(54) Epígrafe: PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TECNÉCIO-99 METAESTÁVEL EM CICLOTRÕES DE BAIXA ENERGIA E ALVO DE MOLIBDNÉNIO-100 UTILIZADO NO PROCESSO

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1 (11) Número de Publicação: PT A (51) Classificação Internacional: G21G 1/10 ( ) (12) FASCÍCULO DE PATENTE DE INVENÇÃO (22) Data de pedido: (30) Prioridade(s): (43) Data de publicação do pedido: (45) Data e BPI da concessão: / (73) Titular(es): RICHARD RAY JOHNSON 9271 GORMOND ROAD, RICHMOND (BC- BRITISH COLUMBIA) V7E1-N6 BRITISH COLUMBIA ISOPOR - ISÓTOPOS PARA DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA BEST CYCLOTRON SYSTEM, INC CA PT US (72) Inventor(es): LUÍS FRANCISCO DE OLIVEIRA MARQUES METELLO LÍDIA ALEXANDRA DOS SANTOS CUNHA VESNA SOSSI RICHARD RAY JOHNSON PT PT CA CA (74) Mandatário: ELSA MARIA MARTINS BARREIROS AMARAL CANHÃO RUA DO PATROCÍNIO LISBOA PT (54) Epígrafe: PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TECNÉCIO-99 METAESTÁVEL EM CICLOTRÕES DE BAIXA ENERGIA E ALVO DE MOLIBDNÉNIO-100 UTILIZADO NO PROCESSO (57) Resumo: ESTA INVENÇÃO DESENVOLVE-SE NO CAMPO ESPECÍFICO DA MEDICINA NUCLEAR E MAIS CONCRETAMENTE NA ÁREA DA PRODUÇÃO DE RADIONUCLÍDEOS, CONSISTINDO NUM NOVO MÉTODO PARA SER UTILIZADO NA PRODUÇÃO DE 99MTC (TECNÉCIO-99 METAESTÁVEL) A PARTIR DA REACÇÃO ENTRE PROTÕES ACELERADOS (COM ENERGIAS QUE VARIAM ENTRE MEV) COM MOLÉCULAS DE 100MO (MOLIBDÉNIO-100). OS ALVOS DESTINADOS AO PROCESSO DE PRODUÇÃO, E QUE FORAM ESPECIALMENTE DESENVOLVIDOS/CONCEBIDOS PARA ESSE EFEITO, SÃO FEITOS DE 100MO (MOLIBDÉNIO-100), OU NA FORMA DE METAL, OU NA FORMA DE UM COMPOSTO, OU DE UM ÓXIDO DE MOLIBDÉNIO (MOLIBDATO) OU MESMO AINDA DE OUTROS COMPOSTOS. DEPOIS DA IRRADIAÇÃO COM PROTÕES, O 99MTC PRODUZIDO E CONTIDO NA MISTURA-ALVO É ENTÃO EXTRAÍDO DO MOLIBDÉNIO, USANDO-SE PARA O EFEITO PROCESSOS DE SEPARAÇÃO FÍSICOS E/OU QUÍMICOS.

2 RESUMO PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TECNÉCIO-99 METAESTÁVEL EM CICLOTRÕES DE BAIXA ENERGIA E ALVO DE MOLIBDNÉNIO-100 UTILIZADO NO PROCESSO Esta Invenção desenvolve-se no campo específico da Medicina Nuclear e mais concretamente na área da Produção de Radionuclídeos, consistindo num novo método para ser utilizado na produção de 99m Tc (Tecnécio-99 metaestável) a partir da reacção entre protões acelerados (com energias que variam entre MeV) com moléculas de 100 Mo (Molibdénio-100). Os Alvos destinados ao processo de Produção, e que foram especialmente desenvolvidos/concebidos para esse efeito, são feitos de 100 Mo (Molibdénio-100), ou na forma de metal, ou na forma de um composto, ou de um óxido de molibdénio (molibdato) ou mesmo ainda de outros compostos. Depois da irradiação com protões, o 99m Tc produzido e contido na mistura-alvo é então extraído do Molibdénio, usando-se para o efeito processos de separação físicos e/ou químicos.

3 DESCRIÇÃO PROCESSO DE PRODUÇÃO DE TECNÉCIO-99 METAESTÁVEL EM CICLOTRÕES DE BAIXA ENERGIA E ALVO DE MOLIBDNÉNIO-100 UTILIZADO NO PROCESSO INTRODUÇÃO: Em mais de 90% dos procedimentos de Medicina Nuclear utiliza-se o radioisótopo tecnécio-99m ( 99m Tc), como agente imagiológico para a aquisição das imagens. Nas duas últimas décadas, tem havido uma crise no fornecimento deste radioisótopo, que se tem agravado nos últimos dois anos, quer em termos de incidência, quer em termos de importância. Esta crise tem perturbado consideravelmente a rotina dos Departamentos de Medicina Nuclear em todo o mundo e, consequentemente, prejudicado o crescente número de clínicos e doentes que dependem desta técnica complementar de diagnóstico. Actualmente, a produção deste isótopo passa pela produção dos designados Sistemas de Geradores", nos quais o radioisótopo-pai, o Molibdénio-99 ( 99 Mo) é colocado, sendo previamente obtido através de uma reacção de cissão que ocorre em reactor nuclear. Dois dos reactores nucleares mais importantes em termos da produção do 99 Mo, Petten (Holanda) e NRU - AECL (Canadá), datam (ambos) do final dos anos 50/início da década de 60, estando velhos e sujeitos a longos períodos de interrupção para operações de reparação e/ou manutenção, que se 1

4 estendem de semanas a meses, com a consequente interrupção na produção e no fornecimento aos Departamentos de Medicina Nuclear, o que tem resultado na desmarcação ou adiamento dos procedimentos realizados nesses Departamentos. Actualmente, os sinais de alarme estão a tocar em todo o Mundo. Estão actualmente em curso esforços inovadores para produzir 99 Mo, concretamente através da utilização de um tipo específico de aceleradores que, utilizando uma corrente de electrões de elevada intensidade, é capaz de induzir cissão nuclear através da utilização de fotões. Este programa de pesquisa começou no último trimestre de Além disso, diversos autores têm feito referência a reacções induzidas por protões, em secções eficazes de Molibdénio variadas, utilizando níveis de energia dentro da gama média. Contudo, estes dados apresentam muitas discrepâncias entre si, sendo difícil, na prática, estimar as causas destas discrepâncias. Estas incongruências limitam consideravelmente a fiabilidade na avaliação dos dados. No entanto, actualmente, são poucos os grupos que estão a desenvolver trabalhos de investigação recorrendo a técnicas experimentais e a métodos modernos. Até à data, e segundo o nosso conhecimento, não há recomendações na literatura para os referidos radionuclídeos ( 99 Mo/ 99m Tc, 94m Tc, 93g Tc, etc). Consideramos que existe uma abordagem alternativa para a produção directa de 99m Tc, utilizando aceleradores de baixa energia. Estes pequenos aceleradores (também designados de "ciclotrões clínicos") encontram-se instalados em grandes Hospitais e Radiofarmácias Regionais (centralizadas), que 2

5 garantem o fornecimento de 18 F-FDG aos Departamentos de Medicina Nuclear. O número deste tipo de ciclotrões em todo o mundo ronda as três centenas de unidades (de acordo com o Relatório Técnico da Agência Internacional de Energia Atómica, 2006 [10]). Um editorial recente [11], escrito por um especialista de renome internacional, Dewi M. Lewis, publicado em 30 de Maio de 2009, reconhece a gravidade da situação e refere-se a esta solução técnica como um "método ainda não experimentado, com reduzida capacidade e que requereria grandes quantidades de 100 Mo enriquecido como material-alvo. Os nossos resultados preliminares demonstram não só a viabilidade do processo, mas também a adequação das quantidades produzidas, que se situaram entre os 74 GBq (2Ci) e 296 GBq (8Ci) por hora de bombardeamento, dependendo, da amperagem e da energia dos protões. Também é mencionado no mesmo documento que "haveria a necessidade de desenhar um alvo compacto e processos de extracção radioquímicos simples e rápidos para a produção directa deste radionuclídeo de curta semi-vida física. Isto já foi por nós realizado e é o principal objectivo deste nosso pedido. O objectivo deste consórcio de pessoas e instituições é criar e optimizar um sistema automatizado de produção de 99mTc, que pode ser instalado e operado a nível local e regional nos centros equipados com ciclotrões clínicos. Esta solução eliminaria a cadeia de abastecimento com origem nos reactores nucleares ou nos aceleradores de electrões de corrente intensa. O sistema seria aplicável a cerca de 75% das aplicações de 99m Tc, e não seria directamente aplicável apenas para os Departamentos de Medicina Nuclear situados fora das capacidades em termos de 3

6 distribuição e do raio de distribuição dos centros produtores de 18 F-FDG. CARACTERÍSTICAS ÚNICAS: A característica mais marcante e importante desta abordagem consiste na capacidade de Produção Directa de 99m Tc. Os princípios técnicos e de engenharia deste Sistema de Produção Directa são, em princípio, conhecidos e compreendidos, mas iria competir com a actual rotina, vigente em todo o mundo, baseada no sistema de Geradores, que requer a substituição e fornecimento semanal. O Sistema de Produção foi concebido de tal forma que o 99m Tc é produzido e apresentado aos radiofarmacêuticos na forma habitual, sem necessidade de operações extra, adequando-se de forma perfeita aos protocolos já estabelecidos e permitindo tirar partido da rede de distribuição de 18F-FDG (com um ou dois períodos de distribuição por dia útil de trabalho, sendo as quantidades necessárias e o momento da entrega acordados com 12 a 24h de antecedência). Há grandes vantagens técnicas associadas à utilização de ciclotrões clínicos para a produção de 99m Tc. De facto, o 99 Mo obtido por cissão nuclear produz grandes quantidades de resíduos radioactivos de semi-vida longa, bem ainda como material susceptível de voltar a sofrer processos de cissão que, na melhor das hipóteses, deve ser controlado e reprocessado. Com efeito, cerca de 97 por cento do urânio originalmente presente nos alvos do reactor acaba sob a forma de lixo radioactivo. Por conseguinte, a acumulação de resíduos da produção de 99 Mo contém 4

7 quantidades consideráveis de urânio altamente enriquecido (HEU). Por todo o mundo, dezenas de quilogramas de HEU são acumulados anualmente devidos à produção de 99 Mo. Este urânio altamente enriquecido pode ser recuperado para reutilização, mas actualmente não há nenhum produtor a fazê-lo, provavelmente porque será menos dispendioso comprar/produzir HEU fresco do que reciclá-lo [12]. A abordagem a partir da utilização dos ciclotrões clínicos não produz este nível de resíduos/lixo radioactivo, uma vez que a esmagadora maioria dos resíduos produzidos são não-radioactivos, o que nos parece constituir um aspecto francamente positivo. Outra característica particular da produção de 99mTc através deste método é o elevado nível de pureza do produto final obtido. Isto irá permitir uma série de novas aplicações, por exemplo nos casos específicos onde os alvos de imagiologia molecular sejam limitados. POTENCIAIS APLICAÇÕES: Os potenciais clientes para o Sistema de Produção de 99m Tc são Hospitais e/ou Radiofarmácias Centralizadas e/ou Empresas com Unidades de Produção e Distribuição de Radiofármacos, ou seja, todas as entidades que têm acesso ou possuem nas suas infra-estruturas ciclotrões para uso clínico, sendo que as prioridades serão concedidas aqueles que também possuam uma rede de distribuição estabelecida. O Sistema de Produção para 99m Tc seria, muito provavelmente, capaz de substituir um grande número dos Geradores de 99 Mo- 99m Tc que estão actualmente em uso, diminuindo-se assim a dependência em relação aos obsoletos e ineficazes reactores nucleares já mencionados acima. 5

8 Esta é, de longe, a maior aplicação até agora identificada. Para que, de facto, possa funcionar de uma forma eficaz e adequada às expectativas do mercado tornou-se necessária a criação de um Sistema automatizado e de fácil operação, a fim de permitir competir com a simplicidade apresentada pelos Geradores de 99 Mo- 99m Tc. Este Sistema foi completado com uma gama abrangente de Produtos e Sistemas subsidiários, entre os quais, A) um Alvo "pronto-a-usar", que consiste num complexo contendo 100 Mo envolvido num substrato adequado, que cobre um núcleo sólido (com uma forma, espessura e dimensões gerais especificamente adequadas ao tipo e modelo de Ciclotrão a ser usado, qualquer que sejam as circunstâncias específicas em questão, proporcionando assim a melhor e mais conveniente solução - pronta a ser usada - com o produto químico mais adequado, na composição e na forma física e química mais adequada); B) um "Sistema ou Mecanismo - de Transporte" capaz de deslocar os Alvos de Produção irradiados (portanto, contendo o 100 Mo remanescente, o 99m Tc produzido, os eventuais contaminantes e os substratos) à Unidade de Radioquímica portanto, directamente dentro da célula blindada - onde irá ocorrer a operação de processamento final sem qualquer risco de irradiação para todos e quaisquer agentes envolvidos; C) um "Módulo de Recuperação/Purificação", uma peça de equipamento que se pretende segura e fácil de usar, colocada dentro de uma célula convenientemente blindada e protegida (podendo ser ou de um tipo já presente no mercado ou de outro especialmente projectado e construído), na Unidade de Radioquímica, com o objectivo de recuperar - da forma mais 6

9 eficiente e segura possível - o 99m Tc produzido a partir da irradiação directa dos Alvos de Produção, sem - ou com o mínimo possível de - contaminantes, que podem ser provenientes quer do 100 Mo, quer dos substratos e/ou de qualquer dos Processos envolvidos (o Processo de Produção, o Sistema de Transporte e/ou de Recuperação do Sistema), a fim de permitir a obtenção, no final da Fase de Processamento, de uma quantidade adequada de 99m Tc com a Qualidade Farmacêutica apropriada, de acordo com todas as leis, regras e regulamentos aplicáveis a esta tipologia de casos, a nível mundial; C1) Kits "Prontos-a-Usar" de consumíveis para os "Módulos de Recuperação/Purificação", previa e convenientemente embalados e distribuídos, passíveis de armazenamento (assim como os Alvos de Produção Prontos-a-Usar ) conformemente à conveniência das entidades clientes, kits estes constituídos de forma tal a ser usados um por cada Ciclo de Produção, portanto para ser alvo de substituição por um novo kit após cada Ciclo de Produção; D) uma Equipe completa de Especialistas, especialmente treinados e capazes de formar, aconselhar, instalar, manter e reparar - em todo o mundo - qualquer um dos Produtos ou Sistemas já mencionados num período de tempo tão breve - e de uma forma tão eficiente - quanto possível. A gama completa de Produtos, Serviços, Sistemas e Soluções estará disponível para todas as Entidades Clientes contratualmente vinculadas com a adopção do Sistema de Produção de 99m Tc. Subsidiariamente, o Plano de Vendas e Marketing para tal conjunto de novos produtos deverá ser cuidadosamente executado 7

10 para garantir a obtenção de um nível máximo de aceitação comercial. Existem ainda outras aplicações: uma de entre elas consiste na utilização do Sistema de Produção como uma primeira fase em Sistemas Automáticos destinados à criação de compostos marcados que não são ainda compostos padronizados para utilização em Medicina Nuclear. Este aspecto poderia facilmente ser de utilização directa em actividades de investigação e pode ser aplicado em Fases II e III de Ensaios Clínicos, através de um tratamento adequado em termos de Plano de Vendas e de Marketing. Por outro lado ainda, esta tecnologia pode também ser estendida à produção de outros radioisótopos, como o Cobre-64, um radioisótopo com grande potencial para utilização em PET, assim como outros radioisótopos que são produzidos em ciclotrões para fins de contribuição para o estabelecimento de diagnóstico clínico e/ou potenciais aplicações terapêuticas. DESCRIÇÃO DETALHADA: O processo de produção a ser utilizado será baseada no uso ciclotrões de baixa energia (ciclotrões para uso clínico), com o objectivo de permitir alargar tanto quanto possível o campo de possíveis usuários. O material de partida será o 100 Mo - 100Molibdénio, previamente enriquecido (> 97%), sendo que os projécteis a ser utilizados serão protões acelerados, com a reacção nuclear que irá decorrer a ser descrita como sendo do tipo 100 Mo(p, 2n) 99m Tc. 8

11 O Alvo de Produção a ser utilizado é essencialmente composto de duas partes importantes: o material de partida, 100 Mo-molibdénio, colocado da forma adequada num substrato, conformado de forma específica para cada tipo e modelo de Suportes de Alvos, relativamente aos Ciclotrões mais numerosos e mais comuns existentes no mercado (isto é: as soluções destinadas às grandes marcas e modelos estarão disponíveis directamente, todos os outros poderão sempre ser igualmente objecto de produção, embora sob pedido específico); uma solução específica de arrefecimento do Alvo de Produção foi desenvolvida, utilizando substâncias como a água desionizada e azoto. Como um exemplo a ser abrangido por esta Invenção, mas sem qualquer carácter limitativo ou exclusivo, o material Alvo, contendo o 100Molibdénio, incluindo ainda o 99m Tc sequestrado e outros compostos contaminantes, será objecto de um processo de separação, por eluição do material do Alvo com uma base e, em seguida, com a captura do óxido de molibdénio em uma coluna de resina, de modo a permitir que as formas de tecnécio possam passar através da coluna, antes de, seguidamente, proceder à respectiva separação e ao isolamento da forma desejada ( 99m Tc). Lisboa, 22 de Abril de

12 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produzir 99m Tc caracterizado por compreender a produção directa de 99m Tc por aceleradores de baixa energia através de bombardeamento de um alvo de 100 Mo por protões acelerados. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os protões possuírem uma energia entre 10 e 35 MeV. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os protões possuírem uma corrente entre 20 µa e 500 µa. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os protões possuírem uma corrente entre 20 µa e 50 µa, ou entre 50 µa e 75 µa, ou entre 75 µa e 100 µa, ou entre 100 µa e 125 µa, ou entre 125 µa e 150 µa, ou entre 150 µa e 175 µa, ou entre 175 µa e 200 µa, ou entre 200 µa e 225 µa, ou entre 225 µa e 250 µa, ou entre 250 µa e 275 µa, ou entre 275 µa e 300 µa, ou entre 300 µa e 325 µa, ou entre 325 µa e 350 µa, ou entre 350 µa e 375 µa, ou entre 375 µa e 400 µa, ou entre 400 µa e 425 µa, ou entre 425 µa e 450 µa, ou entre 450 µa e 475 µa, ou entre 475 µa e 500 µa. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o bombardeamento possuir uma duração de 30 minutos a 8 horas. 1

13 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alvo de 100 Mo compreender Molibdénio-100 altamente enriquecido disposto num substrato. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o alvo de 100 Mo compreender ainda um núcleo duro. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado por o Molibdénio-100 altamente enriquecido possuir uma pureza superior a 95%. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7 ou 8, caracterizado por o substrato ser de Alumínio, Prata ou Cobre. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 8 ou 9, caracterizado por o núcleo duro ser de Nióbio, Platina, Tântalo ou Prata. 11. Alvo de 100 Mo, caracterizado por compreender Molibdénio-100 altamente enriquecido disposto num substrato. 12. Alvo de 100 Mo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender ainda um núcleo duro. 13. Alvo de 100 Mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado por o Molibdénio-100 altamente enriquecido possuir uma pureza superior a 95%. 2

14 14. Alvo de 100 Mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12 ou 13, caracterizado por o substrato ser de Alumínio, Prata ou Cobre. 15. Alvo de 100 Mo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 13 ou 14, caracterizado por o núcleo duro ser de Nióbio, Platina, Tântalo ou Prata. Lisboa, 22 de Abril de