1 PD = Progressão da Doença

Endpoint Primário: preferência dos pacientes População da análise primária Porcentagem de pacientes % Diferença (pazopanib vs sunitinib) 49,3% IC 90% para a diferença (37,0%, 61,5%) P valor < 0,001 Preferência pelo pazopanibe IC = intervalo de confiança Preferência pelo sunitinibe Sem preferência

Motivo mais importante para preferência População da análise primária Pazopanibe Sem motivo Menos fatiga Sunitinibe Sem motivo

Preferência médica População da análise primária Concluído enquanto o paciente se encontrava em cegamento Preferência dos médicos % Preferência pelo pazopanibe Preferência pelo sunitinibe Sem preferência

Preferência médica População da análise primária Concluído enquanto o paciente se encontrava em cegamento Preferência dos médicos/pacientes, % Preferência pelo pazopanibe Preferência pelo sunitinibe Preferência dos pacientes Sem preferência

Qualidade de vida relacionada a saúde Análise cruzada Diferença entre os scores de pacientes enquanto recebiam pazopanibe e sunitinibe Instrumento Tempo Descrição Escala Favorecido P valor FACIT-F 13 itens sobre 2/2 sem fatiga 0-52 pazopanibe 0,002 Dor na boca/garganta pazopanibe <0,001 (DBG) 0-3 Mão pazopanibe 0,026 Questionário Dor no pé pazopanibe 0,005 2/2 sem suplementar* Limitações pazopanibe <0,001 devido DBG Limitações 0-15 devido dor no pé pazopanibe 0,003 *Análises de validação em curso

Eventos adversos mais comuns* (>15% dos pacientes) sunitinibe (n=148) pazopanibe (n=153) Eventos adversos Todos os graus Grau 3/4 Todos os graus Grau 3/4 Qualquer EA, % >99 47 97 38 Diarreia 32 <1 42 <1 Nausea 30 0 33 <1 Perda de apetite 19 <1 20 0 Vômito 16 <1 14 <1 Dispepsia 16 0 10 0 Disgeusia 27 0 16 0 Mucosite 22 1 16 0 Estomatite 16 2 5 <1 Síndrome mão-pé 26 4 16 1 Mudança de cor do cabelo 14 0 17 0 Hipertensão 26 9 23 8 Astenia 24 3 16 <1 Fatiga 30 5 29 4 * Independentemente de causalidade (relação)

Segurança biológica/hematológica sunitinibe (n=148) pazopanibe (n=153) Parâmetro Qualquer grau % Grau 3/4 % Qualquer grau % Grau 3/4 % ALP 20 0 18 1 ALT 28 3 39 7 AST 44 <1 38 4 Bilirrubina total 12 0 24 <1 Albumina 20 1 10 2 Creatinina 34 0 15 0 Anemia 25 <1 11 1 Linfopenia 35 8 17 0 Neutropenia 45 7 13 1 Trombocitopenia 47 5 15 0 Leucopenia 49 1 15 0

Obrigado! daniel.saragiotto@hsl.org.br