Bases celulares da motilidade gastrintestinal

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1 Bases celulares da motilidade gastrintestinal Músculo liso unitário presença de gap junctions Tipos de músculos lisos: unitários e multiunitários Estruturas importantes Isolamento elétrico entre as células permite controle motor fino MULTIUNITÁRIO UNITÁRIO Proteínas contráteis e regulatórias Sistema de transmissão de força mecânica (citoesqueleto) Ligação entre células e nas células (placas densas e corpos densos) junções abertas permitem contração coordenada Sistemas celulares que traduzem estímulo em resposta celular Multiunitário x Unitário 1

2 Citoesqueleto Alteração na permeabilidade iônica altera o potencial transmembrana gna(ttx) v gna(não-ttx) v gca v Corcunda (canal N para cálcio) AHP rápida gk v ADP AHP lenta Arranjo de filamentos contráteis em células musculares lisas Correntes de repouso I gkca(bk) AHP gk (delayed rectifier) Ih IK2P I KATP gcan gkca I A (canais IK, I AHP) g(k, Na) (canais HCN, I h) As células musculares lisas são excitáveis As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo As células musculares lisas expressam várias proteínas de transporte na membrana plasmática ou em suas organelas que servem para manter/regular o potencial transmembrana, gerar eventos excitáveis, e facilitar a entrada ou a remoção de Ca 2+ do citoplasma. Neurotrasnmissores e hormônios excitatórios ativam canais de cátions não seletivos nas células musculares lisas GI As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo Correntes em canais de cátions são seletivos despolarizam as células musculares e aumentam a probabilidade de abertura de canais de Ca 2+ do tipo L. 2

3 Tipos de músculos lisos: fásicos e tônicos Regulação da contração no músculo liso 3

4 Acoplamento excitação-contração Acoplamento Fármaco-Mecânico Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por ACh Solução com Ca 2+ ACh 60uM Acoplamento excitação-contração Canais de Ca 2+ ativados por receptor Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por ACh 2+ free Ca free Ca - K60 ACh K60 ACh 2 Nif Nif K60 K60 ACh 4

5 Acoplamento excitação-contração Arranjo das fibras musculares lisas Canais de Ca 2+ operados por voltagem Vaso sanguíneo TGI Força contrátil Vasos sanguíneos TGI Músculo liso intestinal (Íleo) Estimulação por solução despolarizante de K + Níveis de regulação Solução com Ca 2+ Solução com Verapamil e Ca 2+ Mecanismos miogênicos Músculo liso GI é frequentemente ativo espontaneamente, mesmo na ausência de qualquer estímulo exógeno Regulação neural Neurônios motores (excitatórios e inibitórios) inervam as camadas de músculo liso e regulam a força e o padrão das contrações musculares lisas Solução de 90 mm de K + Solução de 90 mm de K + Regulação hormonal diversos agentes circulantes afetam a contratilidade dos músculos lisos GI Regulação humoral ou parácrina Muitas substâncias produzidas nas imediações das células musculares lisas GI afetam sua contratilidade Camadas musculares do TGI Regulação Endócrina Parácrina Neurócrina Intrínseca Extrínseca

6 Motilidade gastrintestinal Estímulo esplânico Estímulo vagal Relaxamento receptivo acomodação de grandes volumes (~ 1,5 L) relaxamento ativo do músculo liso gástrico Mediado por reflexo vago-vagal Iniciado na ausência de deglutição Mediadores envolvidos: NO, VIP e CCK NANC: mediador GMPc Não adrenérico, não colinérgico não o quê?!... Após atropina e vagotomia unilateral NANC: mediador AMPc e tirosina quinase Atropina 0.2 mg/kg Após transecção medular Após Guanetidina 4 mg/kg Após vagotomia bilateral 6

7 Lay-out da parede GI grande influência do SNE Plexo submucoso Sistema Nervoso Entérico 3º 1º 2º Esôfago Sistema Nervoso Entérico Sistema Nervoso Entérico Outros plexos Estômago Plexo submucoso Intestino delgado Plexo mioentérico Nº de neurônios (x 10 6 células) Espécie Mioentérico Submucoso Carneiro 31,0 50,0 Cobaia 2,75 0,95 Camundongo 0,40 0,33 Gânglios nervosos da mucosa (neurônios submucosos ectópicos) Plexo subseroso (esôfago, estômago, mesentério e reto) Plexo muscular profundo Plexo submuscular Intestino grosso Inervação da muscular da mucosa e da mucosa Furness, 2006 Sistema Nervoso Entérico Alexander Dogiel Sistema Nervoso Entérico Plexo mioentérico 3º Dogiel I Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma 3º Dogiel II Dogiel III 1º 1º 2º 2º 7

8 Sistema Nervoso Entérico Classificação dos neurônios entéricos Quanto às características eletrofisiológicas: S e AH 3º Padrão motor é alterado pelo estado alimentar 1º 2º Classificação dos neurônios entéricos Sistema Nervoso Entérico Vários eventos alteram o padrão motor GI 1º Osmolaridade ph Presença de gorduras Distensão da porção oral Tônus maior no duodeno 2º Sistema Nervoso Entérico Classificação dos neurônios entéricos Repercussões na atividade elétrica GI Fásica 20 mv 400 ms 1º Tônica 2º 1x 1,5x 2x 3 cpm 8

9 Repercussões na atividade elétrica GI Padrão : Complexo Mioelétrico Migratório Distância do lig Treitz (cm) Alimentação Motilidade GI é decorrente de variações elétricas CMM Inicia-se na porção média do estômago Propele o bolo alimentar para o duodeno Propicia a mistura do alimento no estômago Gerado pela atividade elétrica intrínseca das células musculares lisas (ondas lentas) ritmo elétrico básico Vagotomia Simpatectomia Isolamento visceral Tempo (h) TTX Hexametônio Aumento da probabilidade de abertura de canais de Ca 2+ dependentes de voltagem Padrão: Ondas lentas Vagotomia Simpatectomia Isolamento visceral TTX Hexametônio Sempre estão presentes na musculatura gastrintestinal Originadas no marcapasso gástrico (região medial do estômago) Origem: células intersticiais de Cajal Alteração no funcionamento de bombas eletrogênicas (Na + - K + - ATPase) Oscilações na liberação de Ca 2+ intracelular 9

10 Ondas lentas Células intersticiais de Cajal A atividade elétrica de uma célula interfere na atividade de células vizinhas São células densamente inervadas Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal Santiago Ramón y Cajal (Petilla de Aragón, 1 de Maio de 1852 Madrid, 17/18 de Outubro de 1934), médico e histologista espanhol. Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1906 Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal Células mesenquimais presentes na parede gastrintestinal São parte de uma rede de células eletricamente acopladas incluindo as células musculares lisas Atividade contrátil rítmica espontânea Oscilações rítmicas espontâneas do potencial transmembrana (ondas lentas) 10

11 Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas pelo potencial transmembrana Células intersticiais de Cajal Células intersticiais de Cajal: ondas lentas alteradas pela disponibilidade de Ca 2+ Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas por verapamil Além das ondas lentas: reflexos intrínsecos contribuem para os padrões mais complexos da motilidade gastrintestinal Potencial de ação em m.l. e o efeito do diltiazem Peristaltismo: a lei do intestino contração do músculo circular em posição oral ao bolo alimentar na luz intestinal e relaxamento do lado anal Bayliss & Starling 1899 Distensão mecânica da mucosa Distorção das vilosidades Composição química 11

12 Interações recíprocas entre o músculo circular e IPANs Neurônios intrínsecos do intestino 1, 7 - IPAN 2, 3, 4 - interneurônio 5 - neurônio motor inibitório 6 - neurônio motor excitatório 8 - célula enteroendócrina Características de um IPAN: 1. Responde a estimulo adequado 2. Grande corpo celular ramificado (Dogiel tipo II) 3. Excitabilidade aumentada por maior input sináptico e pela liberação de mediadores 4. Pode estar envolvido em neuropatologias (síndrome do intestino irritável?) Neurônios intrínsecos do intestino IPAN: 1º neurônio a ser ativado Neurônio tipo PHPL Estímulos: H +, ácidos graxos, 5-HT, estiramento muscular (contração) Classificação dos neurônios entéricos quanto ao comportamento elétrico Fásica 20 mv 400 ms Neurônios motores: NT excitatórios: ACh e Taquicininas NT inibitórios: NO, ATP, VIP 1º Tônica 2º Interneurônios: Ascendentes: colinérgicos Descendentes: ChAT/SOM, ChAT/NOS, ChAT/5-HT e ChAT/VIP 1x 1,5x 2x 12

13 Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: infecções e parasitoses Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis (painéis C e D) Excitabilidade aumentada em neurônio mioentérico de cobaia infectada com T. spirallis Excitabilidade de neurônio entérico após inflamação colônica com TNBS Forma do potencial de ação Expressão de c-fos Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: mediação de autacóides Controle Pirilamina 1µM 200ms 20 mv 3º Em= - 62mV HA 10µM HA 10µM + Pirilamina 1µM Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis 13

14 IFAN ] Menu : graduação / arquivo das aulas / Fisiologia Bases celulares da motilidade gastrintestinal (Prof. Pedro) 14